Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Революция в кардиологията: От патогенетична терапия на усложненията до ранно повлияване на риска при пациенти с атеросклероза

виж като PDF
Текст A
Н. Спасова, Б. Кръстев, А. Гудев
УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ”, гр. София


Увод
Тясното взаимодействие между наука, медицина и индустрия, от една страна, и техническия прогрес, от друга, са довели до значително намаляване на смъртността от сърдечно-съдови заболявания. И въпреки че клиничното описание на „ангина” от Heberden през 1772 г.[1] остава актуално и в наши дни, многобройни изследвания и значителни революционни открития са направени в стремежа да се проучи патофизиологията, патоанатомията и патогенезата на атеросклеротичните съдови усложнения. Това е създало основа за провеждане на големи епидемиологични и рандомизирани клинични проучвания, с помощта на които големите сърдечно-съдови рискови фактори са идентифицирани и е открита и утвърдена терапия, която значително подобрява прогнозата и спасява многобройни животи. Независимо от това атеросклеротичните сърдечно-съдови заболявания продължават да са първа причина за смърт както в развитите, така и в развиващите се страни[2]. Поради това в последните години вниманието е насочено към ранното откриване и повлияване на риска, което е ключова стратегия за подобряване на прогнозата, намаляване на смъртността и запазване на добро качество на живот на пациентите.


Високосензитивен тропонин – от диагноза към рискова стратификация при асимптомни пациенти
Идентифицирането на големите рис­кови фактори с помощта на създаденото през 1948 г. Фрамингамско проучване[3] и установяване на причинно-следствена връзка между високия холестерол, артериалното налягане и атеросклерозата, е довело до драматично намаляване на смъртността (Фиг. 1)[4].


Развитието на биомаркерите за поставяне на диагноза на пациенти с остър миокарден инфаркт също е претърпяло големи промени. От неспецифичния биомаркер аспартат трансаминаза, използван за първи път през шестдесетте години на миналия век до ерата на високосензитивния тропонин (hs-cTn) са изминали десетилетия (Фиг. 2)[5]. Понастоящем високосензитивният сърдечен тропонин Т (hs-cTn T) и тропонин I (hs-cTn I), като компоненти на контрактилните елементи на миокардните клетки, високоспецифични за кардиомиоцитна увреда, са стандарт за бърза и точна диагноза на пациенти със съмнение за остър коронарен синдром[6]. Бързите „rule-in” и “rule out” протоколи позволяват акуратна стратификация на риска и предприемане на своевременно лечение[7].
Наскоро развитите технологии позволяват да бъде направено прецизно измерване и детекция на ниските концентрации на тропонина и в общата популация[8]. Това даде основание за по-задълбочени изследвания.

Проведените през последното десетилетие проучвания демонстрират, че измерването на високосензитивния тропонин може да се използва не само за диагноза, но и за рискова стратификация и оценка на прогнозата при асимптомни пациенти.

В проучването WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) са рандомизирани да приемат правастатин/плацебо над 6 000 мъже с повишени нива на LDL-холестерол и без анамнеза за миокарден инфаркт. При 3 318 пациенти са изследвани нивата на hs-cTn I[9]. Резултатите демонстрират, че има силна и независима от други фактори взаимовръзка между изследваните нива на тропонина и риска от миокарден инфаркт или смърт от сърдечно-съдова болест (Фиг. 3)[9]. Интересно е, че при пациентите на терапия с правастатин, концентрацията на hs-cTn I с времето става с 13% по-ниска в сравнение с плацебо. Този индиректен ефект вероятно е свързан със стабилизирането на атеросклеротичната плака в следствие на лечение със статини и по-малка кардиомиоцитна увреда. Понижаването на нивата на hs-cTn I с над един квартил резултира в намаляването на риска от сърдечно-съдови инциденти независимо от нивата на LDL-холестерола. Поради това мониторирането на нивата на тропонина при асимптомни пациенти може да бъде полезен маркер за оценка на ефективността на провежданата терапия.

Резултатите от други проучвания демонстрират, че увеличаването на нивата на hs-cTn при шестгодишен период на проследяване сигнификантно повишава риска от коронарна съдова болест и смърт[10].

При анализирането на данни от десет големи проспективни проучвания със 74 738 участници, бе демонстрирано, че включването на hs-cTn I значително подобрява рисковата стратификация на пациентите отвъд конвенционалните рискови модели. Добавянето на hs-cTn за оценка на риска е с най-голяма полза при пациенти над 65-годишна възраст. Тропонинът остава независим предиктор в по-голяма степен за сърдечно-съдова смъртност и в по-малка степен за обща. Авторите дискутират, че концентрацията на hs-cTn I над 6 ng/l може да е клинично приемлива за идентифициране на пациенти с висока вероятност от сърдечно-съдови инциденти в бъдеще[11].
Тропонинът, особено сърдечният тропонин I, е много специфичен мар­кер за миокардна увреда и идентифициране на нивата му в кръвта са следствие на промени в кардиомиоцитите. Механизмът, по който високорисковите пациенти имат по-високи базални нива на тропонин все още предстои напълно да бъде проучен. Дългото развитие на атеросклеротичната плака, безсимптомните вътреплакови хеморагии и дисталната емболизация в по-малките коронарни съдове могат да са свързани със субклинична миокардна увреда и съответно детекция на по-високи нива на тропонин при такива пациенти.

От инвазивни методи за диагностика към неинвазивен подход за оценка на риска и атеросклерозата

Коронарен калциев скор (CAC) е достъпен за изпълнение, утвърден неинвазивен метод, който улеснява и прецизира рисковата стратификация при пациентите и подпомага взимането на решението относно провеждане на превантивна терапия. Отсъствието му (CAC 0) идентифицира с голяма точност нискорисковите пациенти, при които липидопонижаваща терапия може да бъде отложена. Обратно, наличието на повишен калциев скор се асоциира с по-висок риск, при който следва да се обсъди провеждането на превантивна терапия[12,13].

Резултатите от приключеното наскоро проучване демонстрират, че комбинирането на hs-cTn и CAC ефективно определя риска от атеросклеротични усложнения[14]. Изследвани са 6 749 пациенти на възраст 45-84 години, без установени сърдечно-съдови заболявания за период на проследяване 15 години. Пациентите бяха разпределени въз основа на това дали техният калциев скор и нивата на високосензитивен тропонин бяха идентифицируеми (съответно САС скор >0 и hs-cTnT ≥3 ng/l) или не (CAC = 0, hs-cTnT <3 ng/l). Резултатите показват, че пациентите с нива на hs-TnT <3 ng/l имат много нисък риск от атеросклеротични инциденти, подобен на тези със САС=0. При тази група 10-годишният риск от аторосклеротични съдови усложнения е под 3%. Комбинирането на повишен САС и cTnT ≥3 ng/l определя групата с най-висок риск. Нещо повече, САС и cTnT не винаги идентифицират едни и същи пациенти, взаимно се допълват, независими са един от друг и дисконкордантността в резултатите им също определя високорискови индивиди.
В последната декада все повече се утвърждава компютърната ко­ро­нарна ангиография (Coronary Com­puted Tomography Angiography, CCTA) като метод за диагностика на сърдечно-съдова болест, рискова стратификация, определяне на прогнозата и ръководство за терапевтична стратегия. В сравнение с калциевия скор, CCTA позволява допълнително да се определи тежестта на коронарната стеноза, както и да бъде характеризирана композицията и патоморфологията на атеросклеротичната плака, независимо от това дали тя е калцирана или не (Фиг. 4)[15]. Това е особено важ­но, тъй като некалцираните плаки крият по-висок риск. По степента и формата на отлагане на калций се идентифицират склонните към руптура „вулнерабилни” плаки. Точковидните и петнистите калцификати на CCTA („spotty calcification”) корелират с фрагментирано калциране на хистопатологията, което крие по-висок риск от руптура на плаката в сравнение с дифузното отлагане. Позитивното ремоделиране, т.нар. „low attenuation” плаки с централна площ на атенюиране <30 HU, “Napkin ring sign” (площ с ниско атенюиране в центъра, съчетано с периферен пръстен с високо атенюиране) също са характерни признаци на предразполагащи към руптури плаки, установени със ССТА[15].

Предвид високата негативна предсказваща стойност (>95%), изследването е много информативно за изключване на коронарна артериална болест при пациенти с нисък и умерен риск[16] (Фиг. 4).

Въвеждането и усъвършенстването на CCTA е революционно, тъй като изследването позволява неинвазивно и прецизно да се определи стадият, еволюцията и тежестта на атеросклерозата, както и прогнозата на пациентите. Все още съществуват ограничения в про­­­­­­стра­н­­­ствената и времева резолюция на СТТА. При пациенти с висок риск и типична, рефрактерна на терапия ангина, при ниски нива на физичес­ки усилия, ЛК систолна дисфункция с вероятна исхемична етиология, тежки калцификати и многоклонова болест, инвазивната коронарна ангиография остава стандарт за потвърждаване на диагнозата. Сигнификантното затлъстяване, високата сърдечна честота, аритмията ограничават приложението на метода[15,16].

От терапията на усложненията към терапията на риска

Резултатите от многобройни клинични проучвания и метаанализи са доказали, че статините (3-hydroxy-3­me­thyl­glutaryl coenzyme A, HMG-CoA редуктазни инхибитори), увеличавайки експресията на LDL рецептора, селективно редуцират нивата на LDL-холестерола в плазмата, намаляват риска от атеросклеротичните усложнения и удължават живота[17,18]. Медикаментите от тази група, открита от Akira Endo и сътрудници[19], продължават да са най-актуалната, доказана и утвърдена терапия за намаляване на атросклеротичния риск и подобряване на прогнозата в наши дни.

Няма доказателства за точно определени стойности на LDL-холестерола, които се свързват с подобряване на прогнозата. Намаляването на LDL-холестерола редуцира риска от атеросклеротичните събития пропорционално на абсолютно пос­тигнатото понижение на нивата му. Освен практическото приложение на т.нар. „таргетни нива”, смисълът им е в по-интензивното лечение на пациентите с по-висок риск[18].

Резултатите от метаанализа Cho­les­terol Treatment Trialistis (CTT) с над 170 000 участници са показали, че всяко понижаване на LDL-холестерола с 1 mmol/l е свързано с намаляване на 22% честотата от големи атеросклеротични съдови инциденти, 20% сърдечно-съдова смърт, 17% инсултите и 10% общата смъртност. Интензивната терапия със статини е свързана с по-значителна редук­ция на LDL-холестерола и съответно сърдечно-съдовия риск[20,21].

Още повече, данните от проведените проучвания показват, че стойностите на LDL-холестерола имат и кумулативен във времето ефект. По-дългото излагане на по-ниски стойности на LDL-холестерола се асоциира с по-малък сърдечно-съдов риск[22]. Няма определена стойност на холестерола, под която ползи не се наблюдават или за която да има доказателства, че може да има неблагоприятен ефект. Поне 50% редукция на LDL-холестерола, заедно с възможно най-ниските му нива, е необходимо да бъдат постигнати, особено при пациентите с висок сърдечно-съдов риск[18].

Оптималната медикаментозна те­­ра­пия на високорисковите пациенти е ключова за подобряване на прогнозата и запазване на добро качество на живот. Важни резултати са получени от публикуваното през последната година проучване ISCHEMIA (The International Study of Comparative Health Effectiveness with Medical and Invasive Approach)[23]. Установи се, че няма сигнификантна разлика в прогнозата (първична комбинирана крайна цел: риск от смърт от сърдечно-съдови причини, миокарден инфаркт или хоспитализации за нестабилна ангина, сърдечна недостатъчност или ресусцитиран сърдечен арест) при пациенти с първоначално консервативен или инвазивен подход.

В последните години се доказа огромната роля на диетолечението за повлияване на сърдечно-съдовия риск. Много епидемиологични и рандомизирани проучвания са показали, че традиционната средиземноморска диета се асоциира с по-нисък риск от обща и сърдечно-съдова смъртност, метабилитен синдром, захарен диабет, когнитивна дис­фун­кция, депресия и онкологични заболявания. „Pesco-Mediterranean” ди­е­та, с интермитентно гладуване (12-16 ч. дневно), в състава на която влизат предимно зеленчуци, плодове, рибни продукти, пълнозърнести и бобови храни и екстравържън зехтин, се утвърждава като една от най-благоприятните за оптимизиране на сърдечното здраве[27].


Заключение
Доказалата своята ефективност с многобройни клинични проучвания и метаанализи терапия за пациентите със сърдечно-съдови заболявания продължава и най-вероятно ще бъде актуална. Въпреки това концепцията за лечението на пациентите се променя. По-прецизната стратификация на риска с помощта на специфични биомаркери за миокардна увреда, комбинирането им с неинвазивните методи за идентифициране на субклиничната атеросклероза, позволяват ранно повлияване, детекция и моделиране на сърдечно-съдовия риск, което е от ключово значение за намаляване на честотата на сърдечно-съдовите инциденти и подобряване на прогнозата на пациентите. n

книгопис:
Heberden W. Some account of a disorder of the breast. Medical Transactions 1772;2:59-67.
Townsend N, Nichols M, Scarborough P, Rayner M. Cardiovascular disease in Europe-epidemiological update 2015. Eur Heart J2015;36:2696_2705.
Kannel WB, Dawber TR, Kagan A, Revotskie N, Stokes J III. Factors of risk in the development of coronary heart disease – six-year follow-up experience: the Framingham Study. Ann Intern Med 1961; 55:33-50.
Nabel E, Braunwald E. A Tale of coronary artery disease and myocardial infarcition. N Eng J Med 2012; 366:54-63.
Garg P, Morris P, Fazlanie A, et al. Cardiac biomarkers of acute soronary syndrome: from history to high-sensitivity cardiac troponin. Intern Emerg Med 2017; 12:147-155.
Collet JP, Thiele H, Barbato E, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal (2020) 00, 179.
Thygesen K, Alpert J, Jaffe A, et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). European Heart Journal (2019) 40, 237-269.
Apple FS, Ler R, Murakami MM. Determination of 19 cardiac troponin I and T assay 99th percentile values from a common presumably healthy population. Clin Chem 2012;58:1574-1581.
Ford I, Shah A, Zhang R, et al. High-sensitibity cardiac troponin, statin therapy, and risk of coronary heart disease. J Am Coll Cardiol 2016; 38:2179-28.
McEvoy J, Chen Y, Ndumele C, et al. 6-Year Change in High Sensitivity Cardiac Troponin-T and Risk for Subsequent Coronary Heart Disease, Heart Failure and Death. JAMA Cardiol. 2016 1(5): 519-528.
Blankrnberg S, Salomaa V, Makarova N, et al. Troponin I and cardiovascular risk prediction in the general population: the BiomarCaRe consortium. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw17.
Blaha MJ, Blankstein R, Nasir K. Coronary artery calcium scores of zero and establishing the concept of negative risk factors. J Am Coll Cardiol 2019;74:12-4.
Piepoli M, Hoes A, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal (2016) 37, 2315-2381.
Sandoval Y, Bielinski S, Daniels L, et al. Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Stratification Based on Measurements of Troponin and Coronary Artery Calcium. J Am Coll Cardiol 2020;76:357-70.
Abdelrahman K, Chen M, Dey A, et al. Coronary Computed Tomography Angiography From Clinical Uses to Emerging Technologies. J Am Coll Cardiol 2020;76:1226-43.
Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal (2020) 41, 407-477.
Faergeman O. Evolution of statin therapy: an ongoing story. European Heart Journal Supplements 2004; A3-A7.
Mach F, Baigent C, Catapano A, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal (2020) 41, 111-188.
Endo A. The discovery and development of HMG-CoA inhibitors. J Lipid Res 1992;33:1569-82.
Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a metaanalysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-1681.
Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, Fulcher J, O’Connell R, Voysey M, et al. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015;385:1397-1405.
Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol 2012;60:2631-2639.
Maron D, Hochman J, Reynolds H, et al. Initial Invasive or Conservative Strategy for Stable Coronary Disease. ISCHEMIA Research Group. N Engl J Med 2020;382:1395-407.
O’Keefe JH, Torres-Acosta, O’Keefe E, et al. A Pesco-Mediterranean Diet With Intermittent Fasting. J Am Coll Cardiol 2020;76:1484-93.