Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Транстиретинова амилоидоза с кардиомиопатия. Новости в диагностиката и лечението

виж като PDF
Текст A
М. Господинова, дм
УМБАЛ „Св. Иван Рилски“, гр. София


Въведение

Транстиретиновата (АТТР) амилоидоза е рядко инвалидизиращо заболяване с прогресиращ ход и намалена преживяемост. Известни са две форми – наследствена и див тип[1,2]. Наследствената форма се характеризира с две основни клинични прояви – периферна полиневропатия и кардиомиопатия[3]. При дивия тип водещо е сърдечното засягане, известно като транстиретинова амилоидна кардиомиопатия (АТТР-КМ), проявяваща се основно със сърдечна недостатъчност и запазена фракция на изтласкване, най-вече при възрастни мъже[2,4,5]. Транстиретинът (ТТР) е белтък, който се синтезира основно в черния дроб под формата на тетрамер. В резултат на генетична мутация при наследствената форма или на фактори, свързани със стареенето при дивия тип, стабилността на ТТР тетрамерите се нарушава, което води до образуване на неразтворими амилоидни фибрили, които се натрупват в екстрацелуларното пространство[1]. Според публикувани през последните години данни, АТТР-КМ е значително по-разпространена, отколкото се предполагаше доскоро. Транстиретинови амилоидни депозити в миокарда са установени при аутопсия в около 25% от пациентите над 80-годишна възраст[6]. 13% от пациентите над 60 години, хоспитализирани с прояви на сърдечна недостатъчност при запазена фракция на изтласкване и левокамерна хипертрофия над 12 mm, 16% от пациентите с тежка дегенеративна аортна стеноза и 5% от пациентите с хипертрофична кардиомиопатия имат установена АТТР-КМ в отделни проучвания[7-9]. Увеличаващият се брой новодиагностицирани пациенти до голяма степен се дължи на валидирането и по-широкото използване на костната сцинтиграфия като неинвазивен метод за диагностика на АТТР-КМ[10,11]. През последните години се наблюдава значителен напредък и в лечението на АТТР амилоидозата[12,13].

Диагностика на АТТР-КМ

Фигура 1. Електрокардио­графия, ехокардиография и магнитно-резонансна томография при сърдечна амилоидоза (собствен архив)

Фигура 2.
99mTc-DPD костна сцинтиграфия на цяло тяло и гръден кош със степен на натрупване в миокарда от ляво на дясно: степен 0, степен 1, степен 2 и степен 3 (Medecine Nucleaire, 2017)

Клинични прояви, промени в електрокардиограмата, ехокардиографията и магнитно-резонансната томография на сърце насочват към наличие на сърдечна амилоидоза, но не позволяват дефинитивно разграничаване на различните форми[4,14] (Табл. 1, Фиг. 1). За поставяне на окончателна диагноза АТТР-КМ има два подхода: инвазивен, чрез биопсия и хистологично доказване и типизиране на амилоида с имунохистохимия и/или мас-спектрометрия; и неинвазивен, базиран на костна сцинтиграфия, при която се наблюдава значително натрупване на използвания радиофармацевтик в миокарда. Биопсията на подкожна мастна тъкан има ниска сензитивност при АТТР-КМ: 15% за див тип и 45% за наследствена форма, затова при дивия тип се препоръчва провеждане на ендомиокардна биопсия (ЕМБ)[15]. При използване на неинвазивен подход е задължително да се направят необходимите изследвания за изключване на лековерижна амилоидоза, при която много често има сърдечно засягане, тъй като е възможно да се наблюдава натрупване на радиофармацевтика в миокарда макар и в по-слаба степен. Лековерижната амилоидоза (моноклонална гамапатия) има още по-неблагоприятна прогноза и различно лечение[16]. При около 5% от хората над 70-годишна възраст е възможно наличие на моноклонална гамапатия с неизвестно значение (MGUS), която да съпътства АТТР-КМ[17]. През последните две десетилетия бяха натрупани много доказателства относно възможностите на костната сцинтиграфия при диагностиката на АТТР-КМ[18-21] (Фиг. 2). Методът е валидиран в многоцентрово клинично изпитване при 1 217 пациенти, от които 857 са с хистологично потвърдена диагноза. Резултатите показват, че в случаите когато е налице значително натрупване на остеотропен радиофармацевтик в миокарда (степен 2 или 3) и е изключена моноклонална гамапатия, специфичността на изследването за наличие на АТТР-КМ е 100%[10]. Три са одобрените радиофармацевтици: 99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid (99mTc-DPD), 99mTc-pyro­phos­pha­te (99mTc-РYP) и 99mTc–hydro­xy­me­thy­lene diphosphonate (99mTc-HMDP). При неубедителни данни от неинвазивните изследвания е необходим хистологичен анализ. Чрез генетичен тест се диагностицира наследствената форма на болестта, като това дава възможност за обхващане на цялото семейство и установяване на носители на патологична мутация, тяхното проследяване и откриване на начални патологични промени. Изработен е алгоритъм за диагностика на АТТР-КМ (Фиг. 3)[10,11,14].

Лечение на АТТР-КМ
Различните терапевтични подходи са насочени към отделни етапи на ТТР амилоидогенезата[12,13].
Органна трансплантация

През 1990 г. е въведена чернодробна трансплантация за лечение на наследствената АТТР амилоидоза с полиневропатия чрез предотвратяване на образуването на мутантен транстиретин в черния дроб. Резултатите показват задържане развитието на полиневропатията, но прогресията на кардиомиопатията продължава в резултат на отлагане на див тип транстиретин в миокарда. В редки случаи се осъществява едноетапна или двуетапна чернодробна и сърдечна трансплантации[22-24].

Инхибитори на експресията на ТТР гена
Патисиран

Патисиран е малка интерферираща рибонуклеинова киселина (RNAi), която инхибира експресията на ТТР гена, което от своя страна води до значителна редукция на нивото както на дивия тип, така и на мутантните форми на транстиретин. В проучването APOLLO при пациенти с наследствена АТТР амилоидоза с полиневропатия, патисиран (0.3 mg/kg интравенозно на всеки 3 седмици в продължение на 18 месеца) сигнификантно подобрява неврологичните показатели в сравнение с плацебо[25]. В субпопулация със сърдечно засягане (56% от пациентите), патисиран е довел до статистически значима редукция на NT-proBNP, левокамерната дебелина, подобрение в глобалния лонгитудинален стрейн и сърдечния дебит. Патисиран е одобрен за лечение на първи и втори стадий на наследствена АТТР амилоидоза с полиневропатия. Провежда се клинично изпитване при АТТР-КМ.

Инотерсен
Инотерсен е антисенс нуклеотид (ASO), който също инхибира експресията на ТТР гена. Лечението е одобрено за наследствена АТТР с полиневропатия на базата на резултатите от клиничното проучване NEURO-TTR[26]. Наблюдаван е повишен риск от тромбоцитопения и гломерулонефрити, което налага внимателно мониториране на пациентите.

Стабилизатори на транстиретина
Дифлунизал
Дифлунизал е нестероидно противовъзпалително средство, което стабилизира ТТР тетрамера и е показал клинична ефективност в пилотно проучване при пациенти с АТТР амилоидоза[27]. Използването му е ограничено поради наличие на данни, че може да доведе до бъбречна недо­статъчност и задръжка на натрий.

Тафамидис
Тафамидис е специфичен стабилизатор на транстиретина, който се свързва селективно с ТТР тетрамера, предотвратява се неговата дисоциация и агрегацията му в амилоидни фибрили, като ефектът му е дозозависим. Тафамидис 20 mg е одобрен за лечение на първи стадий на наследствена АТТР амилоидоза с полиневропатия. Резултатите от проучването ATTR-ACT (фаза 3, международно, мултицентрово, двойно-сляпо, плаце­бо-контролирано, рандомизирано про­­­учване) при 441 пациенти с наследствена и див тип АТТР амилоидоза с кардиомиопатия и сърдечна недостатъчност показват, че при пациентите лекувани с тафамидис (таблетки от 20 и 80 mg) се установява сигнификантно по-добър комбиниран показател за обща смъртност и честота на сърдечно-съдови хоспитализации в сравнение с плацебо след 30-месечен период на лечение (p=0.0006), както и поотделно за общата смъртност с 30% (p=0.026) и честота на сърдечно-съдови хоспитализации с 32% (p<0.0001), както и подобрен функционален капацитет и качество на живот[28]. Тафамидис има профил на безопасност сравним с плацебо. На базата на тези резултати, тафамидис 61 mg (еквивалент на 80 mg Tafamidis meglumine) е първият и засега единствен лекарствен продукт, одобрен от международните регулаторни органи за лечение на АТТР-КМ.

AG10
AG10 е също селективен стабилизатор на транстиретина. In vitro проучване показва, че AG10 стабилизира в по-голяма степен ТТР тетрамера в сравнение с тафамидис[29].
Деградация и реабсорбция на амилоидните депозити
Антитела, които са насочени към серумния амилоид Р (SAP) показват обещаващи резултати в проучвания в ранна фаза, като механизмът на действие е медиирана чрез макрофаги деградация и реабсорбция на амилоидните депозити от засегнатите органи. Комбинацията от доксициклин и дериват от жлъчни киселини – тауроурсодеоксихолева киселина (TUDCA) е ефикасна в животински модел и стабилизира NT-proBNP и ехокардиографските параметри в отворено пилотно проучване при пациенти с АТТР амилоидоза[30].

  1. Заключение
    Утвърденият през последните години неинвазивен подход, при който костната сцинтиграфия е основен диагностичен метод, намалява необходимостта от ЕМБ за диагностицирането на АТТР-КМ с много висока степен на чувствителност и специфичност при липса на моноклонален протеин. Напредъкът в лечението на АТТР амилоидозата и наличието на вече одобрен медикамент за лечение на АТТР-КМ дава надежда, че от заболяване, за което доскоро имаше само симптоматично лечение, ще се превърне в лечимо заболяване, като решаваща е ранната диагноза. n

    книгопис:
    Ruberg FL, Berk JL. Transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis. Circulation. 2012;126:1286–1300.
    Grogan M, Scott CG, Kyle RA, et al. Natural History of Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis and Risk Stratification Using a Novel Staging System. JACC. 2016;68 (10): 1014-1020.
    Gospodinova M, Sarafov S, Guergueltcheva V, Kuneva Z, Tournev I, Denchev S. Cardiac involvement in hereditary transthyretin associated amyloidosis. Bulgarian Cardiology, vol. ХX, 2014 № 1, 33-39.
    Gonzalez-Lopez E, Gagliardi C, Dominguez F, et al. Clinical characteristics of wild-type transthyretin cardiac amyloidosis: disproving myths. Eur Heart J. 2017;38:1895– 1904.
    Nakagawa M, Sekijima Y, Yazaki M, et al. Carpal tunnel syndrome: a common initial symptom of systemic wild-type ATTR amyloidosis. Amyloid. 2016;23:58– 63.
    Tanskanen M, Peuralinna T, Polvikoski T, et al. Senile systemic amyloidosis affects 25% of the very aged and associates with genetic variation in alpha2-macroglobulin and tau: a population-based autopsy study. Ann Med. 2008;40:232–239.
    Gonzalez-Lopez E, Gallego-Delgado M, Guzzo-Merello G, et al. Wild-type transthyretin amyloidosis as a cause of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2015;36:2585– 2594.
    Connors LH, Sam F, Skinner M, et al. Heart failure resulting from age-related cardiac amyloid disease associated with wild-type transthyretin: a prospective, observational cohort study. Circulation 2016;133:282– 290.
    Damy T, Costes B, Hagège AА et al. Prevalence and clinical phenotype of hereditary transthyretin amyloid cardiomyopathy in patients with increased left ventricular wall thickness. Eur Heart J. 2016 Jun 14;37(23):1826-34. doi: 10.1093/eurheartj/ehv583.
    Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, et al. Nonbiopsy diagnosis of cardiac transthyretin amyloidosis. Circulation 2016;133:2404– 2412.
    Dorbala S., Ando Y., Bokhari S, et al. ASNC/AHA /ASE/EANM /HFSA/ISA /SCMR /SNMMI expert consensus recommendations for multimodality imaging in cardiac amyloidosis: Part 1 of 2 evidence base and standardized methods of imaging. J. Nucl. Cardiol. 2019;26:2065–2123.
    Rubin J and Maurer M. Cardiac Amyloidosis: Overlooked, Underappreciated, and Treatable. Annual Review of Medicine. 2020;71;1:203-219.
    Yamamoto H and Yokochi T. Transthyretin cardiac amyloidosis: an update on diagnosis and treatment. ESC Heart Failure. 2019;6:1128–1139.
    Gospodinova M., Kinova E., Simova Y. et al. Diagnostic Algorithm in Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy. Bulgarian Cardiology. 2020, tom XXVI, №1.
    Quarta CC, Gonzalez‐Lopez E, Gilbertson JA, et al. Diagnostic sensitivity of abdominal fat aspiration in cardiac amyloidosis. Eur Heart J. 2017;38:1905– 1908.
    Dubrey SW, Cha K, Anderson J, et al. The clinical features of immunoglobulin light-chain (AL) amyloidosis with heart involvement. QJM. 1998;91:141–157.Phull P, Sanchorawala V, Connors LH, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance in systemic transthyretin amyloidosis (ATTR). Amyloid. 2018;25:62– 67.
    Phull P, Sanchorawala V, Connors LH, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance in systemic transthyretin amyloidosis (ATTR). Amyloid. 2018;25:62– 67.
    Rapezzi C, Quarta CC, Guidalotti PL, et al. Role of (99m)Tc-DPD scintigraphy in diagnosis and prognosis of hereditary transthyretin-related cardiac amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2011;4:659-670.
    Castano A, Haq M, Narotsky DL, et al. Multicenter study of planar technetium 99m pyrophosphate cardiac imaging: predicting survival for patients with ATTR cardiac amyloidosis. JAMA Cardiol. 2016;1:880–889.
    Perugini E, Guidalotti PL, Salvi F, et al. Non-invasive etiologic diagnosis of cardiac amyloidosis using 99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid scintigraphy. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1076-1084.
    Bokhari S, Castano A, Pozniakoff T, et al. 99mTc-pyrophosphate scintigraphy for differentiating light-chain cardiac amyloidosis from the transthyretin-related familial and senile cardiac amyloidoses. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:195–201.
    Okamoto, S. et al. Development of cardiomyopathy after liver transplantation in Swedish hereditary transthyretin amyloidosis (ATTR) patients. Amyloid, 2011; 4, Vol. 18:200-5.
    Ruygrok, PN et al. Combined heart and liver transplantation for familial amyloidosis. Intern Med J. 2001;31:66–67.
    Suhr, OB et al. Liver transplantation for hereditary transthyretin amyloidosis. Liver Transplant, 2000;6:263–276.
    D. Adams, A. Gonzalez‑Duarte, W.D. O’Riordan et al. Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379:11-21, DOI: 10.1056/NEJMoa1716153.
    Benson M.D., M. WaddingtonJMoa171615321 Amyloi et al. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018;379:22-31. DOI: 10.1056/NEJMoa1716793.
    Sekijima, Y. et al. Safety and efficacy of long-term diflunisal administration in hereditary transthyretin (ATTR) amyloidosis. Amyloid, 2015;22(2):79-83.
    Maurer M, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379:1007–16.
    Daniel P. Judge, Stephen B. Heitner, Rodney H. Falk et al. Transthyretin Stabilization by AG10 in Symptomatic Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. JACC, 2019, Vol. 74, NO 3: 285-95.
    Obici, L. et al. Doxycycline plus tauroursodeoxycholic acid for transthyretin amyloidosis: a phase II study. Amyloid, 2012;19 Suppl 1:34-6.