Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Три десетилетия антиретровирусно лечение на HIV. Предизвикателства, постижения и обещание за бъдещето

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Нина Стоянова Янчева-Петрова, дм
Катедра по инфекциозни болести, паразитология и тропическа медицина, МУ-София Отделение за придобита имунна недостатъчност, СБАЛИПБ „Проф. Иван Киров“ ЕАД, София


В продължение на 33 години развитие на антиретровирусната терапия (АРТ) са разработени повече от 30 медикамента. На Фиг. 1 са представени последователно откриването и въвеждането на новите класове антиретровирусни медикаменти[1]. През 1987 г. е одобрен първият ан­тиретровирусен медикамент (zid­ovudine, AZT), който е нуклеози­ден инхибитор на обратната транскри­птаза (NRTI)[2]. Предизвикателства­та на ранните режими на NRTI включват много на брой таблетки, неудобно дозиране, токсичност, странични ефекти, непълна вирусологична супресия.

Монотерапията не е постигнала оптимална вируса супресия и е довела до появата на множество мутации на резистентност с дългосрочни не­бла­го­приятни последствия от лечението. Протеазните инхибитори (PIs) и ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTIs), одобрени в средата на 90-те години, довели до революция по отношение на лечението на HIV инфекцията[1,3,4]. Въведено е понятието високоактивна антиретровирусна терапия (HAART), което означава комбинации, състоящи се от две NRTIs плюс PI или NNRTI[1,3]. Данните показват, че чрез HAART се постига вирусологична супресия (вирусен товар <400 копия/ml), резултат на което е драстичното намаляване на заболяемостта и смъртността в развитите страни[5]. Стратегията за използване на два NRTI плюс мощен трети агент, все още представлява основен принцип на лечение и сега се нарича комбинирана антиретровирусна терапия (кAРТ). Първите протеазни инхибитори обаче имат неблагоприятни фармакокинетични характеристики, кратък полуживот, склонност към лекарствени взаимодействия, риск от резистентност, токсичност, което води до по-трудно придържане към терапията[1,4]. Първите NNRTIs имат предимството от дълъг полуживот, но недостатъци като токсичност, лекарствени взаимодействия и мутации, водещи до резистентност към целия клас[1].

До 2001 г. ръководствата за лечение на HIV инфекция препоръчват започване на лечение при асимптоматични пациенти само при напреднала имунна супресия (CD4 + <200 mm3) и висок вирусен товар (>100 000 копия/ml)[1]. Резултатите от едно голямо, рандомизирано клинично проучване SMART („стратегии за управление на антиретровирусна терапия“) показват без съмнение, че пациентите с отложено започване на АРТ са претърпели значително повече СПИН и колективна заболяемост и смъртност от СПИН в сравнение с тези на ранна АРТ[1,6]. Редица кохортни проучвания, както и рандомизираното контролирано проучване „START“, също установяват потенциална полза от по-ранна терапия върху преживяемостта на хората, живеещи с HIV[1,7].

Успехът на комбинираната антиретровирусна терапия след 2007 г. се дължи на разработването и въвеждането на нови класове лекарства, като интегразните инхибитори (INSTIs), инхибитори на навлизането (EIs), NNRTIs от второ поколение, PIs с по-дългосрочно действие[1,8-11].

Фигура 1
Класове антиретровирусни медикаменти – развитие и въвеждане от 1987 г. до 2009 г.

Лечението на HIV представлява много фармакологични предизвикателства и победи. Ранните използвани инхибитори се дозират три пъти дневно на гладно или със значителен прием на храна и/или течност, като броят на приеманите хапчета дневно е възлизал до 22. Неоптималното придържане към терапията, малабсорбцията или неоткрити лекарствени взаимодействия, излагат пациентите на риск от субтерапевтична експозиция, вирусологичен неуспех и развитие на резистентност.

Постигнат е значителен напредък в лечението, с концепцията за потенциране (бустиране) на протеазните инхибитори с ritonavir. Дан­ните, че ниските дози ritonavir могат да се използват за повишаване на системната бионаличност на PI чрез увеличаване на концентрацията на PI, е основен напредък. Това позволи опростяването на приложението на PIs веднъж или два пъти дневно и доведе до подобряване на придържането на пациентите към терапията, респективно вирусологичните резултати[1,12]. По-нов фармакокинетичен подобрител е cobicistat, който е проектиран да инхибира ензима CYP3A без да има антиретровирусен ефект. Доказано е също, че cobicistat е ефективен ускорител на atazanavir, darunavir и elvitegravir, като има разработени еднотаблеткови режими[1,13].

Лекарствените взаимодействия продължават да бъдат значително предизвикателство при лечението на пациенти с HIV. В ранните години на АРТ, използваните NRTIs са свързани с много странични ефекти и припокриващи се токсичности с лекарства, използвани за лечение на опортюнистични инфекции. С въвеждането на PIs и NNRTIs и появата на фармакокинетично бустиране, лекарствените взаимодействия стават по-сложни, поради многобройните ефекти върху ензимите и транспортерите на CYP450.

Възрастните пациенти с HIV имат повече съпътстващи заболявания и са изложени на риск да приемат няколко вида лекарства, което повишава риска от лекарствени взаимодействия и усложнява оптималното лечение на HIV и съпътстващите състояния. Идентифицирането на лекарствените взаимодействия изи­ск­ва съгласуване на лекарствата.

Лекарствените взаимодей­ствия могат да се управляват чрез коригиране на лекарствената доза и/или честотата на приложение, заместване с алтернативен агент[14-17].

С въвеждането на комбинираната антиретровирусна терапия става ясно, че се изисква >95% придържане към АРТ, за да се постигне надеждна вирусологична супресия[18].

Подобряването на придържането към АРТ включва разработването на лекарствени форми, при които липсват съображения за храна и съхранение, по-малък брой на хапчетата и по-благоприятни краткосрочни и дългосрочни профили на токсичност. С разработването на еднотаблеткови режими процентът на успеваемост на АРТ се е подобрил значително. От 2006 г. е първият одобрен еднотаблетков режим, съдържащ цялостна комбинация АРТ – tenofovir/emtricitabine/efavirenz. Понастоящем има 11 еднотаблеткови режима (STR), одобрени от Агенцията по храните и лекарствата (FDA) на САЩ и Европейската агенция по лекарства (EMA), които позволяват еднократно дозиране, веднъж дневно. Комбинираните продукти с фиксирани дози и STRs обаче не позволяват гъвкавостта при индивидуализиране на дозата[10,19-23].

С успеха на съвременната АРТ и тен­денцията към по-ранно започване на лечението, дългосрочните то­к­сич­ности на лечението, включително психиатрични, метаболитни, бъбречни, костни и сърдечно-съдови проблеми, все повече се признават като важни фактори за прекратяване на лечението и/или повишена заболяемост особено при застаряващото HIV население. Търсенето на по-безопасни и по-добре поносими опции за АРТ продължава[1,23]. Един от по-новите антиретровирусни медикаменти е tenofovir alafenamide, който е пролекарство на tenofovir disoproxil fumarate. Tenofovir alafe­na­mide (TAF) в доза от 25 mg увеличава концентрацията на tenofovir в лимфната тъкан, което води до значително повишени концентрации на tenofovir diphosphate в мононуклеарните клетки в периферната кръв (5-кратно увеличение) и 90% по-нисък циркулиращ tenofovir в сравнение с приложение на стан­дартна доза от 300 mg tenofovir dis­oproxil fumarate[24,25]. Резултатът е висока ефективност на TAF и значителна редукция на дългосрочната токсичност по отношение на бъбречната функция и костно-минералната плътност. Интересът бе насочен и към стратегии за превключване на вирусологично супресирани пациенти към по-опростени режими и с по-ниска токсичност, за да се подобри дългосрочното придържане и постоянство при лечението. Преминаването от бустирани PIs или NNRTIs към режими, базирани на интегразни инхибитори при пациенти с вирусологична супресия е с подобен успех[1,9,23].

В ерата преди кAРТ, СПИН-свързаната деменция е често и опустоши­телно състояние, при кое­то ви­соки дози AZT през устата или интра­текално е единствената налична стратегия за контрол на репликацията на HIV в централната нервна система (ЦНС). СПИН-свързаната деменция значително намалява с кАРТ, но нараства вниманието по отношение на по-фините HIV-свързани неврокогнитивни раз­ст­рой­ства, дори при пациенти с оп­­ти­мална вирусна супресия. Развитието на HIV-свързани неврокогнитивни разстрой­ства е резултат от това, колко ефективно различните антиретровирусни средства проникват в ЦНС[23,26,27].

Тъй като за момента няма радикално лечение за HIV, важни са мерките за превенция. Една от стратегиите е “ранна терапия като превенция”. Изчислено е, че >50% от предаването на HIV е вследствие на 25% от хората, които не знаят за своя HIV статус и че >50% от диагностицираните с HIV лица не са ангажирани с медицински грижи. Едно рандомизирано двойно-сляпо контролирано проучване, което рандомизира HIV-позитивни при хетеросексуални серодискордантни двойки, към незабавно или отложено започване на АРТ (отлагане на АРТ до достигане на брой на CD4 + T-клетки ≤350 mm3), е силен двигател на глобалните насоки за лечение на HIV, подкрепяйки по-ранното и неселективно започване на АРТ[1,28,29].

Стратегията за използване на антиретровирусна терапия при лица с висок риск от придобиване на HIV (т.е. профилактика преди експозиция или PrEP) представлява друг важен етап в лечението на HIV. През 2012 г. tenofovir/emtricitabine стана първият режим, който получи индикация от FDA за PrEP[30-32]. Проведени са няколко PrEP проучвания, използващи локални и перорални антиретровирусни медикаменти. Успехът с профилактичните терапии зависи от степента на спазване на режимите[30-34].

През последните три десетилетия основните цели на АРТ остават до голяма степен непроменени, т.е. потискане на вирусния товар на HIV, възстановяване на имунната функция, запазване на бъдещите възможности за лечение и подобряване на качеството и количеството на живот на хората, живеещи с HIV[1,23]. По-новите съображения включват контрол на предаването на HIV („лечение като превенция“), съображения за управление и предотвратяване на СПИН, както и заболяемостта от СПИН и крайната цел за премахване на HIV или функционално излекуване[1,6,23]. През декември 2013 г. Координационният съвет на програмата UNAIDS призовава да се подкрепят усилията на държавите и регионите, за установяване на нови цели за разширяване на лечението на HIV след 2015 г. В отговор на това са проведени консултации със заинтересованите страни по поставяне на нови цели във всички региони на света. На глобално ниво се осъществяват различни тематични консултации, фокусирани върху гражданското общество, лабораторната медицина, лечението на HIV при децата и юношите, както и други ключови въпроси. В резултат на тези усилия през 2014 г. се приема “Инициативата 90-90-90”, с три основни цели:

  • До 2020 г. 90% от всички хора, живеещи с HIV да знаят своя статус.
  • До 2020 г. 90% от всички хора с диагностицирана HIV инфекция да получат продължителна антиретровирусна терапия.
  • До 2020 г. 90% от всички хора, получаващи антиретровирусна терапия, да достигнат оптимална вирусна супресия.

Смята се, че по-широкият достъп до лечение ще избегне 19 млн. нови инфекции до 2025 г. В редица региони на света, предимно в развитите страни в Европа и САЩ, целите са постигнати, но в глобален мащаб не – данните за 2020 г. показват, че сумарно 81% от хората, живеещи с HIV получават антиретровирусна терапия[35].

Настоящите терапевтични насоки на развитие на АРТ са изработване и проучване на медикаменти с нов механизъм на действие, дълъг полуживот, респективно дългосрочен ефект и повлияване на полирезистентни щамове на HIV. Вълнуващо ново фармакологично развитие е това на нанотехнологиите за разработване на дългодействащи инжекции на антиретровирусни лекарства, които могат да се прилагат веднъж месечно. Настоящите инжекционни наноформули включват второ поколение NNRTI – rilpivirine, и нов дългодействащ интегразен инхибитор – cabotegravir, които се откриват в плазмата до 48 седмици след еднократна инжекция[36-38]. В различни етапи на клинично проучване и одобрение са медикаменти с нов механизъм на действие: islatravir – нуклеозиден инхибитор на транслокацията на обратната транскриптаза[39], ibalizumab – първото моноклонално антитяло за лечение на щамове на HIV-1 с множествена лекарствена резистентност[40], fostemsavir – инхибитор на прикрепване на HIV-1[41], combinectin – аднектин с множество механизми на инхибиране на навлизането на HIV[42], капсидни инхибитори[43]. Разработват се и медикаменти от познатите вече класове, но с по-дълъг полуживот и възможни опции при резистентни щамове: leronlimab (CCR5 антагонист)[44], el­sul­favirine (прекурсор на VM-1500, дъл­годействащ NNRTI)[45], albuvirtide (ин­хибира прикрепването на HIV към CD4 клетките)[46].

Въпреки че кАРТ контролира актив­но репликацията на HIV, латентният HIV продължава да съществува в паметта на CD4 + Т-клетки и това остава основната бариера за изкореняването или излекуването на HIV. Проучванията за засилване на лечението с множество антиретровирусни средства, включително CCR5-антагонисти и инхибитори на интегразата, не са довели до намален размер на HIV резервоара или предотвратяване на повтаряща се HIV при прекъсване на АРТ[47-49]. Доказано е, че кратък курс на АРТ по време на първичната инфекция има имунологични и вирусологични ползи и може да намали размера на скрития резервоар на HIV, да защити специфичните за HIV клетъчни и хуморални реакции и да ограничи диверсификацията на HIV, но е малко вероятно да повлияе на лечението на HIV[50]. Обещанието за ликвидиране на HIV е подхранвано от „Берлинския пациент“ и „Лондонския пациент“, които са получили алогенна трансплантация на стволови клетки от HLA-съвпадащ донор, хомозиготен за делеция от 32 bp в алела CCR5 преди години и са останали с оптимална вирусна супресия, въпреки че са прекъснали АРТ[51,52]. За съжаление, на 30.09.2020 г. „Берлинският пациент“ загина от придружаващото хематологично заболяване. Стратегии за ерадикация на HIV включват използването на инхибитори на хистонова деацетилаза, като вориностат[53], което показва известни обещания за увеличаване на свързаната с клетките HIV РНК, въпреки че клетките не умират при повторно активиране на латентен HIV, което означава, че вероятно ще бъдат необходими комбинирани подходи за генна и терапевтична ваксина, за да се постигне ликвидиране на инфекцията.

Заключения
Лечението на HIV се е развило от изтощителни режими с голям брой хапчета, неудобно дозиране, ток­сичности, взаимодействия с хра­­ни и лекарства, непълна вирусна супре­сия и поява на лекарствена резистентност, до управляеми едно или две хапчета веднъж дневно, които могат да бъдат започнати в началото на HIV инфекцията и да доведат до продължителен контрол върху репликацията на вируса. Продължителността на живота на тези, които са постигнали възстановяване на имунната система и остават вирусологично потиснати, се очаква да бъде близка до нормалната. Настоящите и бъдещите предизвикателства включват продължаващата глобализация на АРТ чрез увеличаване и непрекъснато подобряване на ефективността на терапията, включването и задържането на пациентите в медицински грижи, нови имунологични и фармакологични под­ходи за превенция и напредък в стратегиите за ерадикация на HIV. n

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.