Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Редки и недиагностицирани кожни заболявания. Нови хоризонти през XXI век

виж като PDF
Текст A




Съвременната медицина се развива с много бързи темпове, но въпреки това съществуват редица заболявания, които все още можем да наречем „загадка“. При тези болести представите за етиопатогенезата са неизяснени или погрешни, правилната диагноза може да се забави с години, а терапевтичните стратегии често са неадекватни. Не са малко примерите като „hidradenitis suppurativa (гноен хидраденит)“ и „mycosis fungoides”, при които дори наименованието на заболяването е неправилно и свързано с остарели представи от миналото.

В началото на XXI век надникваме към дерматологията на бъдещето, обогатена с най-съвременни диагностични и терапевтични възможности, но и изправена пред нови предизвикателства. Развитието на генетиката, изкуственият интелект и други медицински технологии ще позволи да бъдат проучени в цялост механизмите при редица патологични процеси в човешкия организъм и по-конкретно в кожата. Чрез анализ на огромно количество данни от регистри, мобилни устройства и медицински досиета, пациентите с дадено заболяване ще могат да бъдат по-прецизно разделени в подгрупи въз основа на клинични характеристики. Всички тези усилия могат да придобият практически смисъл и да доведат до откриване на нови синдроми и редки заболявания, както и да променят стратегията за терапевтичен избор. Това е най-сигурният път към постигане на идеала за прецизна медицина, която разполага с надеждни методи за ранна диагностика и с ефективни средства за лечение, индивидуализирани към особеностите и нуждите на всеки пациент. Така наречената персонализирана или стратифицирана медицина има за цел да елиминира подхода „проба-грешка“, а изборът на възможно най-безопасното и ефективно средство да бъде съобразен с генетичните особености, конкретния фенотип на заболяването и коморбидностите на всеки пациент.

В последните години за редица кожни заболявания беше установено, че представляват част от системни имуномедиирани процеси, при които общи патофизиологични механизми водят до засягане на различни органи и системи. В тези случаи, дерматологът играе ключова роля при поставянето на ранна и точна диагноза, тъй като патологията на най-големия човешки орган е видима и често предхожда клиничната изява от страна на други органи и системи. В допълнение, кожата е лесно достъпна за редица съвременни инструментални диагностични методи като дерматоскопия, ехография и термография, както и за биопсично изследване.

Съвременната тенденция към тясна специализация може да доведе до пренебрегване на важни и потенциално рискови аспекти на системното заболяване от страна на други органи. Добрият специалист по кожни болести не ограничава своите диагностични усилия само върху повърхностните изяви на заболяването, а разполага със задълбочени общо-медицински познания, за да оцени придружаващите заболявания и влошаващи болестта фактори. Пациентите с тежък псориазис или гноен хидраденит, например, са по-застрашени от метаболитен синдром и сърдечно-съдови инциденти и по-често страдат от тревожност и депресия[1]. За да се осигури на тези пациенти персонализирана и комплексна грижа, различните медицински специалности трябва да работят в мултидисциплинарен екип на местно ниво[2]. От друга страна, развитието на медицинската наука изисква концентрация на знания и умения в експертни центрове.

Такива звена насочват инвестиции в апаратура и обучение на кадри, които да придобият висока степен на експертност в тясна област на науката. За да се осигури на пациента най-качествена медицинска услуга, от изключителна важност са сътрудничеството и обменът на знания на национално и на международно ниво. Чрез добра свързаност и модерните средства на телемедицината, при пациенти с по-редки или трудни за диагностициране състояния, могат да бъдат организирани високоспецифични и труднодостъпни изследвания или да бъдат получени насоки за терапевтично поведение от центрове, които в някои случаи се намират на хиляди километри от основния лекуващ лекар или клиника.

Здравните системи в Европейския съюз трябва да осигурят висококачествени и финансово рентабилни грижи за около 30 млн. души, които страдат от редки заболявания. Счита се, че като такива могат да бъдат класифицирани между 5 000 и 8 000 нозологични единици. Много важно значение за развитието на съвременните знания в тази област има изграждането на специализирани референтни центрове за редки и недостатъчно диагностицирани заболявания както на национално, така и на европейско ниво.

От март 2017 г. функционират двадесет и четири Европейски референтни мрежи (ERN) по различни групи заболявания (https://ec.europa.eu/health/ern). Те представляват виртуални мрежи, включващи доставчици на здравни услуги в цяла Европа. Координаторите на ERN свикват "виртуални" консултативни съвети на медицински специалисти в различни дисциплини, като използват специализирана дигитална платформа и инструменти за телемедицина. Процесът и критериите за създаване на ERN и за избиране на нейните членове са определени в законодателството на ЕС.

В Европейската референтна мрежа за редки и недиагностицирани заболявания на кожата (ERN Skin) има осем основни, четири субтематични и четири пресичащи се групи (Фиг. 1). В основните групи са включени заболявания като epidermolysis bullosa, ихтиози и палмоплантарни кератодермии, автоимунни булозни дерматози и тежки кожни медикаментозни реакции, кожни мозаечни заболявания като невуси, васкуларни малформации и др.[3].

Официално мрежата е одобрена от три Европейски дерматологични дружества (European Academy of Der­­­matology and Venereology (EA­DV), European Society of Paediatric Der­ma­tology (ESPD) и European Derma­tology Forum (EDF).

Най-важната мисия на ERN Skin е да се подобри качеството, безопасността и достъпът до високо­специализирано здравеопазване за редки и недиагностицирани кожни заболявания, които изискват високоспециализирано лечение и концентрирани знания и ресурси.

Фигура 1:
Европейската референтна мрежа за редките заболявания на кожата (ERN Skin)

Очакваните резултати и показатели са:

  • Лесен достъп до експертен център.
  • Периодично обучение на мултидисциплинарните екипи, както и специфични терапевтични обучителни програми за пациенти в детска, зряла и напреднала възраст.
  • Съгласуване на европейски и национални консенсуси (гайдлайни).
  • Съгласуване на терапевтичните процедури.
  • Индивидуална оценка на тежестта на заболяването, съобразени с различните нива на култура.
  • Осигуряване на по-добра видимост на експертната мрежа във всяка страна – увеличаване броя на националните доставчици на здравни грижи и заинтересованите страни, които
  • имат познания за експертната мрежа във всяка страна.
  • Увеличаване на броя и сътрудничеството в областта на клиничните проучвания.
  • Подобряване признаването на редките заболявания от страна на националните институции чрез увеличаване броя на националните инициативи за редки кожни заболявания.
  • Създаване на Европейски регистри и адаптиране към общ регистър ERN Skin.
  • Подобряване грижата за пациентите във включените в ERN Skin центрове.

Част от включените в ERN Skin заболявания са много редки и като такива могат да бъдат открити в портала за редки болести Orphanet, където са записани с уникален за всяка болест Orpha код. Мотото на Orphanet е „редките болести са редки, но пациентите с редки болести са много на брой“. В уебсайта на Orphanet такъв код притежават близо 7 000 болести. Те са включени с код от Международната класификация на болестите в 10-та ревизия (International Classification of Diseases – ICD) на Световната здравна организация. Тази система е в процес на ревизия и се препоръчва по-нататъшно популяризиране на кодовете на Orpha в рамките на разработването на ICD 11-та ревизия, за да се позволи безпроблемно преминаване на класификацията на редките болес­ти от кодове на Orpha към ICD-11[4].

Не всички болести, включени в ERN Skin имат Orpha код. За тях липсват достатъчно епидемиологични данни по отношение на честотата. ERN-Skin не е само мрежа за редки заболявания, но също и за заболявания „сираци“, които не са често срещани или досега не са разпознавани и изискващи комплексен интердисциплинарен подход (експертиза).

С нормативното определение в България за рядко заболяване § 1, т. 42 от Допълнителни разпоредби на Закона на здравето (Нова – ДВ, бр. 1 от 2014 г., в сила от 3.01.2014 г.), заболяванията от ERN Skin (с изключение на еpidermolysis bullosa) не са включени в Националния регистър на редките заболявания, утвърден от министъра на здравеопазването (МЗ). Това изключва разрешение от МЗ за създаване на Експертни центрове в България за тези заболявания, като партньори в Европейската референтна мрежа за редки кожни заболявания ERN-SKIN (според Наредба 16 на Министерството на здравеопазването от 2014 г.).

Една от подгрупите на ERN Skin е ALLOCATE (Acquired immunoLogical LOw prevalence and Complex Adult diseases of ThE skin)[5]. В тази субтематична област на експертиза са включени небулозните автоимунни/инфламаторни кожни заболявания: Hidradenitis suppurativa – фамилна форма (HS) и свързани синдроми: PAPA, PAPASH, PASH, PASS и SAPHO (Табл. 1)[6,7]. Имената им представляват абревиатури, съставени от първите букви на включващите се в тях заболявания. Все още липсват коректни епидемиологични данни за тези синдроми. По-точна представа за заболеваемостта може да бъде изградена с въвеждането на национални и международни регистри. Така ще може да се определи дали едно заболяване е рядко, дали има социална значимост и какъв финансов ресурс трябва да бъде отделен от здравно-осигурителните системи за диагностика и лечение на тези болни.

В повечето от тези синдроми кожата е ангажирана с Hidradenitis suppurativa, Acne conglobatа и Pyoderma gangrenosum, заболявания при които се търсят общи автоинфламаторни механизми на възникване. По наши наблюдения и литературни данни към тези синдроми могат да бъдат включени и нови като PsAPASH, при който към патологията на PAPASH синдрома се добавя и псориазис[8]. При пациенти със синдрома на PASH често се проявяват възпалителни заболявания на червата (IBD) и тази комбинация би могла да бъде също един нов синдром[9].

Фамилната форма на гнойния хидраденит (hidradenitis suppurativa – ICD10: L37.2; Orphacode: 387) е рядко заболяване с преобладаване на 0.27-5/10000. Епидемиологични проучвания показват, че около 35% от пациентите с HS имат фамилна история с автозомно-доминантно унаследяване. Генетичната причина в около 5% от случаите с HS са различни хетерозиготни мутации в 1р21.1-1q25.3 субединицата на протеолитичния ензим гама-секретаза, който участва в процесите на клетъчна сигнализация. Налице са гено-фенотипни корелации, които демонстрират стойността на този подход в медицината. Пациенти с гама-секретаза имат по-тежък фенотип HS и са резистентни на терапия, с възможна трансформация в кожен спиноцелуларен карцином[10,11]. Провежда се медико-генетично консултиране за придружаващи генетични дефекти на кератин, свързани с фоликуларна оклузия: Вродена пахионихия, Болест на Dowling-Degos, както и с други генетични заболявания като синдрома кератит-ихтиоза-глухота. Предстои изследване на нови генни мутации и полиморфизми при HS[12].

Hidradenitis suppurativa представлява хронично възпалително, имуномедиирано, комплексно, рецидивиращо, инвалидизиращо заболяване, изявяващо се с болезнени нодули, абсцеси и синуси с различна локализация според клиничния фенотип, предимно в богати на апокринни жлези области, съпроводени от значима болезненост. В тежките напреднали форми се наблюдават хипертрофични цикатрикси, с дерматогенна контрактура и затруднена подвижност на крайниците. Заболяването може да се появи във всяка възраст, но най-често засяга млади хора след започване на пубертета. HS като цяло е игнорирано заболяване, може да протече десетки години ако не се провежда терапия и да има тежки последствия за пациента, както системни прояви (амилоидоза, симптоматична желязодефицитна анемия, спиноцелуларен карцином), така и козметични загрозяващи промени и психични депресивни състояния. Поставянето на диагнозата се забавя средно със 7.2 години[13,14].

Съвременните представи за патогенетичните механизми на заболяването се промениха от инфекция на апокринните потни жлези до фоликуларна оклузия с възпаление, деструкция и руптура, с вторично засягане на апокринните жлези. Антимикробни пептиди (AMPs) и цитокини участват в патогенезата на заболяването[15].

Заболяването, което също присъства във всички синдроми от групата ALLOCATE е Pyoderma gangrenosum (PG). Счита се, че е неутрофилно автоинфламаторно заболяване с честа асоциация с други възпалителни и неопластични заболявания: серонегативни и серопозитивни артрити до 37%; хронични възпалителни заболявания на червата до 15-20%, миелопролиферативни заболявания, включително левкемия, моноклонална парапротеинемия (IgA) до 15% и др. Приема се за рядко (0.3-1.0/100 000). Засяга предимно мъже в 3-6-та декада. Клиничната картина се проявява с внезапна поява на серпегинозен улкус, бързо прогресиращ, с надигнати, синьо ливидни, едемни, подкопани ръбове, с еритем на околна кожа, силно болезнено дъно с некротичен налеп без гранулации. Характерни са болезнени стерилни пустули и цикатрикси след оздравяване. Погрешни хирургични интервенции за „абсцеси“ водят до драматично влошаване на състоянието на пациентите. За етиопатогенеза на PG се приема абнормна активация на вродения имунитет с участие на инфламазоми и цитокини (↑TNF-α, ↑IL-6, ↑IL-8, IL-1β и IL-17), водещи до инвазия на неутрофили[16].

Честата асоциация на HS с Pyoderma gangrenosum (PG) при синдромните форми, както и наличието на PG-подобен HS (PG-like HS) и HS подобен PG (HS-like PG) фенотип, дава възможност да се спекулира за една автоинфламаторна болест с няколко лица (Фиг. 2) и мултиорганно засягане[17].

фигура 2: PG-like HS/HS-like PG

Фигура 2
PG-like HS/HS-like PG

В Клиниката по кожни и венерически болести в Стара Загора е създаден единственият в България център за диагностика и лечение на включените в ALLOCATE заболявания, в който активно се промотира знанието за тези болести сред пациенти и медицински специалисти, развиват се научни проекти и се осигурява консултативна оценка на болните от водещи специализирани клиники в Европа. Независимо че този център покрива критериите за участие в ERN, той все още не може официално да се присъедини към мрежата поради отказ на Министерство на здравеопазването на България да включи тези заболявания в Националния регистър на редките заболявания. Преодоляването на тромавата бюрократична нормативна система в някои държави, вкл. и в България, е едно от предизвикателствата на новия век.

Заключение
През XXI век дерматологията като медицинска специалност ще има важ­на роля в диагностиката, клиничното фенотипно определяне и терапията на редките и недиагностицирани кожни заболявания. Теледерматологията ще се развива с бързи темпове и ще подпомага международните консултативни форуми. Националните и европейски референтни центрове ще играят важна роля в тези процеси. През XXI век ще се задълбочат изследванията, свързани с търсене на клинични, хистопатологични, генетични и имунологични маркери, които да разгадаят пъзелите, свързани с тези заболявания. Бъдещето е в търсенето на точни инструменти за прогноза на протичане и индивидуален избор на терапия. Добрата наука винаги е тази, която предсказва с по-голяма вероятност събитията. n

книгопис:
R. Lavcheva; K. Manuelyan; T. Gancheva; R. Deliyska;E. Hristakieva, High prevalence of metabolic syndrome in patients with hidradenitis suppurativa, hospital-based study, Experimental Dermatology 2017 Vol. 28 • (Suppl. 2 )• February 2019, IF: 2.608, SJR is 1.30.
K. Manuelyan; R. Lavcheva; D. Gancheva; R. Deliyska; E. Hristakieva, Comorbidities of hidradenitis suppurativa, multidisciplinary approach and patient support: A 3­year single center clinical experience, Experimental Dermatology 2017; 26 (Suppl. 1): 3-38, wileyonlinelibrary.com/journal/exd © 2017, IF: 3.762, SJR is 1.307.
https://ern-skin.eu/what-is-the-ernskin/
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/
https://ern-skin.eu/reference-center/guidelines-allocate/
Е. Христакиева, Р. Лавчева. Hidradenitis suppurtivа и свързани синдроми – редки и недиагностицирани заболявания в България сп. Редки болести и лекарства сираци, Год.10, брой 2, 2019, DOI: https://doi.org/10.36865/2019.v10i2.
Cugno M et al., PAPA, PASH and PAPASH Syndromes: Pathophysiology, Presentation and Treatment Am J Clin Dermatol, 2017 Aug;18(4):555-562.
Gottlieb J, et al., PAPASH, PsAPASH and PASS autoinflammatory syndromes: phenotypic heterogeneity, common biological signature and response to immunosuppressive regimens. Br J Dermatol. 2019 Oct;181(4):866-869.
Hristakieva E et al., Hidradenitis suppurativa and pyoderma gangrenosum, experience from the Bulgarian expert center of HS, EHSF 2018,Rotterdam, The Netherlans, Poster, Abstract in Experimental Dermatology 2018.
Von der Werth, J.et al., The clinical genetics of hidradenitis suppurativa revisited. Brit. J. Derm. 142: 947-953, 2000.
Wang, B.et al., Gamma-secretase gene mutations in familial acne inversa. Science 330: 1065 only, 2010.
A phenotype combining hidradenitis suppurativa with Dowling-Degos disease caused by a founder mutation in PSENEN.
Zouboulis C., et al.,. Hidradenitis Suppurativa/Acne Inversa: Criteria for Diagnosis, Severity Assessment, Classification and Disease Evaluation. Dermatoligy, 2015; 31(2):184-90.
Matusiak Ł, Bieniek A, Szepietowski JC. Hidradenitis suppurativa markedly decreases quality of life and professional activity. J Am Acad Dermatol 2010; 62: 706-708.
Genevieve K. Et al., Hidradenitis suppurativa: the role of immune dysregulation, International Journal of Dermatology 2014, 53, 1186-1196.
Sara F et al., Pathophysiology of pyoderma gangrenosum (PG): an updated review, J Am Acad Dermatol. 2015 Oct;73(4):691-8.
Hristakieva Е, K. Manuelyan, T. Gancheva, R. Lavcheva, R. Deliyska, Pyoderma gangrenosum-like hidradenitis suppurativa, a case series for introducing a new phenotype of HS, e-Poster 135, EHSF, 5-7 february, 2020, Athens, Greece.