Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Съвременен преглед и лечение на поликистозeн овариален синдром

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Мария М. Орбецова
Клиника по ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ „Св. Георги“, Катедра по ендокринология, МФ, МУ-Пловдив


Кратък преглед върху естеството на поликистозния овариален синдром

Поликистозният овариален синдром (PCOS) е едно от най-честите ендокринни нарушения при жените в репродук­тивна възраст и основна причина за стерилитет[1-3]. За първи път Stein и Leventhal през 1935 г. съобщават за съчетание на двустранно уголемени поликистозни яйчници с манифестен хирзутизъм, затлъстява­не, аменорея/олигоменорея и ин­­­фе­р­­­­тилитет при група жени[4]. Впоследствие заболяването е наречено на тяхно име: синдром на Stein–Leventhal. Тер­минът PCOS навлиза в литературата през 1960-те години, когато става ясно, че първоначално описаните клинични промени не се изявяват задължително при всички засегнати жени, доказана остава само хистопатологичната картина на яйчниците.

Прието е, че PCOS обхваща 5-14% от жените в репродуктивна възраст като са налице изразени етнически и расови различия[2,5,6]. Точното определяне на разпространението му е затруднено поради използване на различни диагностични критерии. По-висока е в определени популации жени – със захарен диабет тип 2/метаболитен синдром и с хронична ановулация и аменорея/стерилитет[7-10].

Единно становище относно патоге­незата на синдрома все още липсва. Предложени са няколко теории, като всички хипотези са подкрепени с експериментални и клинич­ни дан­ни:

  • Уникален дефект в инсу­ли­новото действие и секреция, кое­то води до инсулинова резис­тен­тност и хиперинсулинемия;
  • Първичен невроендокринен дефект, предизвикващ усилване на пулсовата честота и амплитудата на LH;
  • Форма на гонадотропин-зависим овариален хиперандрогенизъм, при който централната аномалия е дефект в синтезата на андрогените с резултат повишена овариална андрогенна
  • продукция;
  • Повишена адренална андрогенна продукция, ве­ро­ятно поради нарушение в метабо­лизма на кортизола;
  • Генетични фактори.


Тъй като в етиологията на PCOS се намесват основно четири фактора: метаболитни и регулаторни пъ­­ти­­ща за синтеза на стероидни хор­мони; регулаторни пътища на гонадотропиновото действие; път на инсулинова сигнализация и пътища, регулиращи телесното тегло, редица гени (повече от 50), отнасящи се главно до изброените категории, са тестувани като кандидат гени за PCOS. Ролята им в етиологията на PCOS е изследвана в много проучвания, но до момента няма еднопосочност на резултатите и единомислие между изследователите.

Все повече доказателства излизат на преден план за ролята на адипоцитокините и висцералното затлъстяване и сега последното се дискутира от някои автори като причина за PCOS или много ранен ефект на заболяването. Дори се прокрадва идеята, че при затлъстелите жени с PCOS нарушението може би възниква по време на интраутеринното развитие и зависи от майчини фактори и теглото при раждане. Но тази хипотеза подлежи на потвърждаване[10-12].
Изключително голямата хетерогенност на синдрома отразява действието на множество патофизиологични механизми и понастоящем се счита, че PCOS възниква в резултат на “порочен кръг”, който може да бъде отключен от всеки един от тези механизми и да се поддържа и задълбочава от останалите. Нарушенията в отделните елементи на този цикъл водят до едни и същи последици: повишена овариална андрогенна продукция и ановулация[13,14].
От 2004 г. има общоприети диагностични критерии за PCOS, въведени от Европейско дружество за репродукция и ембриология на човека (European Society for Human Reproduction and Embryology – ESHRE) и Американско дружество по репродуктивна медицина (American Society for Reproductive Medicine – ASRM). Според критериите на ESHRE-ASRM за поставяне на диагноза PCOS, след изключване на други причини, са необходими най-малко два от 3-те основни елемента – хиперандрогени­зъм, който може да е проявен и са­мо клинично, хронична ановулация и ултразвуково диагностицирани поли­­кистозни яйчници[15]. Въведени са и нови критерии за ултразвукова диагноза на PCOS – наличие на най-малко един от следните:

  • Увеличени размери на яйчниците – повече от 10 mm3.
  • Увеличен брой фоликули – най-малко 12 с диаметър от 2 до 10 mm.
  • Достатъчно е измененията да засягат само единия яйчник[16].

От гледна точка на клиничната прак­тика, уточняването на фенотипа на PCOS, за разлика от обединяването на всички разновидности в едно разстройство, е от важно значение за оценка на риска от дълготрайни усложнения[17]. Понастоящем са обособени четири фенотипни изяви на PCOS: Фенотип А и Фенотип В, често наричани "класически PCOS" включват хиперандрогенизъм и овулаторна дисфункция с (Фенотип А) или без (Фенотип В) УЗД данни за поликистозни яйчници (РСО), Фенотип С, наричан още "овулаторен PCOS" (хиперандрогенизъм + РСО), Фенотип D, или "не-хиперандрогенен PCOS" (овулаторна дисфункция + РСО). Жените с фенотип А и В са с по-голяма честота на наднормено тегло и, съответно с по-висока степен на инсулинова резистентност в сравнение с другите два фенотипа[18].

Интересът към PCOS, от първото му описание до момента, не престава да бъде изключително голям и все повече нараства, превръщайки се в интердисциплинарен, тъй като при засегнатите момичета и млади жени извън хормоналните нарушения се открива повишен риск от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) в сравнение със съответни по-възраст здрави жени[19]. Наличието едновременно на хиперандрогенемия и инсулинова резистентност с компесаторна хиперинсулинемия не само хвърля светлина върху толкова важните патогенетични механизми на заболяването, но наблюденията показват, че всъщност късните метаболитни усложнения са от по-голямо значение, отколкото самата репродуктивна дисфункция. Нещо повече, последни данни сочат, че хиперинсулинемията и инсулиновата резистентност са с тенденция към спонтанно задълбочаване при жените с PCOS, дори без да се влошава хиперандрогенизмът[14,19]. Така, жените с PCOS често са носителки на неблагоприятен сърдечно-съдов рисков профил. Съществуват неоспорими доказателства за наличие на ранни фази на атеросклеротичен процес при младите жени с PCOS, които са все още обратими, и е изключително важно те да бъдат диагностицирани на базата на настоящите познания за сърдечно-съдовия риск при заболяването и да се приложи адекватно комплексно лечение, за да се предотврати развитието на клинично значимо заболяване[20]. Понастоящем извършване на лонгитудинален скрининг за кардиометаболитни рискови фактори при PCOS, включващ измер­ване на BMI, обиколка на талията, артериално налягане, базални нива на липиди и тестуване за нарушен глюкозен толеранс и захарен диабет тип 2, се препоръчва от редица международни дружества[21-24]. Препоръчва се също оценка за тютюнопушене, обструктивна сънна апнея, депресия и тревожност, като при необходимост се вземат съот­ветни мерки и се включва допълнително лечение.

Съвременни аспекти на лечението на поликистозния овариален синдром
Липсата на ясна етиологична причина и уточнена патогенеза, както и клиничната хетерогенност на синдрома, са причина лечението му да бъде ориентирано предимно симптоматично. Необходим е индивидуален подход, съобразен с основните оплаквания и водещите клинични симптоми на засегнатите жени, регистрираните хормонални и биохимични нарушения, съпътстващите заболявания, желанието за възпроизводство. Основните цели са: индукция на овулацията; лечение на хиперандрогенизма и на метаболитния синдром[2,24]. Първата стъпка е корекция на наднорменото тегло и/или поддържане на нормално телесно тегло посредством подходяща диета и активен двигателен режим, след което се прибягва до комплексно консервативно лечение.

Индукция на овулацията: Средство на избор е кломифен цитратът. Той действа компетитивно по отношение на ендогенния естрадиол и го измества трайно от рецепторите му в хипоталамуса. Блокира се отрицателната обратна връзка, което води до увеличаване на честотата и амплитудата на пулсовата секреция на GnRH, увеличава се продукцията на ФСХ и ЛХ и, в крайна сметка настъпва овулация. При резистентни на лечението с кломифен жени може да се извърши стимулация с гонадотропни хормони с цел развитие на един или два доминантни фоликула, които по-късно да овулират[2,25]. Кломифеновата резистентност се дефинира като липса на овулация за 3 цикъла лечение със 150 mg от препарата или 6-9 цикъла успешно постигната овулация без настъпване на бременност[26]. Поради по-висок риск от свръхстимулация при жени с PCOS терапията с ниски дози ФСХ дава добри резултати по отношение на ефективност и сигурност. Използват се три протокола – продължителен режим с фиксирана ниска доза, режим със стъпаловидно покачване (“Step-up”) и със стъпаловидно намаляване (“Step-down”[2,24,25]).

Напоследък според някои базирани на доказателства ръководства се препоръчва приложение на летрозол за индукция на овулация при жени с PCOS с ановулаторен стерилитет без други репродуктивни нарушения[26,27]. Летрозол е нестероиден ароматазен инхибитор, който се използва за лечение на рака на гърдата. Той блокира естрогеновата продукция, в резултат на което се покачва ФСХ и се стимулира овулацията.

Като се вземат предвид възможно­стите на консервативната терапия оперативното лечение остава средство на втори избор при изчерпване на всички нефармакологични и фармакологични средства. Клиновидната овариална резекция (широко застъпена в миналото) има за цел да се отстрани част от увеличената андроген-продуцираща яйчникова тъкан, което да доведе до намаляване на нивото на андрогените и инхибина, намаляване на ефекта на механичния фактор, свързан с потискане на овулацията (доколкото съществува), корекция на хормоналния дисбаланс и в крайна сметка – възстановяване на нормалната овулаторна функция. Понастоящем метод на избор са ендоскопските техники – лапароскопска яйчникова фенестрация. Най-важно значение имат овариалната електрокоагулация и лазер вапоризация[27]. Резултатите са много добри по отношение намаляване броя на атриалните фоликули, ЛХ и тестостерона, както и нивата на анти-мюлеровия хормон. Лапароскопската яйчникова фенестрация е ефективен метод за регулация на менструалния цикъл, настъпване на овулация и последваща бременност[27-29] и понастоящем препоръчва като безопасна и икономически изгодна алтернатива на гонадотропините за индукция на овулацията при стерилни, кломифен-резистентни жени при липса на риск от многоплодна бременност и овариален хиперстимулационен синдром (OHSS)[28]. Потенциалните странични ефекти – ятрогенни адхезии и намаление на яйчниковия резерв, са редки[26,29,30].

Оралните хормонални контрацептиви (ОХК) по-рядко се използват за индукция на овулацията за разлика от приложението им като антиандрогенна терапия. Употребата им се основава на “rebound” ефекта при спиране на хормонално лечение. Приемът на екзогенни стероидни хормони по механизма на отрицателната обратна връзка води до потискане на гонадотропната сек­ре­ция. След спирането им, ниското ниво на ендогенните стероиди води до рязко повишаване на гонадотропната секреция и оттам – до овулация. Продължителността на приема обикновено е 2-3 цикъла[2,26].

Лечение на хиперандрогенизма – най-често използваните средства тук са ОХК. Прогестагенната им компонента по механизма на отрицателната обратна връзка намалява нивото на ЛХ-обусловената овариална продукция на тестостерон и андростендион. Етинилестрадиолът (EE) увеличава 2 до 3 пъти нивото на SHBG, което води до намаляване на биологичноактивната свободна фракция на тестостерона в периферната циркулация. ОХК потискат и адреналната андрогенна продукция вероятно чрез намаляване на концентрацията на ACTH в резултат на директен ефект върху хипоталамо-хипофизарната ос или, индиректно, чрез промяна нивата на транскортина. Възможно е, от значение да бъде и намаляването на нивото на ЛХ, за който се предполага, че може да упражнява директен ефект върху надбъбрека. Всичко това прави ОХК средство на избор при лечението на хиперандрогенизма при жени с PCOS[2,26].

По отношение на естрогенната компонента на ОХК изборът е количествен и трябва да се направи между дозите 15, 20 и 30 µg ЕЕ. Предпочитат се по-ниско дозираните препарати поради риск от венозен тромбемболизъм, особено при предразположени жени с обезитет, тютюнопушене и по-висока възраст. Особено важен е изборът на втората компонента, тъй като някои от прогестагените могат да имат андрогенен ефект. Средство на избор са монофазните ниско-дозирани препарати с високоселективен прогестаген от трето (дезогестрел, гестоден, норгестимейт) или четвърто (диеногест, дроспиренон, номегестрол ацетат, тримегестон, несторон) поколение.

Ключово заема ципротерон ацетатът (СРА), притежаващ мощно прогестагенно, антиандрогенно и антигонадотропно действие. CPA е компетитивен андрогенен антагонист, който се свързва с ядрените рецептори и блокира експресията на андрогенния ефект. Изразеният му антигонадотропен ефект води до намаляване на ЛХ-зависимата овариална андрогенна продукция и оттам – до намаляване на нивата на циркулиращите андрогени. Употребата на комбинацията ЕЕ/СРА води до подобряване и изчезване на оплакванията от акне, себорея и хирзутизъм, осигурява и висока контрацептивна ефективност. При резистентните на лечение жени е необходима по-висока доза.

Могат да се прилагат GnRH–агонисти – самостоятелно, но за предпочитане в комбинация с “допълваща терапия” (естрогени, прогестагени или комбинации от тях). Допълващата терапия цели да намали или премахне страничните ефекти от приложението на GnRH–агонис­тите и може да потенцира антиандрогенния им ефект. Основното пре­димство на GnRH–агонистите е бързото и мощно потискане на овариалната андрогенна продукция с едновременно повлияване и на адреналната. Страничните ефекти: хипоестрогенна симптоматика, намаляване на костната плътност при по-продължително лечение, леки промени в липидния статус, увеличаване на абдоминалната мастна тъкан след 3-месечно лечение и високата им цена ги правят средство на втори избор, главно при жени, които не са се повлияли от друга терапия. Могат да се използват и за реализиране на бърз ефект при пациентки с тежък хиперандрогенизъм.

Периферните андрогенни блокери инхибират свързване­то на тесто­стерона и 5α-дихидротестос­те­ро­на с андрогенните рецептори или действат като компе­титивни инхибитори на 5α-редуктазата. Те имат тератогенен ефект, инх­ибирай­ки нормалното раз­ви­тие на мъжките полови органи, поради което трябва да се употребяват на фона на адекватен и сигурен контрацептивен метод. Един от най-често използваните блокери е спиронолактонът – алдостеронов и андрогенен антагонист с комплексен механизъм на действие: конкурира се с 5α-дихидротестостерона за андрогенните рецептори; намалява андрогенната продукция чрез инхибиране на цитохром Р450; намалява активността на 5α-редуктазата. Ефектът му е дозозависим и се смята, че е ефективен колкото ципротерон ацетата.

Към периферните андрогенни блокери се отнася и флутамидът – не­сте­роиден антиандроген, метаболизиращ се до хидроксифлутамид, който се свързва с андрогенните рецептори; инхибира и адреналната 17,20 дезмолаза. Няма естрогенна, прогестагенна и антигонадотропна активност, поради което не причинява менструални аномалии. Необходимо е редовно проследяване на чернодробната функция поради описани промени в чернодробните ензими и по-рядко изразени прояви на хепатотоксичност.

Финастеридът се отнася към медикаментите, инхибиращи 5α-редуктазата. Чрез ефекта си върху нея блокира конвертирането на тестостерона в клетъчно активния дихидротестостерон. Не оказва влияние върху андрогенната продукция и няма отношение към андрогенния рецептор. Поради потенциалния тератогенен ефект тряб­ва да се използва в комбинация с адекватен контрацептивен метод. Бременност се допуска не по-рано от три месеца след прекратяване на лечението.

Кетоконазолът е имидазолово произ­вод­но, което освен антимикотич­ния си ефект инхибира някои цитохром Р-450 зависими ензими като 17,20 дезмолаза, 17 хидроксилаза и 11β-хидроксилаза. Кетоконазолът намалява адреналната и овариалната андрогенна продукция и осигурява ефективно лечение на хирзутизма. Страничните ефекти са свързани с гадене, главоболие, сухота на кожата и менструални аномалии по типа на полименорея. Основният проблем е свързан с хепатотоксичния му ефект, поради което приложението му е ориентирано към по-ниски дози за кратък период от време. Практическата му употреба е сведена до случаите с комбинирана (адренална и овариална) генеза на хиперандрогенизма, особено когато не могат да се приложат други високоефективни и с по-малко странични ефекти медикаменти[2,26].

Терапевтичните стратегии с оглед метаболитните усложнения включват намаляване на телесното тегло (диета, физическа активност, фармакологични средства за отсла­б­ване, бариатрична хирургия) и прилагане на инсулинови очувствители (метформин, тиазолидиндиони, мио-инозитол, D-хиро-инозитол)[2,26,31].

При наднормено тегло и затлъстяване редукцията на тегло в резултат на промяната в стила на живот с режим на хранене и двигателна активност води до намаление на серумните нива на инсулина и андрогените и на риска от настъпване и задълбочаване на въглехидратните нарушения[32]. Загуба на 5 до 7% телесно тегло може да промотира регулиране на менструалния цикъл и спонтанна овулация. Фармакологичните интервенции са индицирани само на такъв фон при персистиране на метаболитни нарушения[33].

Метформинът води до подобрение на хиперинсулинемията, инсулиновата резистентност и серумните нива на андрогените, съпътствано от намаляване на ЛХ и повишаване на SHBG, като тези ефекти са независими от индуцираното намаление на теглото и съотношението талия:ханш. В клиничен аспект препаратът възстановява менструалната цикличност и потенцира настъпването на овулация, респ. бременност. Метформинът като моно- или комбинирана терапия е подходяща алтернатива за лечение на жените с PCOS с инсулинова резистентност и/или затлъстяване, ановулация и стерилитет. Той подобрява ефекта на кломифена при резистентни на действието му жени[2,32,33]. Скорошни проучвания лансират хипотезата, че геномни варианти са определящи за отговора към метформин при жените с PCOS[34]. Тъй като метформинът може да има странични гастроинтестинални ефе­­к­­ти понастоящем се разработ­ват нови фармацевтични формули за ваги­нално приложение, които са показали ефективност при пре-клинични модели PCOS[35].

Тиазолидиндионите (розиглитазон и пиоглитазон) селективно усилват или частично имитират определени ефекти на инсулина върху глюкозния и липидния метаболизъм при състояния на инсулинова резистентност, намаляват артериалното налягане, коригират дислипидемията, подобряват фибринолизата и водят до намаляване дебелината на интима-медиа слоя на каротидната артерия. Тези им свойства ги правят особено подходящи за лечение на инсулиновата резистентност и метаболитните нарушения при PCOS[2,6].

При новодиагностицирани обезни жени с PCOS лираглутид (GLP-1 рецепторен агонист) е доказал ефективност за сигнификантна редукция на тегло и обиколка на талията с последващи ползи[36]. При жени с PCOS с наднормено тегло, orlistat (липазен инхибитор) е ефективен за редукция на тегло и подобрява клиничните и биохимичните маркери на хиперандрогенизъм и инсулинова резистентност[37].

Мио- и D-хиро-инозитол са инсулинови очувствители, които действат като вторични посредници на инсулиновия сигнал. Дефицитът на D-хиро-инозитол-фосфогликановия медиатор на инсулиново действие може да доведе до инсулинова резистентност. Предположено е, че при PCOS може да е налице дефект в превръщането на миоинозитола в D-хиро-инозитол, който допринася както за развиването на инсулинова резистентност, така и за хиперандрогенизма. Приложени­ето на D-хиро-инозитол при жени с PCOS и затлъстяване води до 55% намаление на свободния тестостерон. Нещо повече, при 86% от жените се наблюдава овулация. Препаратът по­до­­­брява и неблагоприятните мета­болитни нарушения, характерни за PCOS: сигнификантно намалява инсулина в хода на оГТТ, систолното и диастолното артериално налягане, плазмените нива на триглицеридите, съотношението талия/ханш. Не се наблюдават нежелани странични ефекти. Тези препарати са алтернатива на метформина при непоносимост или невъзможност за приложение[38]. В миши модел на PCO съотношението на дебелината на тека/гранулоза клетъчния слой и времето до настъпване на бременност намаляват на фона на лечение с мио-инозитол и D-хиро-инозитол в моларно съотношение 40:1[39].

Прогестагените заемат отделно място в терапевтичната схема на PCOS, тъй като не могат да бъдат отнесени нито към средствата, използвани за индукция на овулацията, нито към антиандрогените. Приложението им се основава на това, че протектират ендометриума от последствията на ацикличната хиперестрогенемия; осигуряват редовно отпадно кървене, намаляват нивото на ЛХ обусловената овариална андрогенна продукция, не потискат овулацията. Средство на избор са производните на 17-хидроксипрогестерона поради липсата на андрогенен ефект и слабия афинитет към SHBG. Най-често се използват медроксипрогестерон ацетат, дидрогестерон и микронизиран прогестерон. Прилагат се в лутеалната фаза в продължение на 10 дни. Лечението с прогестагени е най-подходящо при жени с PCOS и нарушения в менструалния цикъл, които не желаят бременност, не се нуждаят от контрацепция и нямат биологичен и/или клиничен хиперандрогенизъм[2].

Заключение
Нови разкрития по отношение об­мя­ната на сигнали между мускули­те, мастната тъкан, мозъка и ова­­риалната тъкан подкрепят кон­ц­епцията, че PCOS е системно заболяване. Класическите репродук­тивни и дерматологични характеристики на PCOS са само видимата част от един много по-сложен механизъм. Възпалителните и метаболитните нарушения, свързани с това заболяване, се обясняват отчасти с едновременното наличие на инсулинова резистентност и затлъстяване и допълнително се утежняват от излишъка на андрогени. Ето защо, терапевтичният план трябва да бъде съобразен изцяло с фенотипа на жените с PCOS, възрастта, оплакванията и желанието за репродукция. Изграждането на терапевтична стратегия трябва да става с оптималното им съдействие, което би спомогнало за нейната ефективност. Навременното диагностициране и започване на подходящо лечение води до постигане на целите и профилактира късните усложнения на синдрома.

През последните години не се от­белязва някакъв революционен пробив в консервативното лечение на синдрома, макар да се отчита напредък в характеристиките на различните използвани класове препарати и използване на такива с други основни индикации, поради симптоматичния му характер.
Навлизат, макар и като второетапно средство, нови лапароскопски техники за оперативно коригиране на морфологичните яйчникови промени. Използват се достиженията и на бариатричната хирургия за редукция на тегло и подобряване на метаболитните нарушения, както и на методите на асистирана репродукция. Напоследък се съобщават проучвания и за успешно лечение на PCOS с акупунктура.

Жените с PCOS трябва да бъдат съветвани относно най-подходящия момент за индукция на овулация и настъпване бременност, като се вземат предвид евентуалните акушерски, метаболитни и сърдечно-съдови рискове. Следователно, безопасната контрацепция е не само част от интегралната грижа, но позволява отлагане на бременността, докато се изчака ефекта от интервенциите за промяна в начина на живот с оглед редукция на тегло и мастна маса и подобрение на метаболитната хомеостаза. Целта е не само постигане на бременност, но на успешна доносена бременност при добро здраве на майката и на плода. Необходим е мултидисциплинарен екип, който да помогне на пациентките да се придържат към препоръките и да възстановят своето метаболитно и репродуктивно здраве. n

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.