Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Ролята на Пембролизумаб в лечението на уротелния карцином

виж като PDF
Текст A




Според данни на GLOBOCAN, през 2018 г. с карцином на пикочен мехур са диагностицирани приблизително 550 000 души. Това представлява приблизително 3% от всички диагнози на злокачествени новообразувания. Нации с най-висок процент на рак на пикочния мехур се срещат до голяма степен в Южна и Западна Европа, както и в Северна Америка. С най-висок процент на карцином на пикочния мехур сред жените е Южна Европа (същото като сред мъжете), където приблизително 26.5/100 000 мъже и 5.5/100 000 жени развиват болест­та всяка година. Регионите с най-ниска честота на рак на пикочния мехур включват Средна Африка, Централна Америка и Западна Африка, до голяма степен съставени от държави, които са под средното ниво на индекса на човешко развитие (HDI), вероятно поради по-ниска експозиция на промишлени химикали и ограничен достъп до тютюн.

Общо 90% от диагнозите се поставят при пациенти на 55 и повече години и заболяването е четири пъти по-често при мъжете, отколкото при жените. Докато ракът на пикочния мехур е 10-тото най-често срещано новообразувание в света, той е 13-ият най-смъртоносен. Изчислява се, че е отнел близо 200 000 живота през 2018 г. Това представлява 2.1% от всички смъртни случаи от рак. Коефициентите на смъртност отразяват честотата на заболеваемост по отношение на неравенството между половете, като смъртността е 3.2/100 000 мъже, което е приблизително четири пъти по-голямо от това на жените по света (0.9/100 000)[1].

5-годишният процент на преживяемост при карцином на пикочния мехур е 77.1%. Докато 5-годишната преживяемост е 95.8% сред случаите, диагностицирани in situ (които съставляват 51% от всички диагнози), степента на преживяемост спада до 69.5% при локализирано заболяване (34% от всички случаи), 36.3% от регионалното заболяване (7% от всички случаи) и само 4.6% оцеляване при метастатично заболяване (5% от всички случаи)[2]. Тези статистически данни отразяват успехите на ранната диагностика, както и лошата прогноза за метастатичен рак на пикочния мехур. Степента на 5-годишна преживяемост се е увеличила през последните 4 десетилетия от 71.9% за диагнози през 1975 г. до 79.3% за диагнози през 2011 г.

Уротелният карцином представлява 90% от случаите на рак на пикочния мехур в световен мащаб и е особено разпространен в развитите страни. Този подтип е силно свързан с химическа експозиция, като професионална експозиция или тютюнев дим, поради прякото въздействие върху уроепитела и лесно инвазират към субмукозата, ламина проприа, мускулите и серозните слоеве на пикочния мехур. Също така може да се разпространи директно в съседни тазови структури, включително простатата, уретрата, матката и вагината.

Лимфогенното мета­стазиране се случват предимно в обтураторни, пресакрални, илиачни и пара-аортни лимфни възли, докато хематогенното разпространение обикновено води до метастази в черния дроб, белите дробове, костите и надбъбречните жлези и е свързано с лоша прогноза[3].

Комбинираната Цисплатин-базирана химиотерапия, като първа линия, подобрява преживяемостта при пациенти с напреднал уротелен рак[4,5]. Въпреки това повече от половината от всички пациенти не могат да приемат Цисплатин поради бъбречна дисфункция, влошено общо състояние или други съпътстващи заболявания, включително загуба на слуха, невропатия или сърдечна недостатъчност[6,7]. Алтернативни химиотерапии от първа линия, като базирани на Карбоплатин схеми, са приети за стандарт за лечение, но са свързани с по-лоши резултати в сравнение с пациенти, провели лечение с Цисплатин-базирана химиотерапия[8].

Рецептор-1 на програмираната клетъчна смърт (PD-1) е терапевтична цел при карцинома на пикочния мехур и други видове неоплазми[9-11]. PD-1 и неговите лиганди, PD-L1 и PD-L2 се експресират в различни солидни тумори, където тяхното взаимодействие инхибира функцията на ефекторните Т-клетки и позволява избягването от имунната система[12]. Пембролизумаб е анти-PD-1 антитяло със силна антитуморна активност при множество видове тумори и благоприятен профил на безопасност, като е одобрен за поне едно напреднало злокачествено заболяване в повече от 60 държави[13].

Пембролизумаб представлява хуманизирано моноклонално антитяло, което се свързва към PD-1 и блокира неговото взаимодействие с PD-L1 и PD-L2 лигандите. Рецепторът PD-1 е негативен регулатор на активността на T-клетките, включен в контрола на T-клетъчния имунен отговор. Пембролизумаб потенцира T-клетъчните отговори, включително антитуморните отговори чрез блокиране на свързването на PD-1 с PD-L1 и PD-L2, които се експресират от антиген-представящите клетки и може да бъдат експресирани от туморни или други клетки в туморната микросреда[14].

Имунотерапия при пациенти с уротелен карцином, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана химиотерапия
Безопасността и ефикасността на Пембролизумаб са изследвани в KEYNOTE-052, многоцентрово, отворено проучване за лечение на локално авансирал или метастатичен уротелен карцином при пациенти, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана химиотерапия. В проучването са включени пациенти на възраст 18 години или повече, с хистологично или цитологично потвърден локално авансирал и нерезектабилен или метастатичен уротелиален рак на бъбречното легенче, уретера, пикочния мехур или уретрата.

Включените пациентите не са били подходящи да получат терапия на базата на Цисплатин поради влошено общо състояние според критерии на Източна кооперативна онкологична група [ЕКОГ] 2, креатининов клирънс 30–60 ml/min, степен ≥2 аудиометрична загуба на слуха, степен ≥2 периферна невропатия или сърдечна недостатъчност клас III от Нюйоркската сърдечна асоциация; преди това не са получавали системна химиотерапия за напреднало заболяване. Пациентите са получавали Пембролизумаб с доза 200 mg на всеки 3 седмици до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването. Лечението е можело да продължи и след прогресията, ако пациентът е клинично стабилен и изследователят счита, че при него има клинична полза.

Пациентите без прогресия на заболяването са можели да бъдат лекувани до 24 месеца. Проучването изключва пациенти с автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия. Оценката на туморния статус се извършва 9 седмици след първата доза, след това на всеки 6 седмици през първата година, и на всеки 12 седмици след това.

Първичната крайна точка на проучването е честотата на обективния отговор (ЧОО) при пациенти с PD-L1-експресиращи тумори. Обективният отговор се определя като дял от пациентите, които са постигнали пълен или частичен отговор (дефиниран от RECIST, версия 1.1). След изменения в протокола в проучването са включени всички пациенти, независимо от степента на експресия на PD-L1. Вторичните цели са продължителността на отговора (според RECIST версия 1.1), общата преживяемост (ОП) и времето без прогресия (според RECIST версия 1.1) и безопасността и поносимостта. Продължителността на отговора се дефинира като времето от първия отговор според RECIST критериите до прогресирането на заболяването при пациенти, които са постигнали частичен или по-добър отговор. Преживяемостта без прогресия (ПБП) е времето от започване на лечението до документирана прогресия на болестта или до смърт от каквато и да е причина, което от двете настъпи първо. Общата преживяемост е време от започване на лечението до смърт от каквато и да е причина.

Между 24 февруари 2015 г. и 8 август 2016 г. са скринирани 541 пациенти, като рандомизираните са 370 пациенти, които са получили поне една доза Пембролизумаб. Средната възраст на включените пациенти е 74 години, като 82% са били на възраст 65 или повече години). Седемдесет и седем процента от всички включени пациенти са били мъже.

Повечето пациенти са били с поне една таргетна лезия – 88% са били с M1 заболяване, а 12% са имали локално авансирало M0 заболяване. Осемдесет и пет процента от пациентите са имали висцерални метастази, включително 21% с чернодробни метастази. Деветдесет процента от пациентите не са били лекувани преди това, а 10% са получавали пред­ходна адювантна или неоадювантна платина-базирана химиотерапия. Осемдесет и един процента имат първичен тумор в долния тракт, а 19% от пациентите имат първичен тумор в горния тракт. 30% от пациентите са били PD-L1 положителни (комбиниран положителен резултат [CPS] ≥10).

Средната продължителност на проследяването е 11.4 месеца (95%CI, 0.1-41.2) за всички пациенти и 29.3 месеца (95%CI, 7-41.2) за отговорилите. 29% (95%CI, 20-29) от 370 лекувани пациенти са имали централно оценен обективен отговор. Пълен отговор се е наблюдавал при 9% от пациентите – общо 33, частичен отговор при 20% – общо 77, а стабилно заболяване при 18%. Медианата на продължителността на отговора е 30.1 месеца (95%CI, 18.1 – не е достигнат); 67% и 52% от пациентите имат продължителност на отговор ≥12 и ≥24 месеца съответно. Средната ОС е била 11.3 месеца (95%CI, 9.7-13.1)[15].

Анализ е извършен в KEYNOTE-052 при пациенти с тумори, които експресират PD-L1 с CPS ≥10 (n=251) и ≥10 (n=110), съответно потвърдената ЧОО е 20% (95%CI, 16-26) и 47% (95%CI, 38-57). Медианата на продължителността на отговор при пациенти с комбиниран положителен сбор (Combined positive scores CPS) CPS <10 е 18.2 месеца (95%CI, 9.7-NR), а при тези със CPS ≥10 не е достигнат (95%CI, 18.1-NR); продължителност на отговора ≥24 месеца е съответно 45% и 57% за пациенти с CPS <10 и >10. Средната ОС за пациентите с CPS <10 и ≥10 е 9.7 месеца (95%CI, 7.6-11.5) и 18.5 месеца (95%CI, 12.2-28.5) (Табл. 1).

Анализът за безопасност показва, че 229 (62%) от 370 пациенти са имали нежелано събитие, свързано с лечението. 58 (16%) пациенти са имали свързани с лечението нежелани събития от степен 3 или по-лоши. Най-честите нежелани събития, свързани с лечение от степен 3 или по-лоши, са умора (осем [2%] от 370), повишаване на алкалната фосфатаза (пет [1%]), колит (четири [1%]) и мускулна слабост (четири [1%]). 36 (10%) пациенти са имали сериозно нежелано събитие, свързано с лечението, като най-честите са били пирексия (четири [1%]) и надбъбречна недостатъчност, артрит, колит, диабетна кетоацидоза, хепатит, пневмонит и диабет тип 1 (два [<1%]. 63 (17%) пациенти са имали имуномедиирани нежелани събития, независимо от причинно-следствената връзка. Най-честите са хипотиреоидизъм (24 [6%]), хипертиреоидизъм (девет [2%]), колит (осем [2%]), пневмонит (седем [2%]), надбъб­речна недостатъчност (пет [1%]), диабет тип 1 (три [1%]), хепатит (три [1%]), диабетна кетоацидоза (два [1%]) и тиреоидит (два [1%]). Повечето имуномедиирани нежелани събития се решават с лечение с кортико­стероиди и без последствия[15].

Имунотерапия при пациенти с уротелен карцином, които са получили предходна платина-базирана химиотерапия
Keynote-045 e многоцентрово, отворено, рандомизирано (1:1), контролирано проучване за лечение на локално авансирал или метастатичен уротелен карцином при пациенти с прогресия на заболяването по време на или след платина-базирана химиотерапия. Пациентите е трябвало да са получили платина-базирана схема от първа линия, за локално авансирало/метастатично заболяване или като неоадювантно/адювантно лечение, с рецидив/прогресия ≤12 месеца след завършване на терапията. Включени са пациенти на 18 или повече години, с хистологично или цитологично потвърден уротелиален карцином на бъбречното легенче, уретера, пикочния мехур или уретрата.

Пациентите са били рандомизирани на случаен принцип, в съотношение 1:1, за да получат Пембролизумаб (в доза от 200 mg) или химиотерапия спрямо избора на изследователя: Паклитаксел (в доза от 175 mg на квадратен метър телесна повърхност), Доцетаксел (в доза от 75 mg на квадратен метър) или Винфлунин (в доза 320 mg на квадратен метър), всички прилагани интравенозно на всеки 3 седмици. Рандомизацията е стратифицирана според ЕКОГ оценка на състоянието на пациента (0 или 1 срещу 2), присъствие на чернодробни метастази (да срещу не), концентрация на хемоглобин (<10 g на децилитър срещу ≥10 g на децилитър) и време от последната доза химиотерапия (<3 месеца спрямо ≥3 месеца).

Лечението е продължило до дефинирано от RECIST прогресиране на заболяването, развитие на неприемлива токсичност, оттегляне на съгласието, решение на изследователя да прекрати лечението или завършване на 2-годишна терапия с Пембролизумаб. Лечението е можело да продължи и след прогресията, ако пациентът е клинично стабилен и изследователят счита, че при него има клинична полза. Първичните крайни точки на проучването са били общата преживяемост и времето без прогресия, а вторични – честотата на обективния отговор и продължителността на отговора, както и безопасността на медикамента. Общо 748 пациенти са били скринирани в 120 центъра в 29 държави.

Между 5 ноември 2014 г. и 13 ноември 2015 г. общо 542 пациенти са рандомизирани на случаен принцип в рамото с Пембролизумаб (270 пациенти) или химиотерапия (272). В групата на химиотерапията 84 пациенти са получили доцетаксел, 84 са получили паклитаксел и 87 са получили винфлунин. Демографските и болестни характеристики на пациентите на изходно ниво са добре балансирани между двете рамена. Общо 164 пациенти (30.3%), включително 74 пациенти в групата на Пембролизумаб и 90 в групата на химиотерапията, са имали PD-L1 CPS от 10% или повече[16].

Средната възраст на пациентите е била 66 години (диапазон: 26 до 88), като 58% са били на възраст 65 или повече години. Повечето от включените пациенти са били мъже – 74%. 96% от пациентите са били с M1 заболяване, и 4% M0 заболяване. Осемдесет и седем процента от пациентите са имали висцерални метастази, включително 34% с чернодробни метастази. Осемдесет и шест процента са имали първичен тумор в долния тракт, а 14% са с първичен тумор в горния тракт. Петнадесет процента от пациентите са имали прогресия на заболяването след предходна платина-базирана неоадювантна или адювантна химиотерапия. Двадесет и един процента са получили два предшестващи системни схеми в условията на метастази. Седемдесет и шест процента от пациентите са получили преди това цисплатин, 23% са получили преди това карбоплатин и 1% са лекувани с други платина-базирани схеми.

Общата преживяемост е била значително по-дълга в групата на Пембролизумаб, отколкото в групата на химиотерапията (HR 0.73; 95%CI, 0.59-0.91; p=0.002). Средната обща преживяемост е 10.3 месеца (95%CI, 8.0-11.8) в рамото на Пембролизумаб, в сравнение със 7.4 месеца (95%CI, 6.1-8.3) в рамото на пациентите, лекувани с химиотерапия (Фиг. 1).
Пембролизумаб също се свързва със значително по-продължителна обща преживяемост от химиотерапията в популация пациенти, които са имали PD-L1 CPS от 10% или повече (HR, 0.57; 95%CI, 0.37-0.88; 0.005). Средната обща преживяемост е 8.0 месеца (95%CI, 5.0-12.3) в групата на Пем­бролизумаб, в сравнение с 5.2 месеца (95%CI, 4.0-7.4) в групата на химиотерапията (Табл. 2)[16].

Общо 437 събития с прогресия на заболяването или смърт са настъпили при всички пациенти, без значителна разлика в продължителността на преживяемостта без прогресия между двете рамена (HR, 0.98; 95%CI, 0.81-1.19; p=0.42). Средната преживяемост без прогресия е била 2.1 месеца (95%CI, 2.0-2.2) в рамото на пациенти, лекувани с Пембролизумаб и 3.3 месеца (95%CI, 2.3-3.5) в рамото на химиотерапията.

В общата популация процентът на честотата на обективния отговор е значително по-висок в групата на Пембролизумаб (21.1%; 95%CI, 16.4-26.5), отколкото в групата на химиотерапия (11.4%; 95%CI, 7.9-15.8) (p=0.001). Средното време за отговор е 2.1 месеца във всяка група. Средната продължителност на отговора не е достигната в рамото с Пембролизумаб (1.6+ до 15.6+ месеца) и е 4.3 месеца (1.4+ до 15.4+) в рамото на химиотерапия[16].

Нежелани събития, свързани с лечението, се наблюдават при 60.9% от пациентите, лекувани с Пембролизумаб, в сравнение с 90.2% от тези, които са получавали химиотерапия. Свързаните с лечението събития от степен на тежест 3 или 4 са по-редки в групата на Пембролизумаб отколкото в групата на химио­терапията (15.0% срещу 49.4% от пациентите), както и свързаното с лечението прекратяване на терапията (5.6% срещу 11.0%). Един пациент, лекуван с Пембролизумаб, е починал от пневмонит, свързан с лечението, три други смъртни случая в същата групата са се наблюдавали, включително една смърт, свързана с обструкция на пикочните пътища, една смърт, свързана с прогресия на злокачествено новообразувание, и една смърт с неуточнена причина.

В групата на химиотерапията смъртните случаи, свързани с лечението, са свързани със сепсис (при двама пациенти), септичен шок (при един) и неуточнена причина (при един). Най-честите нежелани събития, свързани с лечението от всяка степен, са сърбеж (19.5% от пациентите), умора (13.9%) и гадене (10.9%) в групата на Пембро­лизумаб и алопеция (37.6%), умора (27.8%) и анемия (24.7%) в групата на химиотерапията. Честотата на събития от степен 3 или 4, които са се появили с по-малка от 5% в групата на Пембролизумаб. В групата на химиотерапията, свързани с лечението събития от степен 3 или 4 с тежест с честота 5% или повече са неутропения (13.3%), анемия (7.8%), фебрилна неутропения (7.1)[16].

Неотдавнашното развитие на имунотерапията има и ще доведе до драматични промени в терапевтичната парадигма на уротелиалния карцином след почти 30 години прекъсване при това заболяване. Налице са множество клинични проучвания, изследващи ролята на имунотерапията при метастатично, неоадювантно, адювантно и немускулно инвазивен карцином на пикочния мехур. Този бързопроменящ се пейзаж представлява най-вълнуващата епоха, която сме виждали в уротелния карцином. Пембролизумаб показва своята ефективност в редица клинични изпитвания, което е довело до одобрението на медикамента за пациенти, които са получили предходна платина-базирана химиотерапия и които не отговарят на условията за цисплатин-базирана химиотерапия. 

книгопис:
Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018. doi:10.3322/caac.21492.
Padala SA, Barsouk A, Thandra KC, et al. Epidemiology of renal cell carcinoma. World J Oncol. 2020. doi:10.14740/WJON1279.
Mushtaq J, Thurairaja R, Nair R. Bladder cancer. Surg (United Kingdom). 2019. doi:10.1016/j.mpsur.2019.07.003.
Арабаджиев Ж, Тазимова Е, Димитрова-Господинова Е. Уротелен карцином – роля на имунотерапията с пембролизумаб (Кейтруда) в комплексното лечение. GP Med. 2020;II(3).
Loehrer PJ, Einhorn LH, Elson PJ, et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: A cooperative group study. J Clin Oncol. 1992. doi:10.1200/JCO.1992.10.7.1066.
Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer “Unfit” for cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2011. doi:10.1200/JCO.2011.34.8433.
Bellmunt J, Mottet N, De Santis M. Urothelial carcinoma management in elderly or unfit patients. Eur J Cancer, Suppl. 2016. doi:10.1016/j.ejcsup.2016.01.001.
Калев Д, Арабаджиев Ж, Съавт. Учебна Книга МОРЕ 2020:Поведение При Уротелен Карцином. Съвременни Терапевтични Сценарии При Авансирал Уротелен Карцином.; 2020.
Arabadjiev J. Имунологични лекарствени стратегии в лечението на недребноклетъчния рак на белия дроб (НДРБД). MedicArt. 2016;(6):24-30.
Arabadjiev J, Zlatanova T, Oreshkov K. Рак на белите дробове –от диагнозата до лечението – съвременни методи и персонализирани терапевтични подходи при недребноклетъчнит. MedicArt. 2018;(8):22-30.
Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012. doi:10.1038/nrc3239.
Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008. doi:10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331
Inc M& C. Keytruda [Package Insert].; 2017.
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА – Keytruda.; 2020.
Balar A V., Castellano D, O’Donnell PH, et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017. doi:10.1016/S1470-2045(17)30616-2.
Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2017. doi:10.1056/nejmoa1613683.