Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Съвременно лечение на хроничния риносинуит с носна полипоза при възрастни

виж като PDF
Текст A
д-р Георги Кукушев, дм, проф. д-р Венцислав Цветков, дм
Клиника по Ушни, носни и гърлени болести – ВМА, София


Въведение
Хроничният риносинуит с носна полипоза при възрастни пациенти е социално-значимо заболяване и обект на много изследвания. Според различни източници процентът на пациентите, страдащи от това заболяване е около 4%.
Лечението му е комбинирано – консервативно и оперативно. Ангажира голям брой специалисти от различни специалности. Етиологията му за момента е неизвестна.

Цел
Целта на статията е да се обърне внимание на съвременното лечение на „Хроничния риносинуит с носна полипоза при възрастни“. Бихме искали да направим съпоставка с международните стандарти и да се направи коментар на бъдещите насоки за развитие.

Материали и методи
Лечението на хроничния риносинузит с носна полипоза в общия случай е комбинирано – хирургично и консервативно. И най-големите експерти в областта на ринохирургията не могат да обещаят, че след проведената от тях перфектна оперативна интервенция няма да се наблюдават рецидиви. Също така е наивно да се твърди, че само с медикаментозно лечение ще получим дълготраен ефект при изразена носна полипоза. Редица проучвания доказват, че след оперативно (FESS) лечение на носната полипоза ефектът от консервативната терапия е статистически с по-добър резултат от неоперираните пациенти.

Консервативно лечение
Мечтата на всеки лекар е да предписва етиологични медикаменти и да постигне пълен контрол над заболяването. За нещастие хроничният риносинуит с носна полипоза е състояние с неясна етиология. Поради тази причина лечението му е съпътствано от полипрагмазия. Това не е регионално явление.

Кортикостероиди
Това е най-широко използваното консервативно лечение при възрастни пациенти с хроничен риносинуит с носна полипоза. Формите, които се използват биват системни и локални. Терапията с орални кортикостероиди има доказан ефект[1-3].

Локални форми
Те са идеалният вариант при леко­степенно изразена носна полипоза, както и в постоперативният пери­од, за поддържаща терапия.
В няколко проучвания е доказано, че локалните кортикостероиди имат по-ефективно действие след пре­д­­ходно про­ведена оперативна интервенция (FESS). Обяснението е, че се благо­при­ятства ефективното до­стигане на до околоносните кухини[7,8].

Моноклонални антитела
Конвенционалната терапия на хроничния риносинуит с носна полипоза при възрастни пациенти включва глюкокортикостероиди и ендоскопско отстраняване на полипозно изменената лигавица с отваряне на съответните околоносни кухини (FESS). Въпреки това процентът на рецидивиране на заболяването е сравнително висок. Поради тази причина ефективни фармакологични решения при лечението на хроничния риносинуит с носна полипоза се търсят активно.

Моноклоналните антитела са успешна терапия при други хронични заболявания, включващи еозинофилно възпаление като уртикария и астма. Учени разширено изучават ефикасността на тези медикаменти при лечението на носната полипоза[10].

В момента се провеждат клинични проучвания на различен етап, съответно с omalizumab (anti IgE); dupilumab (anti IL-4/IL-13); reslizumab (anti IL-5); mepolizumab (IL-5) и etokimab (anti IL-33).

Първият одобрен (в Европейския съюз и САЩ) медикамент за лечението на тежък хроничен риносинуит с носна полипоза при възрастни пациенти е dupilumab. При две плацебо-контролирани, многонационални, фаза III проучвания с продължителност 24 и 52 седмици, добавянето на dupilumab (300 mg на всеки две седмици) към интраназалното лечение с кортикостероиди при възрастни с тежък, недостатъчно контролиран хроничен риносинуит с носна полипоза като цяло се понася добре и намалява размера на носните полипи и качеството на живот. Основните симптоми на хроничен риносинуит с носна полипоза (назална конгестия или запушване, назален секрет и загуба на миризма) са значително по-слабо изразени, като също така употребата на системни кортикостероиди е намалена. Индикациите за оперативно лечение също са редуцирани[11].
Медикаментът е Dupixent (dupi­lu­mab). IL-4 и IL-13 са медиатори на възпалението с подобна функция. Те частично споделят същия рецептор и път на сигнализация. IL-4 и IL-13 имат ключова роля за IgE синтезата, а оттам еозинофилната активация и мукусната секреция.

Dupilumab е моноклонално антитяло, насочено към алфа веригата на интерлевкин-4. Според информация, публикувана на сайта на FDA (https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-chronic-rhinosinusitis-nasal-polyps) ефикасността и безопасността на Dupixent е била обект на проучвания при 724 възрастни, страдащи от носна полипоза. При пациентите, приемащи медикамента, се наблюдава статистически сиг­ни­фикантна редукция на размера на носните полипи и назалната кон­гестия спрямо плацебо групата. При­емащите Dupixent също съобщават за възвръщане на обонянието, нуждата от оперативно лечение е по-малка, а също така нуждата от орални кортикостероиди.

Все още в България лечението с медикамента не е застъпено, поради високата цена.

Въпреки това в България НЗОК заплаща лечението с други моноклонални антитела (OMALIZUMAB, MEPOLIZUMAB и BENRALIZUMAB) на пациенти, страдащи от трудно повлияваща се от стандартно лечение астма. Изхождайки от факта, че астмата е заболяване, което често съпътстваща хроничния риносинуит с носна полипоза, бихме искали да обърнем особено внимание на оториноларинголозите, лекуващи такива пациенти.
Алтернативно лечение на стандартната терапия с кортикостероиди е повече от наложително. Остава отворен въпросът за пациентите с изразена глаукома, диабет, остеопороза, високо кръвно, метаболитен синдром и други, при които лечението с кортикостероиди е противопоказно.

Антибиотично лечение
В ЕPОS от 2012 и 2020 г. се разглеждат подробно проучвания с антибиотично лечение, съответно краткотрайни и продължителни при пълнолетни пациентите с хроничен риносинуит с носна полипоза. В обзорната статия от 2012 г. се разглеждат две проучвания с краткотрайно антибиотично лече­ние. Техният фокус е влиянието на стафилококите, продуциращи екзотоксин и тяхното влияние като мо­ди­фикатори на хроничния риносинуит с носна полипоза. При 20-дневен курс с доксицилин се наблюдава малък ефект по отношение големи­ната на носните полипи и секреци­ята. При аналогично проучване, е про­ведено краткотрайно антибиотично лечение с рандомизирана група пациенти, съответно с хинолон, амоксицилин/клавулонова киселина, ко-тримоксазол и контролна плацебо група. Резултатите от него също показват тенденция към ефект по отношение симптомите на хрони­ч­ния риносинуит с носна полипоза. Въпреки минимално положителните резултати в изданието от 2012 г. краткотрайното антибиотично лечение е “Recommendation C”, т.е. медикамент на трети план.

В ЕPОS от 2020 г. са разгледани об­стойно няколко статии относно кра­т­котрайна антибиотична терапия (съответно с Amoxicillin, Cefaclor, Ciprofloxacin, Cefuroxime, Levofloxacin, Clarithromycin) на различни автори с разнородни резултати, като повечето от тях не посочват доказана полза от проведеното лечение.
Заключението в изданието от 2020 г. е, че е неясно дали използването на кратък антибиотичен курс има отражение върху симптомите при възрастни пациенти с хроничен риносинуит. От друга страна, е наблюдавана доказана връзка между лечението и страничните ефекти от гастроинтестиналния тракт[20].

В същото ръководство се описват резултатите и от изследвания с дъл­го­срочна антибиотична терапия.

Пациенти с хроничен риносинуит с носна полипоза се терапевтират в продължение на поне 3 месеца с кларитромицин 400 mg/дн. При пациентите, които са реагирали с намаление на обема на полипа нивата на IL-8 значително са намалели спрямо нивата им преди антибиотичната терапия в сравнение с пациентите, чиито обем на полипите не е намалял[27].

Личното ни убеждение е, че продължителното лечение с антибиотик за момента е неоправдано, поради създаването на резистентни бактерии и промяната на целия биом на пациента, като до този момент резултатите са противоречиви. Големите предизвикателства пред човечеството са полирезистентните щамове, които подобен вид лечение се генерира.

Въпреки това антибиотичното ле­чение не е лишено от смисъл, особено в случаите на обострена форма на хроничния риносинуит с носна полипо­за. Остава отворен въпросът за про­­дължителността и вида на антибиотика. Дори и при взет материал за микробиологично изследване, не е ясно дали в различните отдели на нос­ната кухина микробната флора е еднородна. Това е резонен въпрос, защото при напреднала носна полипоза определянето на микрофлората във всичките отдели на носната кухина е невъзможно, както и от самите синуси.

Антихистаминни средства
В European Position Paper on Rhino­si­nusitis and Nasal Polyps от 2012 г., позовавайки се на същата статия, препоръчват само при пациенти с доказана подлежаща алергия изписването на антихистамини (grade of recommendation: C).
Догмата, която стоеше години наред, че хроничният риносинуит с носна полипоза има алергична генеза, е спорна и процентът на пациенти с доказана свръхчувствителност към тези, които нямат е без статистическа разлика. В този ред на мисли, терапията с антихистамини е спорна и трябва да бъде прецизирана, за отделния пациент.

Други
Както вече бе отбелязано неясната етиология на хроничния риносинуит с носна полипоза води до полипрагмазия в предписваното лечение.

Антимикотиците бяха спекулативно изписвани с идеята, че са очакваната панацея, която ще осигури следоперативен период без рецидиви на носната полипоза[30,31]. Клиничната практика показа, че те имат приложение само в изолирани случаи, а не като стандартно лечение.

Антилевкотриените бяха „модерно“ лечение в ерата, когато алергичната генеза на носната полипоза бе широко застъпена. Левкотриените имат голямо значение в протичането на възпалителната реакция. Позицията на авторите на EPOS от 2020 г. е, че предписването на montelukast няма доказан клиничен ефект.

Муколитици, различни етерични мас­ла, сребърни соли, акупунктура, китайска медицина, билки, прополис, хомеопатия, локални и системни пробиотици, хидроколонотерапия, хранителни добавки и други всевъзможни лечения[44] (някои от които вероятно пропускаме) са експериментирани и продължават да будят интерес, защото етиопатогенезата на хроничния риносинуит е неясна. Това дава поле за изява както за задълбочени научни изследвания, така и на доста спекулативни теории.

Единствено доказан ефект имат назалните душове, които по механичен път отстраняват патогените от носа, с което благоприятстват затруднения мукоцилиарния клирънс.

Оперативно лечение на хроничния риносинуит с носна полипоза при възрастни
Съвременната философия по отношение оперативното лечение на хроничния риносинуит с носна полипоза при възрастни се базира на стандартизираната оперативна техника (FESS – Functional Endoscopic Sinus Surgery), т.е. функционална ендоскопска синус хирургия.
Основният принос в това направление е гениалното откритие на проф. Месерклингер за мукицилиарния клирънс на носа и околоносните кухини.

Философията на оперативната интервенция е да подпомогне физиологичния дренаж. Изминали са десетилетия на научни спорове, докато се достигне до световен консенсус по темата.

Проф. Щамбергер, проф. Хосеман и проф. Драф през 1997 г. публикуват стандартизирани термини по отношение анатомичната номенклатура на околоносните кухини.
През 2005 г. D. Simmen и N. Jones класифицират оперативните интервенции на околоносните кухини (Табл. 1).

Инфундибулотомия
Отстраняването на процесус унцинатус е първата стъпка при оперативните интервенции на етмоидалния лабиринт.

След представяне на естествения отвор на максиларния синус следва неговото разширяване в предна и задна посока (предна и задна „фонтанела“) (Фиг. 1).

Етмоидотомия
Етмоидалният лабиринт анатомично се разделя на три групи етмо­идални клетки, съответно предни, средни и задни. Разделянето им е според дренажа на произвеждания от жлезите в лигавицата секрет. Хирургичната анатомия е опростена, като разделя етмоидалния лабиринт на преден и заден, като отново логиката е мукоцилиарният клирънс, защото предните и средни етмоидални клетки се дренират в среден носов ход, а задните в горния.

Респективно, в класификацията на оперативните интервенции етмоидалният лабиринт е разделен според хирургичната анатомия.

Съвременно лечение на хроничния риносинуит с носна полипоза при възрастни

Съвременно лечение на хроничния риносинуит с носна полипоза при възрастни

Фиг. 1

Фигура 2
Тази оперативна интервенция в областта на етмоидалната кост е ключов момент в оперативното лечение на околоносните кухини. Голяма част от фронталните, максиларните, както и разбира се всички етмоидални синуити засягат тази анатомична област. Това е и един от най-опасните региони за ятрогенна риноликворея. Предната черепна ямка в областта на етмоидалната кост е “loco minores” на основата на черепа

фигура 2: Тази оперативна интервенция в областта на етмоидалната кост е ключов момент в оперативното лечение на околоносните кухини. Голяма част от фронталните, максиларните, както и разбира се всички етмоидални синуити засягат тази анатомична област. Това е и един от най-опасните региони за ятрогенна риноликворея. Предната черепна ямка в областта на етмоидалната кост е “loco minores” на основата на черепа

Фигура 3
Ендоскопски образ на отваряне на задния етмоидален лабиринт след отстраняване на т.нар. основна ламела

Фигура 4:
Пациент с изразен хроничен риносинуит с носна полипоза, при който освен ангажирането на етоидалния лабиринт, е засегнат и нормалният дренаж на десния максиларен синус. На фигурите по-долу е представено последователното отстраняване на полипозно променената мукоза, отстраняване на остатъците от процесус унцинатус, последваща парциална предна етмоидотомия и разширяване на естественото отвърстие на фронталния синус

Фигура 5
Ендоскопски образ на пациент с изразена форма на хроничен риносинуит с носна полипоза, при който вляво е отворен широко максиларният синус латерално и постеро-медиално сфеноидалният синус

Парциална предна етмоидотомия
Тази оперативна интервенция в областта на етмоидалната кост е ключов момент в оперативното лечение на околоносните кухини. Голяма част от фронталните, максиларните, както и разбира се всички етмоидални синуити засягат тази анатомична област. Това е и един от най-опасните региони за ятрогенна риноликворея. Предната черепна ямка в областта на етмоидалната кост е “loco minores” на основата на черепа (Фиг. 2).
Отваряне на задния етмоидален лабиринт
Ендоскопски образ на отваряне на за­д­ния етмоидален лабиринт след от­­­страняване на т.нар. основна ламела (Фиг. 3).

Драф тип IIa
Пациент с изразен хроничен риносинуит с носна полипоза, при който освен ангажирането на етоидалния лабиринт, е засегнат и нормалният дренаж на десния максиларен синус. На фигурите по-долу е представено последователното отстраняване на полипозно променената мукоза, отстраняване на остатъците от процесус унцинатус, последваща парциална предна етмоидотомия и разширяване на естественото отвърстие на фронталния синус (Фиг. 4).

Сфеноетмоидотомия
Има няколко подхода към сфеноидалния синус в зависимост от наличната патология, уменията на хирурга и не на последно място интраоперативната ситуация. Трансетмоидален, парасептален и транссептален са трите достъпа до сфеноидалния синус (Фиг. 5).

Заключение
Хроничният риносинуит с носна полипоза е честа патология, която обхваща голям процент от възрастното население, а неговото лечение има сериозни финансови измерения.

Лечението на хроничния риносинуит с носна полипоза при възрастни (медикаментозно и хирургично) през последните десетилетия претърпя сериозен напредък. Броят на пациентите с хронични заболявания нараства, а и с това предизвикателствата пред медицинските специалисти, лекуващи хроничния риносинуит с носна полипоза при възрастни. Консервативното лечение използва като медикамент на първи избор ко­р­тикостероидните препарати раз­­­лич­ните им форми. Поради сериоз­ните си странични действия те не са възможна терапия при всички пациенти.

Преди около година бе разрешен първо в САЩ, а в последствие в ЕС медикамент, съдържащ моноклонални антитела за лечение на пациентите с тежка форма на болест­та. Това дава шанс на голям процент хора, при които заболяването рецидивира често, а хирургичните интервенции имат временен ефект. Разбира се, и то не е панацея, поради факта че и то „блокира“ каскадата от процеси, съпътстващи хроничното възпаление, а не повлиява етиологично заболяването. Страничните му действия също не са за подценяване.

Хирургичното лечение на хроничния риносинуит с носна полипоза в последните десетилетия се разви до съвършенство. Апаратурата и ин­с­т­рументите позволяват радикалното отстраняване на процеса максимално атравматично за пациента. Въпреки това хирургичните интервенции са с не малък риск. Специализираната литература изо­бил­ства с ятрогенни наранявания на жизнено важни анатомични структури, понякога водещи до смърт. Това не трябва да се забравя всеки път, когато се дават препоръки за оперативно лечение. Заболяването е с неясна етиология, понякога с непре­дсказуем ход и оториноларингологът трябва прецизно да оцени рисковете спрямо ползите от хирургичното лечение. Това е процес, който зависи от опита, оперативната техника, знанията и не на последно място от личностните качества на специалиста. n

книгопис:
1. Van Zele T, Gevaert P, Holtappels G, Beule A, Wormald PJ, Mayr S, et al. Oral steroids and doxycycline: two different approaches to treat nasal polyps. J Allergy Clin Immunol. 2010 May. 125(5):1069-1076.e4.
2. Martinez-Devesa P, Patiar S. Oral steroids for nasal polyps. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jul 6. CD005232.
3. Kirtsreesakul V, Wongsritrang K, Ruttanaphol S. Clinical efficacy of a short course of systemic steroids in nasal polyposis. Rhinology. 2011 Dec. 49(5):525-32.
4. Медицинска фармакология – I издание; Ив. Ламбев, Ив. Крушков, Н. Бояджиева, 2002; АРСО ISBN 954-8967-92-8 5. E c e v i t MC, Erdag TK, Dogan E, Sutay S. Effect of steroids for nasal polyposis surgery: a placebocontrolled, randomized, double-blind study. Laryngoscope. 2015;125:2041-5.
5. Hissaria P, Smith W, Wormald PJ, et al. Short course of systemic corticosteroids in sinonasal polyposis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial with evaluation of outcome measures. J Allergy Clin Immunol.2006;118:128-33.
6. Harvey RJ, Goddard JC, Wise SK, Schlosser RJ. Effects of endoscopic sinus surgery and delivery device on cadaver sinusirrigation. Otolaryngology-
7. -head and neck surgery : official journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. 2008 Jul;139(1):137-42.
8. Grobler A, Weitzel EK, Buele A, Jardeleza C, Cheong YC, Field J, et al. Pre- and postoperative sinus penetration of nasal irrigation. The Laryngoscope. 2008 Nov;118(11):2078-81.
9. Snidvongs K, Chaowanapanja P, Aeumjaturapat S, Chusakul S, Praweswararat P. Does nasal irrigation enter paranasal sinuses in chronic rhinosinusitis? American journal of rhinology. 2008 Sep-Oct;22(5):483-6.
10. Agarwal, A., Spath, D., Sherris, D.A. et al.; Therapeutic Antibodies for Nasal Polyposis Treatment: Where Are We Headed?, Clinic Rev Allerg Immunol (2019). https://doi.org/10.1007/s12016-019-08734-z.
11. Hoy SM. Dupilumab: A Review in Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps. Drugs. 2020;80(7):711-717. doi:10.1007/s40265-020-01298-9.
12. Schulman ES (October 2001). „Development of a monoclonal anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) for the treatment of allergic respiratory disorders“. Am J Respir Crit Care Med. 164 (8 Pt 2): S6–11. doi:10.1164/ajrccm.164.supplement_1.2103025.
13. Gevaert P, Calus L, Van Zele T, et al. Omalizumab is effective in allergic and nonallergic patients with nasal polyps and asthma. The J Allergy Clin Immunol.2013;131:110-6.e1.
14. Pinto JM, Mehta N, DiTineo M, Wang J, Baroody FM, Naclerio RM. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of anti-IgE for chronic rhinosinusitis. Rhinology. 2010;48:318-24.
15. MacGlashan DW, Jr., Bochner BS, Adelman DC, et al. Down-regulation of Fc(epsilon)RI expression on human basophils during in vivo treatment of atopic patients with anti-IgE antibody. J Immunol.1997;158:1438-45.
16. Presta LG, Lahr SJ, Shields RL, et al. Humanization of an antibody directed against IgE. J Immunol.1993;151:2623-32.
17. NIH: ClinicalTrials.gov. A Clinical Trial of Omalizumab in Participants With Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps (POLYP 1).
18. NIH: ClinicalTrials.gov. A Clinical Trial of Omalizumab in Participants With Chronic Rhinosinusitus With Nasal Polyps (POLYP 2).
19. Oblitas CM, Galeano-Valle F, Vela-De La Cruz L, Del Toro-Cervera J, Demelo-Rodriguez P. Omalizumab as a Provoking Factor for Venous Thromboembolism. Drug Target Insights 2019;13:1177392819861987.
20. Fokkens W.J., Lund V.J., Hopkins C., Hellings P.W., Kern R., Reitsma S., et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020 Rhinology. 2020 Suppl. 29: 1-464.
21. Catley, M. C. (2010). „Asthma & COPD--IQPC‘s Second Conference“. IDrugs: the investigational drugs journal. 13 (9): 601–604. PMID 20799138.
22. Gevaert P, Lang-Loidolt D, Lackner A, Stammberger H, Staudinger H, Van Zele T, et al. Nasal IL-5 levels determine the response to anti-IL-5 treatment in patients with nasal polyps. The Journal of allergy and clinical immunology. 2006 Nov;118(5):1133-41.
23. Gevaert P, Van Bruaene N, Cattaert T, Van Steen K, Van Zele T, Acke F, et al. Mepolizumab, a humanized anti-IL-5 mAb, as a treatment option for severe nasal polyposis. The Journal of allergy and clinical immunology. 2011 Sep 27.
24. Claus B, Wagenmann M, Ulrich H, Claudia R (1997) IL-5 synthesis is upregulated in human nasal polyp tissue. J Allergy Clin Immunol 6(99):837– 842.
25. Gevaert P et al (2006) Nasal IL-5 levels determine the response to anti-IL-5 treatment in patients with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 118(5):1133–1141.
26. Bachert C, Sousa AR, Lund VJ, et al. Reduced need for surgery in severe nasal polyposis with mepolizumab: Randomized trial. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):1024-1031.e14. doi:10.1016/j.jaci.2017.05.044.
27. Yamada T, Fujieda S, Mori S, Yamamoto H, Saito H. Macrolide treatment decreased the size of nasal polyps and IL-8 levels in nasal lavage. American journal of rhinology. 2000 May-Jun;14(3):143-8.
28. Haye R, Aaneson JP, Burtin B, et al. The effect of cetirizine on symptoms and signs of nasal polyposis. J Laryngol Otol. 1998;112:1042–6.
29. Park JJH, Seidel DU, Bachert C, Dazert S, Kostev K. Medication use in patients with chronic rhinosinusitis in Germany – a large retrospective patient-based study. Rhinology. 2019;57(2):94-100. doi:10.4193/Rhin18.055.
30. Kennedy DW, Kuhn FA, Hamilos DL, Zinreich SJ, Butler D, Warsi G, et al. Treatment of chronic rhinosinusitis with high-dose oral terbinafine: A double blind, placebo-controlled study. The Laryngoscope. 2005;115(10 I):1793-9.
31. Rupa V, Jacob M, Mathews MS, Seshadri MS. A prospective, randomised, placebocontrolled trial of postoperative oral steroid in allergic fungal sinusitis. European archives of oto-rhinolaryngology: official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies (EUFOS): affiliated with the German Society for Oto-Rhino-Laryngology – Head and Neck Surgery. 2010 Feb;267(2):233-8.
32. Анатомия на Грей
33. Giles WC, Gross CW, Abram AC, Greene WM, Avner TG(1994) Endoscopic septoplasty. Laryngoscope 104(12): 1507–1509.
34. Park DH, Kim TM, Han DG, Ahn KY (1998) Endoscopic assisted correction of the deviated nose. Aesthetic Plast Surg22(8):190–195.
35. Hwang PH, McLaughlin RB, Lanza DC, Kennedy DW (1999) Endoscopic septoplasty: indication, technique, and results. Otolaryngol Head Neck Surg 120(5):678–682.
36. Durr DG (2003) Endoscopic septoplasty: technique and outcomes. The Journal of Otolaryngology 32:6–9.
37. S. P. Gulati, Raman Wadhera, Neetika Ahuja, Ajay Garg, Anju Ghai;Comparative evaluation of endoscopic with conventional septoplasty; Indian J Otolaryngol Head Neck Surg (January–March 2009) 61:27–29.
38. OLIVER A. LOTHROP, M.D.; The Nasal Septum: Important Points in Anatomy and Submucous Resection Boston Med Surg J 1910; 163:128-130July 28, 1910DOI: 10.1056/NEJM191007281630405.
39. Kukushev G. Endoscopic Septoplasty and Turbinoplasty – Indications and Protocol. Laryngo-Rhino-Otologie 2019; 98(S02): 364-365. doi:10.1055/s-0039-1686731.
40. [Whitworth JA. Mechanisms of glucocorticoid-induced hypertension. Kidney Int. 1987 May;31(5):1213-24.]
41. [Long WF. A case of elevated intraocular pressure associated with systemic steroid therapy. Am J Optom Physiol Opt. 1977 Apr;54(4):248-52.]
42. [Akingbehin AO. Corticosteroid-induced ocular hypertension. I. Prevalence in closed-angle glaucoma. Br J Ophthalmol. 1982 Aug;66(8):536-40.];
43. [Yasir M, Goyal A, Bansal P, et al. Corticosteroid Adverse Effects. [Updated 2020 Jul 4]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK531462/]
44. Stoyanov St., Assenova K. UV radiation therapy for allergic rhinitis. FoliaOtorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae, Vol.16; No1, 2010, 31-4