Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Съвременни подходи при диагнозата и лечението на болестта на Алцхаймер

виж като PDF
Текст A
Дияна Бележанска, Ирена Дрехарова, Шима Мехрабиан, Лъчезар Трайков
МУ-София, Клиника по неврология, УМБАЛ “Александровска” ЕАД, София


Епидемиология и социална значимост на деменциите

Деменцията е синдром, който се определя от Диагностично-статистическия наръчник на психичните разстройства, V-то издание (DSM-V), като група от нарушения, които се характеризират с развитието на множество когнитивни дефицити, които включват загуба на памет и дисфункция при поне още една когнитивна област, достатъчно значими, за да нарушат ежедневните дейности на болните. Когнитивно нарушение се използва като широк термин, описващ нарушението във всеки един (или всички) от когнитивните области, оценени чрез обективен когнитивен статус, независимо от основната причина [McKhann et al. 2011].
Напредъкът в медицината и социално-икономическото развитие доведе до едно от най-големите постижения на човечеството, а именно – нарастване на продължителност­та на живот [Lancet, 2012]. Само в Европа възрастното население (>65 години) се смята, че ще се удвои от 88 на 153 млн. до 2060 г., а най-бързо нарастващият сегмент от населението ще бъдат тези на възраст 80 год. и повече, увеличавайки техния брой от 24 на 60 млн. [European Commission, 2014]. Тази демографска промяна е свързана с повишено разпространение на хронични заболявания и ще окаже голям натиск върху здравните системи в бъдеще [Kassebaum NJ et al., 2016].
В България бе проведено проучване, имащо за цел да определи разпро­странението и видовете деменция, както и на лекото когнитивно нарушение при лица над 65 год. Установените проценти са съпоставими с тези в другите страни – 7.2% пациенти са с деменция и 6.7% пациенти са с леко когнитивно нарушение (ЛКН). Болест на Алцхаймер (БА) е най-честият тип деменция (3.1%), последван от съдова деменция (2.0%) [Dimitrov, et al, 2012].

Болест на Алцхаймер
Болестта на Алцхаймер е най-често срещаната форма на деменция, представляваща 50-70% от случаите в западните страни [Fratiglioni et al. 2000]. БА се характеризира с прогресивна деменция, придружена от структурни и биохимични промени в мозъка. Тези промени включват загуба на синапси, дегенерация на неврони, вътреклетъчни агрегати от тау протеин като неврофибриларни дегенерации (NFT) и извънклетъчни отлагания на бета-амилоиден протеин като плаки. Началото е постепенно, като дефицитът на паметта е най-яркият и ранен признак на заболяването.

Исторически преглед
През 1906 г. германският психиатър и невропатолог Алоис Алцхаймер (1864-1915) представя по време на 37-та Конференция на югозападно-германските психиатри в Тюбинген клиничния случай на неговата пациентка Огюст Детер (1850–1906). Появата на първите симптоми при пациентката се наблюдавали в края на 40-те ù години и се изразяват в загуба на памет, дезориентация, езикови нарушения и поведенчески прояви, включващи непредсказуемо, възбудено, агресивно и параноично поведение. След нейната смърт Алцхаймер изследва мозъка ù, като при микроскопския му анализ той наблюдава и описва наличието на „фибриларни снопчета“ и „малки милиарни огнища“, признати в днешно време като неврофибриларни дегенерации и сенилни плаки [Lage 2006, Alzheimer 1907]. С наблюдението на подобна невропатология, свързана с когнитивния спад във всички възрастови групи, впоследствие изследователите разширяват диагнозата БА, за да включат много по-често срещаната БА с късно начало [Terry RD et al., 1980]. Болестта на Алцхаймер сама по себе си не се счита за заболяване отделно от деменцията до края на 60-те години, след като няколко проучвания [Blessed, Tomlinson & Roth 1968] показват, че съществува връзка между характерните белези, сенилните плаки и неврофибриларни дегенерации и наличния когнитивен спад [Lage 2006]. Освен това изследователите посочват, че БA се различава от нормалното стареене [Kay, Beamish & Roth 1964] и идентифицират мутации, свързани с наследствени форми на заболяването [Tanzi et al. 1996]. Тези проучвания водят до разкритието, че БA е отделно заболяване и че диагнозата може да бъде постигната чрез елиминиране на други причини за деменция и проследяване на прогресията на симптомите [Khachaturian 1985]. През 80-те години е открито, че неврофибриларните дегенерации и плаките, установени при аутопсия, съдържат съответно тау протеини и β-амилоидни пептиди.

Рискови фактори
Генетичните фактори и факторите на околната среда предразполагат към деменция, а взаимодействието между различните рискови фактори при тези заболявания все още се нуждае от изясняване. Най-често съобщаваните рискови фактори за деменцията от типа на БА са напредналата възраст, наличието на алела APOE 4, женски пол, ниско образователно ниво, черепно-мозъчна травма (ЧМТ), сърдечно-съдови рискови фактори и заболявания, и захарен диабет тип II (ЗД II тип). Нарастващите доказателствата показват, че ЗД II тип е рисков фактор както за БА, така и за СД въз основа на припокриващите се механизми и на глюкозния метаболизъм [Lewczuk et al., 2018].
Възрастта и наличието на АПОЕℇ4 алела са също рискови фактори за амилоидна патология при недементни индивиди. Въпреки това полът, образователното ниво и съдовата патология не са свързани с амилоидната патология. Тези рискови фактори могат да допринесат за деменция от типа на БА чрез неамилоид свързани механизми [Lewczuk et al., 2018].

Невропатология на болестта на Алцхаймер
Общото за всички невродегенеративни деменции е, че когнитивните функции са нарушени поради дегенерация на синапса и невронална смърт. Предложени са няколко хипотези за етиологията на основните подтипове деменция. Това, което задейства характерните отличителни белези като Aβ плаките, неврофибрилерните дегенерации и телцата на Леви, и последователността на събитията, движещи развитието на болестта, все още не е изяснено напълно, но установената невропатологична триада остава непроменена и до момента.

Амилоидни плаки
Основната съставка на амилоидните плаки, наричани още „сенилни“ или „невритни“ плаки, е Aβ пептидът, който е резултат от протеолитичното разцепване на трансмембранен гликопротеин, наречен APP протеин [Kang et al. 1987]. Точната роля на APP протеина във физиологията на неврона остава неизвестна, въпреки че има доказателства, подкрепящи участието му в клетъчния растеж на невритния израстък [Oh et al. 2009; Young-Pearse et al. 2007]. При амилоидогенния път се наблюдават две ензимни разцепвания на АРР от β-секретаза и след това γ-секретаза, което произвежда фрагмента, известен като Aβ пептид [O’Brien et al. 2011]. Aβ пептидът се освобождава в извънклетъчното пространство, където се агрегира, приемайки конфигурация на β-лист и заедно с други протеини образува амилоидните плаки [Palop et al. 2010; Castillo et al. 1997; Snow et al. 1996; Dickson et al. 1997]. Основните компоненти на Aβ плаките са 40 и 42 аминокиселинните пептиди [Mattson et al., 2004, Mattson et al., 2006].
Еволюцията на Aβ плаките не съответства на стадия на заболяването и не е специфична за БА. Има значително припокриване между протеините, участващи в различните, свързани с деменция невродегенеративни заболявания. Aβ плаките не са специфични за БА, като те се натрупват и при церебрална амилоидна ангиопатия [Viswanathan A et al., 2011; Hernández F et al., 2007]. Освен това, Aβ плаки, неврофибриларните дегенерации и телцата на Леви се намират при когнитивно нормални възрастни хора, което предполага, че тези характерни белези сами по себе си не са достатъчни, за да причинят демен­ция [Arriagada PV et al., 1992; Guillozet AL et al., 2003; Sonnen JA et al., 2011].

Неврофибриларни дегенерации
През 1986 г. свързаният с микротубули протеин тау е идентифициран като основна съставка на неврофибриларните дегенерации [Grundke-Iqbal I et al., 1986]. Неврофибриларните дегенерации (NFT) са вътреклетъчни влакнести агрегации на хиперфосфорилиран тау, свързан с микротубули протеин и е основната съставка на NFT [Iqbal et al. 1989; Lee et al. 1989]. Микротубулите са динамични протеинови структури, които са част от цитоскелета на клетката. Чрез постоянно сглобяване и разглобяване микротубулите функционират, за да поддържат клетъчната морфология, а също така участват в транспорта на органели в цитозола и отделянето на хромозомите по време на митоза [Song et al. 2015]. При патологични условия като БA, тау е хиперфосфорилиран, така че равновесието на свързване на тау с микротубулите се променя [Iqbal et al. 1986; Grundke-Iqbal, Iqbal, Tung, et al. 1986; Goedert et al. 1992], което има две важни последици: първо – микротубулите стават нестабилни, което нарушава характерната невронална морфология и транспорта на клетъчни компоненти по аксоните, и второ – нивата на свободния (несвързан) хиперфосфорилиран тау се увеличават в цитозола, което довежда до неговата абнормна агрегация във фибриларни структури [Iqbal et al. 1989].

Неврофибриларните дегенерации могат да се наблюдават и при други заболявания наречените „тауопатии”. Те включват БA, болест на Niemann-Pick тип С, пост-енцефалитен паркинсонизъм, кортикобазална дегенерация и ендемичната форма на Паркинсонова болест, наблюдавана на острова Гуам [Williams 2006]. Всички те имат общо патологично вътреклетъчно натрупване на тау, което от своя страна води поне отчасти до невродегенерация и клетъчна смърт [Regan et al. 2017].
Освен синаптичната дисфункция извънклетъчното отлагане на Aβ плаки и образуване на вътреклетъчни неврофибриларни дегенерации (NFT), има няколко други процеса, замесени в патологията, включително структурни и функционални аномалии на митохондриите, хронично възпаление и оксидативно увреждане [Reddy PH et al., 2010]. Митохондриалните аномалии се появяват в началото на патологията на БА и могат да стимулират както синаптични увреждания, така и апоптоза [Reddy PH et al., 2008]. Предполага се, че окислителното увреждане има причинителна роля в патогенезата на БА, тъй като е доказано, че се появява преди образуването на Aβ плаки [Nunomura A et al., 2001].

Промените относно болест на Алцхаймер с ранно и късно начало
Редица по-нови изследвания са фокусирани върху проучвания на невробиологията и клиничните характеристики на БА с начало преди 65-годишна възраст. Въпреки че граничната възраст от 65 години за БА с ранно начало е произволна, тя остава полезна за разграничаване на различните синдроми при БА. Около 10% от пациентите с БА развиват БА с ранно начало. Около 22-64% от случаите на БА с ранно начало могат да имат нетипична или неамнестична клинична картина [Mendez, 2012]. Нетипичните форми са по-редки при БА с късно начало.
Новите критерии за БА от National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association (NIA-AA, 2011 г.) и Inter­na­ti­onal working group (IWG2) критериите на Dubois (2014 г.) включват и неамнестична клинична картина на БА с ранно начало:

  • Заден вариант БА – понякога наричан „бипариетална БА“ или задна кортикална атрофия (ЗКА), е сравнително рядка форма, характеризираща се с нарушения на зрително-перцептивните функции, разпознаването на думи, смятането и практическите умения. При преглед могат да се установят дефекти на зрителното поле, апраксия, миоклонус, екстрапирамидни симптоми или двигателните нарушения като при кортикобазален синдром.
  • Логопеничен вариант на БА – езиковият вариант на БA или „логопенична афазия“ се характеризира с ранно и прогресивно нарушение на езика с отличителен езиков профил. Речта обикновено е по-бавна, характеризира се с трудности при извличане на думи, чести паузи и затруднения при повторение и разбиране и фонологична дислексия.
  • Фронтален вариант на БА – характеризира се с прогресивни промени в поведението или дисекзекутивен синдром. Това е най-редкият и най-малко проученият вариант на БА и понастоящем няма консенсус относно диагностичните критерии, които прави предизвикателство поставянето на диагнозата приживе. Този синдром може да бъде неразличим от поведенческия вариант на фронтотемпорална деменция.

Тези неамнестични подтипове на БА с ранно начало се различават от типичната амнестична форма не само с неамнестичния профил на проявите, но и с по-агресивен ход на протичане и по-кратката продължителност на заболяването [Mendez, 2012]. Възможно е също да има генетични различия, например експресията на алелите APOE4 може да бъде по-рядка при пациентите със задна кортикална атрофия. Основните причини за клиничната хетерогенност обаче засега са до голяма степен необясними.

Промените в диагностичните критерии при БА
Концепцията за деменция и нейната класификация се е развила въз основа на натрупване на доказателства за клинико-патологични състояния и предполагаеми етиологични фактори (Фиг. 1).

Фигура 1
Концептуална еволюция на болест­та на Алцхаймер и нейните диагностични критерии след първото описание на Алойс Алцхаймер през 1907 – адаптирано от Alzhaimer’s Disease Including Focal Presentations [Villain et al., 2019]

Преди 70-те години на миналия век БA се е възприемала като пресенилна деменция, при която симптомите се появяват по-рано в живота. Въпреки това различни изследователски проучвания през 70-те и началото на 80-те години на десетилетието [Katzman et al., 1976; Whitehouse et al., 1982; Terry et al., 1983] не показват неврологични или патологични разлики между пресенилната и сенилна деменция. Това потвърждава дефиницията на БА като двойна клинико-патологична единица от Работната група по диагностика на болестта на Алцхаймер (Work Group on the Diagnosis of Alzheimers Disease), създадена от Националния институт по неврологични и комуникативни разстройства и инсулти (NINCDS) и Асоциацията по болестта на Алц­хаймер и свързаните с нея разстройства (ADRDA) [McKhann et al., 1984] през 1984 г.

Критериите за болестта на Алцхаймер на NINCDS-ADRDA приемат термина „вероятна БA“ за клинична диагностика на деменция in vivo при пациенти на възраст между 40 и 90 години с дефицити в поне две области на познание, установени въз основа на медицинската история, клиничния преглед и невропсихологичните тестове. Критериите от 1984 г. за „вероятна БA“ изрично изключват субекти с данни за мозъчно-съдови или други невродегенеративни заболявания, които биха могли да причинят деменция.

Недостатъците на критериите от 1984 г. бързо стават очевидни: диагнозата „вероятна БА“ не е достатъчно чувствителна, за да открие невритни плаки и неврофибриларни дегенерации, тъй като изключва:

  • широката и хетерогенна група пациенти с много леко когнитивно нарушение [Morris et al., 1991];
  • неамнестични синдроми, които са свързани със същите патологии като „задния вариант на БA“ [Levine et al., 1993].

Терминът леко когнитивно нарушение (ЛКН) се появява за първи път от C. Flicker [Flicker et al., 1991] и отчита субектите, изключени от критериите от 1984 г., запълващи разликата между „вероятнa БA“ и когнитивно съхранени лица. Първоначално ЛКН се дефинира като предементна фаза с нарушения в паметта, като същевременно се запазват другите когнитивни домейни [Petersen et al., 1999] и бързо се предполага, че е ранен (продромален) етап на вероятна БA [Morris et al., 2001]. Установено е обаче, че концепцията за ЛКН е много хетерогенна, включваща много подтипове, засягащи различни когнитивни области и с различни клинични фенотипове [Petersen et al., 2004].
Повече от две десетилетия след първите критерии за диагностика на БA, през 2005 г. беше създадена Международната работна група (IGW), за да се изследва нова диагностична рамка за БA, която да разшири предишната, като включи използването на наскоро разработени биомаркери и определението на „продромален етап на БA”. Те заявяват няколко фактора, които подчертават необходимостта от актуализирани критерии: недо­статъчната диагностична специфичност, подобрения фенотип на БA, подобрения фенотип без БA, хистопатологичното определение на деменции, които не са БA, нужда от ранна диагностика, лоша дефиниция на ЛКН, неясната разлика между ЛКН и деменция и появата на нови биомаркери (in vivo доказателства), които помогнаха за изследването на болестта, идентифицирайки молекулярни и структурни промени в мозъка [Dubois et al., 2007].
IGW предлага първите критерии за изследване, които използват както клинични фенотипове, така и in vivo биологични доказателства за диагностичните цели на БA [Dubois et al., 2007]. Те отчитат типичното представяне на БА и определят „вероятна БА“ като ранно и значително нарушение на паметта, подкрепено от поне едно доказателство за биомаркер, сред следните:

  • атрофия на медиален темпорален лоб (MTL), използвайки структурна МРТ,
  • абнормални ликворни биомаркери, включително Аβ1-42 (Aβ42), общ тау (t-tau) и фосфо-тау (p-tau) и
  • абнормни ПЕТ биомаркери, включително глюкозен хипометаболизъм, измерен с помощта на флудеокси­глюкоза (FDG) или амилоид ПЕТ с повишен Pittsburg compound B (PiB).

IWG премества БA от клинико-патологичен в клинико-биологичен субект и предлага унифицирани критерии, приложими във всички клинични състояния по продължение на болестния континуум, от „про­дромален БA” до БA. Въпреки това той се фокусира само върху типичното амнестично представяне на БA и все още пропуска ситуации, при които съществува клинично-биологична двойственост. Същата IWG представя нов наръчник през 2010 г. [Dubois et al., 2010], целящ да осигури по-широко диагностично покритие на пълния клиничен спектър за БA. В дефинициите си те използват валидизираните по това време биомаркери на БА: патологичните маркери (ликворен Aβ42, ликворен p-tau, ликворен t-tau и Amyloid PET) и топографските маркери (FDG PET и MTL атрофия, използвайки МРТ). Те определят болестта на Алцхаймер като клиничен континуум, който започва с появата на клинични симптоми и обхваща както стадии на предеменция (обозначена като „продромална БA“), така и на демен­ция (обозначена като „деменция при БA“). Според клиничния фенотип и подкрепен от едно или повече доказателства за биомаркери, БA може да бъде обозначен като:

  • „типична БA“, отнасящ се до типичния модел на ранен и прогресиращ дефицит на паметта, който остава до по-късните стадии на заболяването,
  • „атипичен БА“, отнасящ се до по-рядко срещан модел на влошаване на когнитивните области без памет, и
  • „смесена БА“, отнасящ се до пациенти, които следват типичен модел на БА, примесен с данни за други клинични фенотипи или биологични доказателства за други съпътстващи заболявания.

По-рано, в континуума на патологията на БА, те определят „предклиничния стадий на БА“ като период, който обхваща от най-ранните патологични събития до първата поява на когнитивни промени. Дефинирани са две състояния за предклинична БА: асимптоматично рисково състояние за БА и пресимптомна БА.

Тези промени биват използвани за критерия IGW-2 [Dubois et al., 2014], актуализация на предишните диагностични критерии за IGW, кристализиращ всички усъвършенствания, въведени през 2010 г. По-широка клинична диагностика e дефинирана чрез отчитане както на амнестични, така и на неамнестични варианти на БA и разглеждат различната тежест на биомаркерите на патологията на БА по продължение на континуума на заболяването.

Успоредно с работата на Международната работна група през 2009 г., Националният институт за стареене (NIA) и Асоциацията на Алцхаймер (AA) организират поредица кръгли маси, завършили със създаването на три отделни работни групи, отговорни за преразглеждането и актуализирането на установените критерии от 1984 г. Работата от групите на NIA-AA се опитва да разграничи понятието БA чрез използване на БA-П, когато се говори за патология на БА, подкрепена с доказателства in-vivo биомаркери и БА-К, когато се отнася за клиничната деменция от Алцхаймеров тип. Резултатите са обобщени в четири различни статии [Jack Jr et al., 2011; McKhann et al., 2011; Albert, et al., 2011; Sperling et al., 2011]. Въведение в критериите NIA-AA e публикувано от Jack Jr et al., 2011, която мотивира работата, извършена в трите отделни групи и подчертава необходимостта от актуализиране на критериите, които включват биомаркери, но все още могат да бъдат използвани в клиничната практика.

Работите на G. M. McKhann et al., 2011 и M. S. Albert et al., 2011 се опит­ват да определят клинични критерии за деменция от Алцхаймеров тип и ЛКН, съответно с различни нива на възможна вероятност. Те използват дефиницията „вероятна БA” от 1984 г. като основни клинични критерии за БA деменция с нарастващо ниво на сигурност, ако когнитивният спад в последващи проучвания, генетични мутации и/или in vivo патофизиологични доказателства са налице. Работите на NIA-AA и IGW споделят много характеристики, като интегриране на биомаркери, идентифициране на предклиничен етап и признаване на разнообразието на биомаркерите по протежение на заболяването въз основа публикацията на C. R. Jack Jr at al., 2010 (Фиг. 2 и 3).

Фигура 2
Модел на клиничната траектория на болестта на Алцхаймер (БА)
Етапът на предклинична БА предшества лекото когнитивно увреждане (ЛКН) и обхваща спектъра на пресимптомни автозомно-доминантни носители на мутации, асимптоматични положителни за биомаркери възрастни индивиди с риск за прогресия към ЛКН поради БA и деменция от Алцхаймеров тип, както и биомаркер-позитивни лица, които са демонстрирали лек спад от собственото си изходно ниво, който надвишава очаквания при типично стареене, но все още не отговаря на критериите за ЛКН. Имайте предвид, че тази диаграма представлява хипотетичен модел за патологично-клиничния континуум на БA, но не означава, че всички индивиди с биомаркери, свидетелстващи за БA-патофизиологичен процес, ще преминат към клиничните фази на заболяването – адаптирано от Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. [Reisa A. Sperling et al., 2011]

Фигура 3
Динамични биомаркери на Алцхаймеровата патологичната каскада
Aβ се идентифицира чрез ликворния Aβ42 или Амилоид ПЕТ. Тау-медиираното невронно увреждане и дисфункция се идентифицира чрез ликворния tau или FDG ПЕТ. Мозъчната структура се измерва чрез използване на структурна МРT. Aβ = β-amyloid. ЛКН = леко когнитивно нарушение – адаптирано от Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer's pathological cascad. [Clifford R Jack Jr et al., 2010]

И двете разработки концептуално се различават по няколко точки. NIA-AA предлага поетапно диагностични критерии, докато IWG предлага по-прости унифицирани критерии за БA. NIA-AA може да е по-подходяща за клиничната практика, тъй като е валидна, когато биомаркерите не са налични, докато IWG може да осигури по-точна диагноза, когато са налични биомаркери.

Системата A/T/N поставя основата за новата изследователска рамка, предложена през 2018 г. от групата NIA-AA, като опит за актуализиране и унифициране на насоките от 2011 г. Тази нова изследователска рамка [Jack Jr et al., 2018] е предназначена за наблюдателни изследвания и интервенционални изследвания, но не и за клиничната рутинна практика. Това е чисто биологична (базирана на биомаркери) рамка, която използва системата AT (N) за профилиране. Докато категориите A и T използват специфични патологични биомаркери за БA, (N) използва биомаркери, показателни за невродегенерация, които може да не са специфични за БA и следователно поставени в скоби.

AT (N) групиране на биомаркерите

  • A: Агрегиран Аβ или свързано с него патологично състояние
  • Съотношение ликворен Аβ42 или Аβ42/Аβ40
  • Амилоид PET
  • Т: Агрегиран тау (неврофибриларни сплетения) или свързано с него патологично състояние
  • CSF фосфорилиран тау
  • Тау PET
  • (N): Невродегенерация или увреждане на невроните
  • MРТ
  • FDG PET
  • Ликворен тотален тау


В зависимост от биомаркерния профил и степента на увреда на паметовите функции при пациентите може да бъде разграничена патологията от алцхаймеров тип от тази, дължаща се на друга патологична промяна (Табл. 1).

В рамката от 2018 г. генетиката е изключена, тъй като генетичните варианти не измерват невропатологичните промени, а по-скоро показват риска на индивида да развие патологични промени (напр.: APOE4 или сигурността, предоставена от типичните автозомно-доминантни мутации). Изследователската рамка е гъвкава за включване на нови биомаркери в рамките на съществуващите категории (например ликворен неврогранин [Portelius et al., 2015; Wellington et al., 2016] в рамките на (N) категорията) или създаване на нови категории, т.е. ATX (N), когато могат да бъдат ясно дефинирани нови групи. TDP43 [James et al., 2016], α-синуклеин [Vergallo et al., 2018] и съдови биомаркери [Snyder et al., 2015; Brugulat-Serrat et al., 2019] са някои обещаващи маркери за БА в момента, които се изследват. Едно от ограниченията на тази рамка е чувствителността на биомаркерите in vivo за откриване на наличието на невритни плаки, патологична тау дегенерация или невронна загуба.

Ликворни биомаркери за болест на Алцхаймер

През последните години редица доклади използват протеомни техники за изследване на нивата на избрани протеини и пептиди в ликвора на здрави и болни индивиди. Съвременните данни показват, че протеини и пептиди като Aβ-амилоид (Aβ1-42/Aβ42 и Aβ1-40/Aβ40), общ tau и фосфорилиран тау (р-tau) отговарят на критериите за дискриминация на БА от лица, страдащи от други видове деменции, както и от здрави индивиди и се разглеждат като основни биомаркери на БА [Blennow K et al., 2010]. Според различни проучвания тези биомаркери отговарят на консенсусните препоръки относно биомаркерите с БА, които трябва да имат >80% чувствителност и >80% специфичност [Consensus report of the Working Group on: "Molecular and Biochemical Markers of Alzheimer's Disease", 1998]. Важно е, че основните молекули на биомаркерите на БА корелират с невропатологичните белези на БA, като наличието на извънклетъчни амилоидни плаки (Аβ пептиди), аксонални дегенерация (tau протеин) и невронална дегенерация (р-tau).

Aβ пептиди
Aβ42 заедно с Aβ40 се секретира в извънклетъчното пространство и биологичните течности, включително ликвора, като последица от протеолитичната активност на протеиназите върху амилоидния предшественик протеин (APP). И двата пептида се намират в сенилни плаки, но тяхното вътреклетъчно производство, скоростта на агрегация и предложените патогенни функции са значително различни [Hartmann T et al., 1997; Hampel H et al., 2010; Hoshi M et al., 2003]. Постоянно намаляване на нивата на Aβ42 е наблюдавано в ликвора на пациентите, страдащи от БА, в няколко проучвания [Blennow K et al., 2004; Hansson O et al., 2007; Vanmechelen E et al., 2001], но също и при синдром на Даун [Tamaoka A et al., 1999]. Чувствителността и специфичността на Aβ42 при БА пробите варират съответно от 78 до 100% (средно 85,6%) и от 67 до 100% (средно 88,5%) [Blennow K et al., 2004]. Нарастващият брой доказателства предполага повишено значение на съотношението Aβ42/Aβ40 в сравнение само с Aβ42, използвайки различни аналитични анализи [Lewczuk P et al., 2014; Shoji M et al., 1998].

Тотален-тау
Нивата на общия tau в ликвора, за разлика от нивата на Aβ42, се увеличават с възрастта [Sjogren M et al., 2001]. Увеличенията на тау нивата са описани и в ликвора на пациенти с БА и ЛКН в широк спектър от няколко проучвания [Humpel C. et al., 2011; Andreasen N et al., 2001], вариращи от умерени до тежки в зависимост от използваната методология и кохорта [Blennow K. et al., 2004]. Смята се, че дерегулирания tau може да отразява невроналното и аксоналното увреждане, присъстващо в мозъчната тъкан и следователно, наличието на повишени нива на тау не е специфично събитие за БA. Преходни увеличения на tau също са докладвани при остър инсулт [Hesse C et al., 2001], а най-повишените нива на тау се наблюдават при прионови заболявания, като например при болестта на Кройцфелд-Якобс, където е налице масивна смърт на невронални клетки [Stoeck K et al., 2012; Buerger K et al., 2006]. Комбинираното използване на Aβ42 и tau различава по-добре между контролите и БA и е много полезно за прогнозиране на прогресията на ЛКН [Sunderland T et al., 2003].

Фосфо-тау
Подобно на общия tau, нивата на р-tau се увеличават в пробите на пациенти с БA, въпреки че се съобщава за по-голяма вариабилност по отношение на неговата специфичност и чувствителност в сравнение с нефосфорилираната форма на tau [Zetterberg H et al., 2010; Blennow K et al., 2004]. Резултатите от проучване за мета-анализ показват, че тау фосфорилираните на нивата на Threonine 181 са способни да различават БA от други деменции и ЛКН [Tang W et al., 2014]. От друга страна, полезността на р-tau при диференциалната диагноза на БА срещу други невродегенеративни заболявания е предимство пред общото tau, тъй като нивата на р-tau отразяват патогенезата на БА [Hampel H et al., 2010].

Съвременни подходи при диагнозата и лечението на болестта на Алцхаймер

Нивата на р-тау в ликвора могат да отразяват нивата на тау-фосфорилиране в мозъка на БА. Tau е по-увеличен в ликвора на пациентите със спорадична болест на КЯ, отколкото при БA, докато p-tau се увеличава само умерено при спорадична КЯ [Sanchez-Juan P et al., 2006]. В допълнение, нивата на tau се повишават при неврологични заболявания като остър исхемичен инсулт, докато нивата на р-tau остават непроменени [Hesse C et al., 2001].
Лонгитудиналните проучвания показват, че комбинация от ниски Aβ42 и високи нива на tau и р-tau е силно предсказваща прогресията на ЛКН и скоростта на когнитивния спад [Visser PJ et al., 2009].

Кандидат биомаркери при БА
Леки вериги на неврофиламенти

Леките вериги на неврофиламентите (NFL) е част от клас IV интермедиерни филаменти. Това е протеин с високоспецифична експресия в централните и периферните нерви [NEFL], където основните му физиологични роли са свързани с аксоналната стабилност и радиалния растеж. Ликворният NFL се увеличава с възрастта [Yilmaz et al., 2017] и нараства при много неврологични разстройства, включващи както остри, така и бързо прогресиращи невронни увреждания, като черепно-мозъчна травма [Yilmaz et al., 2017 ] и прионна болест [Kovacs et al., 2017], невровъзпалителни състояния като множествена склероза [Teunissen et al., 2012] и невродегенеративни състояния като болест на Хънтингтън [Constantinescu et al., 2009], амиотрофична латерална склероза [Lu et al., 2015], ФТД [Meeter et al., 2018; Goossens et al., 2018] и БA (мета-анализ: [Alzbiomarker web database]). В контекста на диференциалната диагноза при деменция, ликворният NFL е показал, че подобрява дискриминацията на клинично дефинирана ФТД, съобразени с възрастта, от ранното начало на БA [de Jong D et al., 2007] и на потвърдени от патология или генетично дефинирани ФТД от БА [Goossens J et al., 2018].

Неврогранин
Неврогранинът (Ng), кодиран от NRGN гена върху хромозома 11q24.2, е полипептид, който се експресира предимно на протеиново ниво в мозъчната кора, хипокампа, амигдалата и нуклеус каудатус [NRGN gene via the Human Protein Atlas]. Както при другите синаптични маркери, имунохистохимията за Ng показва, че той е намален в мозъка на индивиди с БA в сравнение с контролите [Reddy PH et al., 2005]. Въпреки това няколко проучвания, използващи различни техники като имуноблотинг, ELISA и масспектрометрия, показват, че Ng се увеличава в ликвора на индивидите с БА в сравнение с контролите [Thorsell A et al., 2010], че е специфично повишен при клинични синдроми, свързани с патология на БA, като деменция от Алцхаймеров тип, ЛКН дължащо се на БА и логопенична афазия, но не и при ФТД-П, семантична деменция или паркинсонови синдроми [Wellington H et al., 2016].

Кръвни биомаркери
Идентифицирането на кръвни биомаркери, които отразяват дисфункцията на централната нервна система (ЦНС), е предизвикателство по много причини. Молекулите от мозъка трябва да преминат през кръвно-мозъчната бариера и тяхната концентрация в кръвта също вероятно ще бъде много по-ниска от тази в ликвора поради много по-големия обем на разреждане в кръвта. Имуноанализните методи за оценка на тези биомаркери в кръвта могат да бъдат нарушени от наличието на хетерофилни антитела, които са ендогенни антитела, които реагират с антителата, използвани в анализа, но са много по-разпространени в кръвта, отколкото в ликвора.

Амилоидни бета пептиди
Налице е слаба корелация между нивата на амилоид в кръвта и в ликвора [Zetterberg H et al., 2017]. Съобщава се обаче, че серумните нива на Аβ1-42 са по-високи при пациенти с БА, отколкото при контролите, като този ефект е по-изразен при пациенти с фамилна БА или свързани със синдром на Даун [Lista S et al., 2017]. Въпреки това поради участието на многобройни фактори, невъзможността да се възпроизведат много резултати и тяхната противоречивост, понастоящем не е възможно ясно да се установи ролята на амилоида като плазмен биомаркер [Jellinger KA et al., 2008; Аltina-Azkargota et al., 2017].

Тау протеин и ензими, свързани с неговото фосфорилиране
Проучвания, използващи ултра­чув­ст­вителна техника на имуноанализ, отчитат по-високи нива на tau протеин при пациенти с БA, отколкото при пациенти с ЛКН и контролите. Корелацията между концентрациите на tau протеин в плазмата и ликвора е незначително [Deters KD et al., 2017]. Смята се, че нивата на протеини t-tau и p-tau корелират с изпълнението на невропсихологичните тестове и могат да различават пациентите с БA и тези с ЛКН, както и между последните и контролите [O’Bryant SE et al., 2017; Deters KD et al., 2017]. Голямото припокриване между стойностите при контролите и пациентите обаче ограничава неговата полезност като биомаркер [O’Bryant SE et al., 2017; Mattsson N et al., 2017]. Описаната връзка между плазмените tau нива и атрофията в региони, специално засегнати от БA позволява потенциалното му използване като скрининг маркер за ранна БA [Lista S et al., 2015].

Леки вериги на неврофиламентите
Пациентите с БA представят високи концентрации на ликворните леки вериги на неврофиламентите (NF-L), маркер за увреждане на невроните [Mattsson N et al., 2017]. Съществува корелация между плазмените и ликворните нивата на този протеин [Lista S et al., 2015]. Нивата на NF-L в плазмата се повишават при амилоид-позитивни пациенти с БA и ЛКН и са свързани със степента на когнитивно нарушение и с невроизобразяващите промени, наблюдавани по време на диагностика и прогресия на БА. Повишените плазмени нива на NF-L обаче не са специфични за БA – те се наблюдават и при други невродегенеративни заболявания и поради това се считат за маркер на невродегенерацията [Mattsson N et al., 2017; Аltina-Azkargota et al., 2017].


Съвременни терапевтични тенденции
Надеждата в терапията на БА е свързана с възможността за използване на активна/пасивна имунотерапия по отношение на амилоидния белтък и тау агрегатите (чрез Aβ моноклонални антитела, Aβ ваксина, тау активна имунизация и тау пасивна имунизация), които биха ограничили развитието и отлагането на амилоидния белтък и образуването на тау агрегати. Въпреки ранните обещаващи резултати на клиничните изпитвания на няколко нови лекарствени средства, много от тях са имали неуспех в по-големи проучвания фаза III, като не са постигнали крайни точки за ефективност. Високият процент на неуспех на терапиите при БА до голяма степен произтича от сложните патологични механизми на заболяването, съчетаната патология на БА с други невродегенеративни нозологии в голям процент от случаите, както и от нашето непълно разбиране на взаимодействието между многобройните пътища, свързани с развитието на болестта Aлцхаймер и последващата невродегенерация.

През последното десетилетие се наблюдава огромно разрастване на изследванията за ликворни биомаркери за болестта на Алцхаймер. Основните ликворни биомаркери (Aβ, T-tau, P-tau) са оценени в множество проучвания с изключителна последователност на резултатите, което доказва тяхната висока диагно­стична точност при деменция от Алцхаймеров тип, дори при пациенти без развита клинична картина. От откриването на болестта на Алцхаймер са налични няколко диагностични критерии, като основните биомаркери за БА придобиват все по-голяма значимост през последните години и са част от диагностичните критерии за поставяне на диагнозата. Все пак са необходими интензивни изследвания по отношение на откриване на бъдещи биомаркери за БА и сродни заболявания, което може да предостави други перспективи за намиране на нови ликворни и кръвни биомаркери за диагностициране или определяне тежестта на заболяването и мониторинг на биохимичния ефект на лечението. Развитието на кръвните биомаркери крие надеждата за тяхната употреба като скриниращи тестове и първична клинична оценка на пациенти с паметови нарушения поради тяхната неинвазивност, по-лесна употреба и по-ниска цена за изследване. Надеждата за бъдещето в терапията на БА е свързана с възможността за използване на активна/пасивна имунотерапия по отношение на амилоидния белтък и тау агрегатите, като са необходими още проучвания в тази насока. 

книгопис:
На разположение в редакцията.