Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Symtuza: еднотаблетков режим за лечение на HIV инфекция

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Нина Янчева-Петрова, дм 
Катедра по инфекциозни болести, паразитология и тропичeска медицина, МУ-София Отделение за придобита имунна недостатъчност, СБАЛИПБ „Проф. Иван Киров“ ЕАД, София


Symtuza е еднотаблетен пер­орален режим с прием веднъж дневно, който е одобрен за употреба в Европа за лечение на HIV инфекция. Съдържа медикаментите darunavir/cobicistat, emtricitabine и tenofovir alafenamide (D/C/F/TAF) в дози съответно 800/150/200/10 mg[1].

Еmtricitabine е нуклеозиден аналог на цитидина. Има специфично действие върху HIV-1 и HIV-2 и вируса на хепатит B. Фосфорилира се от клетъчните ензими до Еmtricitabine трифосфат. Tenofovir alafenamide е фосфонамидатен прекурсор на tenofovir. Tenofovir alafenamide навлиза свободно в клетките и вследствие на повишената плазмена стабилност и вътреклетъчното активиране чрез хидролиза от катепсин A, tenofovir alafenamide е по-ефективен от tenofovir disoproxil fumarate по отношение на концентрирането на te­no­fovir в периферните кръвни мононуклеарни клетки (вкл. лимфоцити и други HIV таргетни клетки) и макрофаги. Вътреклетъчният tenofovir впоследствие се фосфорилира до фармакологично активния метаболит tenofovir diphosphate.

Da­runavir/cobicistat – Darunavir е ин­хи­битор на димеризацията и на каталитичната активност на HIV-1 про­теазата (KD от 4.5 x 10-12M). Той селективно инхибира деленето на HIV-кодираните Gag-Pol полипротеини в инфектираните с вируса клетки, като по този начин предот­вратява образуването на зрели инфекциозни вирусни частици. Инхибирането на метаболизма, медииран от CYP3A, от Cobicistat повишава системната експозиция на субстратите на CYP3A, като Darunavir, когато бионаличността е ограничена и полуживотът е скъсен поради CYP3A-зависим метаболизъм[1,2].

D/C/F/TAF бива оценен в три основни проучвания във фаза 3 – съответно с лекувани до момента вирусологично супресирани пациенти (EMERALD), с нелекувани до момента (наивни) пациенти (AMBER) и проучването DIAMOND – за оценка на ефикасността и безопасността на медикамента в модел Test-and-Treat (тест и лечение) в продължение на 48 седмици[2-10].


Целта на проучването AMBER е да се оцени ефикасността и безопасността на D/C/F/TAF на 48-та седмица от лечението на наивни пациенти, разделени в субгрупи по възраст, пол и раса, като в проучването са включени нелекувани възрастни пациенти с HIV-1 инфекция. Проучването е фаза 3, рандомизирано, за не по-ниска ефективност (нонинфериорност).

Сред участниците има и пациенти с базисни мутации за резистентност (RAMs; освен към DRV, emtricitabine [FTC], или TDF). Пациентите са стратифицирани по вирусния си товар VL (≤ или >100 000 copies/mL) и брой на CD4+ клетки (< или ≥200 клетки/μL) при скрининга[2,3].

Първичната крайна точка на AMBER била процентът на пациентите с вирусологична супресия на 48-та седмица от лечението. Оценката на безопасността включва докладваните странични ефекти и промените в костната минерална плътност (BMD) и степента на гломерулна филтрация (eGFR), в сравнение с ба­зисната на 48-та седмица. Анализите са извършени като включват всички рандомизирани пациенти, които са получили ≥1 дози от проучваното лекарство. Резултатите са оценявани в субгрупи, определени на базата на възрастта, пола и расата. Процентът на вирусологично супресирани пациенти сред лекуваните с D/C/F/TAF и контролната група е аналогичен, както и в субгрупите според пола на пациентите. Сред 9 пациенти с данни за базисна резистентност, не се развива последваща резистентност към darunavir или друг протеазен инхибитор (RAMs). Един пациент (в групата на лечение с D/C/F/TAF) развива мутацията M184I/V, съответно резистентност към FTC и lamivudine[2-5].

Обобщено, страничните ефекти, ре­гистрирани при лечение с D/C/F/TAF и контролната група нямат клинично значими различия, както и в отделните субгрупи. Броят странични ефекти сред пациентите, лекувани с D/C/F/TAF, бил по-малък отколкото в контролната група. Най-честите лекарственосвързани странични ефекти (≥5% във всяко рамо на проучването) били диария, обрив и гадене. Само при един пациент има клинично значим страничен ефект, свързан с бъбречната функция (на лечение с D/C/F/TAF). Подобрение в eGFRcystC било наблюдавано в групата на лечение с D/C/F/TAF в сравнение с контролната група и резултатите били аналогични и в субгрупите. По-малък процент на странични ефекти по отношение на костите и повишение в BMD (костна минерална плътност) били наблюдавани в групата на лечение с D/C/F/TAF спрямо контролната група и съответно и в субгрупите[3-6].

D/C/F/TAF постига висок вирусологичен отговор от 91.4%, който е нон­инфериорен спрямо контролната група на лечение с D/C/F/TDF (88.4%). Процентите на вирусологичен неуспех били ниски и не са повлияни от мутации за резистентност (първични PI или DRV RAMs). По-благоприятни са резултатите по отношение на бъбречната и костната функция при лечение с D/C/F/TAF в сравнение с контролната група[2-6].

EMERALD
EMERALD е фаза 3, рандомизирано, неинфериорно проучване сред лекувани HIV-1 инфектирани пациенти, с оптимална вирусна супресия (вирусен товар VL <50 копия/ml) за ≥2 месеца. Първичната крайна точка е делът на пациентите с вирусологичен рибаунд (VL≥50 копия/ml или преждевременно прекратяване с последен VL≥50 копия/ml) кумулативно през 48-та седмица. Безопасността е оценявана по нежелани събития (AE). Резултатите показват, че вирусологично потиснати, лекувани с HIV-1-инфектирани възрастни, които са преминали на D/C/F/TAF, са имали ниски, не по-ниски кумулативни вирусологични рибаунди в сравнение с продължаващите предишната терапия. В общата популация с D/C/F/TAF се наблюдават подобни нива на вирусологичен неуспех и вирусологичен отговор независимо от предишния режим. Никой пациент не е развил резистентност към проучваните медикаменти. Четиридесет и осем седмични данни от основното проучване на EMERALD показват непрекъснат вирусологичен контрол след преминаване към лечение със SYMTUZA, независимо от предишния режим, базиран на бустиран протеазен инхибитор[9].

DIAMOND
DIAMOND е фаза 3, еднократно, отворено, проспективно, многоцентрово проучване, оценяващо ефикасността и безопасността на Symtuza в сценарий за бързо започване на лечението. Възрастни, диагностицирани с HIV-1 инфекция в рамките на 14 дни, започват незабавно терапия с D/C/F/TAF, без да има скринингова/изходна лабораторна информация за генотипна резистентност. По време на междинния анализ на 24-та седмица 91% от пациентите продължават с D/C/F/TAF и само 10 от 109 са преустановени (3 поради правила за спиране на безопасността, 3 са загубени от проследяване, 2 са оттеглили съгласието си, 1 нарушение на протокола, 1 нежелано събитие). На 24-та седмица, при анализ на намерение за лечение, 88 от 109 (81%) пациенти са постигнали HIV-1 РНК <50 копия/ml, нито един участник не е имал дефинирана вирусологична недостатъчност или е прекратен поради липса на ефикасност. Повечето нежелани събития са били степен 1 или степен 2 и само един участник е прекратил лечението поради нежелано събитие. Няма съобщения за сериозни нежелани събития, свързани с изследваното лекарство[10].

В заключение, Symtuza e цялостен режим за лечение на пациенти с HIV-1 инфекция, възможна опция за лечение както на наивни, така и на лекувани пациенти, както и при необходимост от бързо започване на лечението. 

книгопис:
SYMTUZA (darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide) SmPC.
Orkin C, et al. HIV Med. 2013;14(1):49-59.
Lathouwers E, et al. HIV Clin Trials. 2017;18(5-6):196-204.
De Clercq E. Biochem Pharmacol. 2016;119:1-7.
Mills A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;69(4):439-445.
Orkin C, et al. Lancet HIV. 2018;5(1):e23-e34.
Gallant J, et al. Presented at: European AIDS Conference; October 25-27, 2017; Milan, Italy. Oral presentation PS8/2.
Rashbaum B, et al. CROI 2018, Poster 492.
Huhn G, Eron J, Girard P, et al. Darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide in treatment-experienced, virologically suppressed patients with HIV-1: subgroup analyses of the phase 3 EMERALD study [published online August 29, 2019]. AIDS Res Ther. doi:10.1186/s12981-019-0235-1.
Janssen presents positive data from phase 3 study of Symtuza at ACTHIV 2019. http://pharmabiz.com/NewsDetails.aspx?aid=115199&sid=2.