Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Възможности и предизвикателства за HPV-ваксината при рак на маточната шийка в XXI век

виж като PDF
Текст A
доц. д-р П. Костова, дм
СБАЛ по Онкология ЕАД, гр. София


Настоящият обзор има за цел да представи възможностите на Human Papilloma Virus (HPV) ваксините за профилактика на рака на маточната шийка (РМШ).
Ракът на маточната шийка е чет­вър­тият най-често срещан злокачествен тумор при жените в света, след рака на млечната жлеза, колоректалния и белодробния карцином. През 2018 г. в света се съобщават около 570 000 нови случаи с РМШ, а смъртните случаи са били над 310 000[1]. Ако настоящата тенденция за нарастване на честотата на заболяването се запази през 2050 г., може да се очакват повече от 1 млн. нови случая[2].

Според данни на IARC през 2018 г. в Европа 33 000 жени са били диагностицирани с РМШ и около 15 000 са починали. Нивата на заболеваемост варират широко – от 3.5/100 000 в Малта, 3.8 в Щвейцария и 4.7 във Финландия до 25.0 в Латвия, 23.9 Босна и Херцеговина, 20.3 Сърбия и 20.3 България. Има ясно очертана разлика в нивата и на стандартизираната смъртност между Западна и Източна Европа – от 3/100 000 в Северна, Южна и Западна Европа в сравнение с нива около 6/100 000 в Централна и Източна Европа[3].

В България, с РМШ в последните години се диагностицират над 1 100 нови случая, а починалите са над 350. Той е едно от петте най-чести злокачествени заболявания при жените у нас, с дял от 6.5% от всички неоплазии[4]. Друг неблагоприятен показател е ниската честота на преинвазивните форми, която се запазва в последните години. Всеки ден в нашата страна умира една жена от РМШ и се диагностицират три нови случая на заболяването[5].

Значимостта на проблема се потвърждава и от факта, че РМШ е включен в политическата декларация на срещата на високо равнище на Генералната асамблея на ООН (2011 г.) за профилактика и контрол на неинфекциозните заболявания. През 2013 г. Световната здравна асамблея поставя РМШ между приоритетите в плана за действие за профилактика и контрол на неинфекциозните заболявания за периода 2013-2020 г.

Етиопатогенезата на предрака и рака на маточната шийка се свързва основно с инфекцията с човешки папиломен вирус. През 1983 г. zur Hausen открива HPV в предракови лезии и през 1985 г. описва активна транс­крипция на вируса в ракови клетки, за което той е удостоен с Нобелова награда за медицина през 2008 г.[3]. Това поставя началото на многобройни изследвания, които потвърждават мястото на HPV в етиологията на аногениталните неоплазми. Някои автори установяват данни за папиломна инфекция в 99% от случаите с цервикален карцином[6,7].

HPVs принадлежат към семейството Papillomaviridae. Вирионите съдържат двойноверижна ДНК. Генетичният материал е разположен в капсид, съставен от големи и малки структурни протеини, респективно L1 и L2. Вирусите са с висока тъканна специфичност и инфектират както кожата, така и лигавиците. На база на геномната последователност на L1 (генът, кодиращ капсидния протеин) са идентифицирани над 200 HPV типа. Отделните типове HPV се дефинират чрез геномен анализ и всъщност представляват генотипове[8,9]. HPV типовете се класифицират като високо и нискорискови, съобразно потенциала им да индуцират рак. Международната агенция за изследване на рака (IARC) понастоящем е определила следните 12 високорискови типове, които се асоциират с карциноми при човека (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59).

Папиломните вируси се разпространяват чрез контакт с инфектирана кожа в гениталната област, лигавици и телесни течности при сексуален контакт, вкл. орален секс. Повечето (70-90%) от HPV инфекциите са асимптомни и изчезват спонтанно за 1-2 години. Смята се, че около 60% от женското население се среща с папиломния вирус поне един път в живота си, като при повечето от тях инфекцията е преходна[10]. Инфекцията персистира само при малка част от тях от 3-10%[11]. Като персистираща се определя инфекция, ако се открие типовоспецифична HPV-ДНК при повторно изследване след 6 месеца. В рамките на месеци или години персистиращата инфекция може да прогресира до интраепителни неоплазии на маточната шийка (CIN) и до рак.

Основна задача на първичната профилактика е да не допусне заболяване и затова тя е приложима при тези злокачествени тумори, за които има убедителни данни за етиологичните им фактори[12]. Доказването на вирусната етиология на дадено заболяване се явява предпоставка за насочване на усилията към разработване на специфични антивирусни ваксини за профилактика и лечение[13].

Исторически, скринингът чрез от­криване и лечение на предракови цер­викални изменения е довел до зна­чимо намаляване на заболевае­­­мо­ст­та и смъртността от РМШ. Настоящи проучвания установяват, че дори в страни с добре организирани програми за цитологичен скрининг, спира тенденцията за намаляване на заболеваемостта, дори се установява покачване. Този феномен може да се обясни с повишена експозиция на онкогенни типове HPV и/или понижен скринингов обхват, в частност сред младите жени. Следователно, необходимо е прилагането на други по-ефективни профилактични дейности като първична профилактика чрез ваксинация срещу основните канцерогенни HPV типове[3].

СЗО оценява значимостта на РМШ и HPV свързаните заболявания като глобален обществен здравен проблем и препоръчва включването на HPV ваксините в националните имунизационни програми. РМШ, който съставлява 84% от всички HPV свързани карциноми, следва да остане приоритет за тази имунизация. Най-нова публикация на Европейската ракова организация[14] апелира за незабавни действия за елиминиране на повече от 87 000 злокачествени новообразувания всяка година при жените и мъжете, предизвикани от инфекция с HPV, в 50-те страни в европейския регион на СЗО.

Резултатите от широкообхватни клинични проучвания на разрешените за употреба профилактични HPV ваксини убедително показват тяхната висока защитна активност. Те притежават над 90% ефикасност по отношение превенцията на предракови изменения и РМШ, причинно-свързани с ваксиналните онкогенни типове и се характеризират с добър профил на имуногенност и поносимост.

Основната целева група за имунизация са момичетата, преди започ­ване на полов живот – целта е образуваните постваксинални антитела да ги предпазят от онкогенна HPV инфекция, като предотвратят на­вли­­зането на вируса в клетките на цервикалния епител[13].

В ръководството за цервикален скрининг на СЗО, прието на Све­товния онкологичен конгрес, Мелбърн (2014 г.), се препоръчва ваксиниране с HPV ваксина на момичета от 9 до 13 години, с поне две дози. Ваксината предотвратява инфекцията с вируси, отгoворни за повечето случаи с РМШ, като проучвания са показали, че прилагането на две дози е също толкова ефективно, колкото и три. Според СЗО това ще улесни прилагането на ваксината и ще намали цената[15].

Три профилактични ваксини, срещу високорискови HPV типове и за профилактика на HPV-свързани заболявания са налични и се прилагат в много страни по света. Квадривалентната ваксина (HPV 6, 11, 16, 18) е налична и се прилага от 2006 г., двувалентната (HPV 16, 18) от 2007 г., а деветвалентната (HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) от 2014 г.

И трите ваксини се изготвят чрез рекомбинантна ДНК технология на база на L1 структурни протеини, като се формират HPV типовоспецифични, вирусоподобни частици. Ваксините не съдържат вирусна ДНК или биологични продукти, т.е. не са инфекциозни[16]. Понастоящем се смята, че от гледна точка на общественото здраве бивалентната, четиривалентната и деветвалентната ваксини имат сравними имуногенност, ефикасност и ефек­тивност за профилактика на РМШ.

Механизмът на протекция е посред­ством неутрализиращи антитела срещу протеини от обвивката на вируса – L1. Пикът на антителата се наблюдава около 4 седмици след третата доза на ваксината, намалява в първата година и се стабилизира като плато около 18-ти месец. Серологичният отговор след ваксиниране е значително по-силен (1 до 4х) от отговора към естествената инфекция. Причината най-вероятно е по-доброто активиране на клетките в лимфните фоликули от ваксините в сравнение с естествената инфекция на лигавиците/кожата. Пла­з­матичните клетки, произхождащи от костния мозък, продуцират IgG антитела и допринасят за продължителното наличие на специфични HPV антитела.

Смята се, че ваксиноиндуцираните циркулиращи антитела достигат до мястото на инфекция чрез активна IgG трансудация в гениталния тракт на жената. Имунизацията също предизвиква активиране на В-паметовите клетки, които се нуждаят от 4-6 месеца за узряване и диференциация. Според някои експерти в схемата на ваксиниране трябва да има поне 4 месеца интервал между първата и буст (последната) доза, за да се реактивират успешно паметовите В-клетки и да се осъществи тяхната диференциация в антитяло-секретиращи плазматични клетки.

След схема с три дози от ваксините се отчита висока имуногенност, с най-висок имунен отговор при момичета на възраст 9-15 години, като титърът на антителата се запазва висок за поне 10 години.

За профилактика на РМШ, СЗО препоръчва като първична целева група момичета на възраст 9-14 години, преди началото на сексуалните контакти. Достигането на ваксинационен обхват >80% при таргетната група момичета води до намаляване на риска за HPV инфекция и при момчетата. Ваксинирането на вторична таргетна популация (момичета над 15 години или мъже) се препоръчва, само ако се докаже, че е цена-ефективно.

Налице са доказателства да се препоръча схемата с две дози, с 6-месечен интервал между двете, за момичета между 9-14 години. Тази схема спестява финансови ресурси и има предимства от организационна гледна точка, което може да улесни и по-високия обхват. Схемата с три дози се препоръчва при момичета над 15 години и жени, както и при имунокомпрометирани. Нe се препоръчва скриниране за HPV инфекция преди ваксинаци­ята. Страничните ефекти след HPV вак­си­ниране най-общо не са сери­озни и бързо отзвучават[16].

Повече от 80 млн. дози HPV ваксина са приложени след въвеждането им през 2006 г. За четири години след въвеждането в САЩ на четиривалентната ваксина през 2006 г., честотата на HPV инфекцията при тийнейджърки е намаляла с 56%.

Ваксината осигурява дългосрочна протекция срещу HPV инфекцията и заболявания, свързани с нея. При проследяване за срок от 8 до 10 години не се откриват данни за намаляване нивата на протекция[11,17].

Училищно-базираните програми се очертават като най-ефективни при момичета под 15 години, като ваксиниране с две дози с интервал 6-12 месеца е достатъчен. След 15-годишна възраст се препоръчват три дози.

Комбинирането на HPV ваксиниране и скрининг с HPV тестуване е най-ефективният подход за профилактика на РМШ, като при ваксинираните кохорти е допустимо удължаването на скрининговия интервал[18].

СЗО смята, че елиминирането на РМШ като обществен здравен проблем може да се постигне, ако бъдат ваксинирани 90% от девойките преди 15-годишна възраст, скринирани поне два пъти жените във възрастовия период 30-40 години и лекувани 90% от откритите при скрининга преканцерози. По този начин РМШ може да достигне нивата на редките заболявания до края на настоящия век[3]. n

книгопис:
1. Bray F., J. Ferlay, I. Soerjomataram et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide foe 36 cancers in 185 countries. A Cancer J Clin. 2018, 68, 394-424.
2. Schiffman M., D. Solomon. Cervical cancer screening with human papillomavirus and cytologic contesting. N Engl J Med, 2013, 369: 2324-2331.
3. Arbyn M., M. Gultekin, Ph. Morice et al. The European responce to the WHO call to eliminate cervical cancer as a public health problem. Int J cancer. 148, 2020, 277-284.
4. Dimitrova N., M. Vukov, Zdr.Valerianova. (Eds), Cancer Incidence in Bulgaria 2010, Bulgarian National Cancer Registry, AVIS-BG Ltd, Sofia, XXI: 2012, 96.
5. Национална програма за първична профилактика на рака на маточната шийка 2017-2020. https://www.mh.government.bg/media/filer_public/2019/07/29/17rh001pr.pdf.
6. Hiller, T., T. Iftner. The papilloma virus. In: HPV handbook. Ed. By: W. Prendiville, Ph. Davies. Taylor & Francis. 2004, 11-26.
7. Mougin C., et al. Epidemiology of cervical papillomavirus infections. Recent knowledge. Presse Med., 30, 2001, 1017-1023.
8. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Human papillomaviruses. Vol. 64, IARC, Lyon, 1995, 379.
9. Hiller, T., T. Iftner. The papilloma virus. In: HPV handbook. Ed. By: W. Prendiville, Ph. Davies. Taylor & Francis. 2004, 11-26.
10. Guidelines for the medical management of genital HPV and/or genital warts in Australia and New Zealand, 4th ed, 2004, Viral Sexually Transmitted Infection Education Foundation, 25.
11. Monsonego, J., et al. Cervical cancer control, priorities and new directions. Int. J. Cancer, 108: 2004, 329-333.
12. Златков В., П. Костова. Профилактика, скрининг и ваксини при предрака и рака на маточната шийка. Българска издателска къща, София, 1996, 149.
13. Национална програма за първична профилактика на рак на маточната шийка в Република България 2012-2016 г. http://www.mh.government.bg/Articles.aspx?lang=bgBG&pageid=494&categoryid=5165
14. Viral protection: Achieving the Possible. A Four Step Plan for Eliminating HPV Cancers in Europe https://www.europeancancer.org/hpv
15. Viral protection: Achieving the Possible. A Four Step Plan for Eliminating HPV Cancers in Europe https://www.europeancancer.org/hpv
16. WHO Weekly epidemiological record. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017, No 19, 2017, 92, 241–268.
17. Jennings M.C., A. Loharikar. A vaccine against cervical cancer: Context for the global public health practitioner. Global Health: Science and Practice. 2018, 6, 4, 629-634.
18. Joura EA, M Kyrgiou, FX Bosch et al. Human papillomavirus vaccination: The ESGO-EFC position paper of the European society of Gynecologic Oncology and the European Federation for colposcopy. Eur J of Cancer. 116, 2019, 21-26.