Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

XXI век донесе революция в диагностиката и терапията на макулната дегенерация, свързана с възрастта

виж като PDF
Текст A
д-р Л. Шахинян, д-р П. Йорданов, проф. д-р И. Петкова
Очна клиника „ЗОРА”,  София


Макулната дегенерация свър­зана с възрастта (МДСВ) е социално значимо заболяване, засягащо основно пациенти на възраст над 50 години. Заболяването ангажира макулата – структурата на ретината отговорна за най-финото зрение. Нормалната по струк­тура и функция макула спосо­бства нормалното зрение за близко и далече – способността да гледаме телевизия, шофираме, четем и т.н.


Епидемиология
МДСВ е прогресиращо заболяване водещо до понижение на зрението на двете очи. То е водеща причина за намаление на зрението в развитите страни. По данни от проучване от 2016 г. броят на пациентите с МДСВ в световен мащаб е приблизително 170 млн., като се очаква той да достигне 288 млн. през 2040 г. Причините за увеличаващата се популация от засегнати са свързани с развитието на офталмологията и медицината изобщо, и застаряващото население.

Рискови фактори
МДСВ етиологично е мултифактор­но заболяване като за развитието му значение имат генетични фактори и фактори на заобикалящата ни среда. Подредени по значимост те са:

  • Възраст. Счита се, че възрастта е основният рисков фактор за раз­в­итие на заболяването.
  • Наследствена предразположеност. Вероятността за развитие на заболяването е три пъти по-висока в случаите на наличие на МДСВ в член от семейството от първа линия в сравнение с хора, които нямат близък роднина със заболяването. Патогенезата не е напълно установена, но се счита, че важна роля в развитието на заболяването има полиморфизъм на Complement Factor H (CFH). Последният е инхибитор на пътищата на комплемента. При абнормална активност на CFH се активира каскадата на системата на комплемента и последващ възпалителен отговор на субретинните тъкани. Формират се екстрацелуларни депозити наречени друзи, които са основна паталогична единица на заболяването. Те се състоят от клетъчен детрит, липиди, както и възпалителни компоненти от каскадата на комплемента.
  • Раса. Заболяването се среща по-често в европеидната раса.
  • Тютюнопушене. Счита се, че тютюнопушенето може да увеличи ве­роятността за развитие на МДСВ на базата на понижение в нивата на CFH.
  • Пол. Малко по-висока честота в женската популация.
  • По-малко значими рискови фактори. Заболявания на ССС, храна богата на мазнини и бедна на антиоксиданти, експозиция на УВ лъчи.

Клинична картина и клинични форми

Според начина си на протичане и обективната находка в очното дъно се различават две форми на МДСВ:

Суха (неексудативна форма) на МДСВ

Тя е отговорна за около 80-90% от случаите на МДСВ. Заангажира двете очи обикновено асиметрично. Характеризира се с постепенно бавно понижение на зрителната острота, както за далече така и за близо. Отличителна находка в макулата на пациентите със суха форма на МДСВ са друзите – екстрацелуларни депозити от липиди разположени под ретинния пигментен епител (РПЕ) във вътрешните слоеве на Бруховата мембрана. Тези отложения водят до задебеляване на вътрешните слоеве на Бруховата мембрана, което затруднява изхранването на външните слоеве на ретината от хориокапиляриса. Това води до исхемия, стимулираща отделянето на VEGF, който е отговорен за прорастването на съдове от хориокапиляриса, които преминават през Бруховата мембрана и така се развива влажната форма на МДСВ.

С времето настъпват атрофични промени в РПЕ и надлежащия фоторецепторен слой и подлежащия хориокапилярис с прогресиращо влошаване на зрението. Атрофичните лезии се увеличават, предшестващите ги друзи постепенно изчезват, офталмоскопски започват да се визуализират големите съдове на хороидеята – настъпва географска атрофия – краен стадий на сухата форма на МДСВ, характеризиращ се с унищожаване архитектониката на задния полюс на очното дъно и необратимо силно влошаване на централното зрение. Рядко при настъпила географска атрофия може да се развие хороидна неоваскуларизация и преминаването към влажна форма.

Влажна (ексудативна) форма на МДСВ

Тя заангажира около 10-20% от пациентите с МДСВ. Дължи се на прорастване на неосъдове от хориокапиляриса през Бруховата мембрана. Така сформираната хороидна неоваскуларна мембрана (ХНВ) може да се локализира под РПЕ (тип 1 мембрана) или под невросензориума (тип 2) мембрана. Заболяването може да има различна клинична картина. Тази новосформирана мембрана може да пропуска течност от наличните фенестрации, защото е с произход от хориокапиляриса. Това води до натрупване на течност (развиващ се оток) откъдето произхождат и оплакванията. Пациентите с тази форма на МДСВ се оплакват от безболезнено прогресиращо влошаване на зрителната острота на съответното око за близко и далече, и разкривяване на линиите пред същото (метаморфопсии). В някои случаи може да се получи кръвоизлив от тази мембрана под ретината, което се характеризира с рязко влошаване на зрението и наличен положителен централен скотом.

Диагностика

Изследването на пациентите с МДСВ включва задълбочена анамнеза с отчитане давността на оплак­ванията, фамилна обремененост, скорост на развитие на клиничната картина, както и обстоен офталмологичен преглед, в съчетание с допълнителни изследвания, спомагащи поставянето на правилната диагноза, определяне типа на макулната дегенерация и последващото поведение. Офталмологичният преглед се състои от изследване на зрителната острота за далече и близко (изследването на зрителната острота за близко има значение по отношение отчитане приноса на евентуална катаракта за понижение на зрителната острота, освен наличната дегенерация), мидриаза – за по-добро визуализиране на очното дъно.

Важно за диагностиката на заболяването и за проследяване у дома от страна на пациента е изследването с решетката на Амслер, чрез която се установяват метаморфопсии и/или скотоми в зрителното поле, които се наблюдават основно при влажната форма на МДСВ. Обективната находка в очното дъно при сухата форма на МДСВ се състои основно от друзи, разместен пигмент, отлепване на ПЕ, а в напредналите стадии и географска атрофия. При влажната форма може да се установят отлепване на ПЕ, оток в макулата, сухи ексудати интра- или субретинно, хеморагия – суб- или интраретинна, а при тежки случаи и кръвоизлив във витреалната кухина, цикатрикс, в по-редки случаи отлепване на ретината – серозно/хеморагично.

Двете основни изследвания за поставяне на диагнозата макулната дегенерация са Флуоресцеиновата ангиография и Оптичната кохерен­т­на томография (ОСТ).
Флуоресцеиновата ангиография е инвазивно изследване, при което се правят снимки на очното дъно след инжектиране на контраст флуоресцеин в кубиталната вена. Чрез това изследване се определя наличието или не на хороидна неоваскуларна мембрана, както и нейният тип 1 (окултна) или тип 2 класически тип в зависимост от локализацията на мембраната – под или над РПЕ, начина на светене, времето за което се изпълва мембраната с багрило.

Оптичната кохерентна томография (ОСТ) е важно изследване за поставяне на диагнозата суха/влажна форма на МДСВ. Чрез него може да се установи наличието на друзи, отлепване на РПЕ, разкъсване на РПЕ, ексудация на течност, обективизиране на хороидната неоваскуларна мембрана, изследване на ЦФД (централна фовеоларна дебелина). Има основно значение за проследяване на пациентите при приложена терапия с анти-VEGF медикамент, чрез което се следи динамиката на заболяването и ефекта от лечение.
OCT ангиографията е неинвазивно изследване, което допълва горните две при поставяне на диагнозата. Базира се на светене от отразена светлина от кръвните елементи. Чрез реконструкция на образите от множество срезове се установяват капилярните плексуси на ретината и хориокапиляриса и се преценява дали има нарушение в съдовата мрежа.

Диференциална диагноза на ексудативната форма на МДСВ
Полипоидна хороидна васкулопатия. Честотата на заболяването се увеличава с напредване на възрастта, по-често при женската популация. Характеризира се с наличието на серозни и/или хеморагични отлепвания на ПЕ при липса на друзи в заден полюс. Характеризира се с рязко намаление на централното зрение на засегнатото око.
Макроаневризма. Представлява ло­кализирано разширение на ретинна артериола обикновено настъпващо в рамките на първите три разклонения на артериалното дърво. Субективно може да няма оплаквания при случайна находка по време на офталмологичен преглед или да се изрази с постепенно или рязко понижение на зрението в зависимост от изявата дали има ексудация на течност или кръвоизлив. Последният може да бъде суб-, интра-, преретинен или във витреалната кухина.
Вителиформена дистрофия с късна изява – изразява се субективно с постепенно понижение на зрителната острота и офталмоскопска находка от жълтеникава лезия в макулата, която да наподобява отлепване на РПЕ и конфлуиращи меки друзи. При направата на ОСТ се установява отложения от вителин в рамките на РПЕ.

Терапевтично поведение
Суха форма на МДСВ

Както стана ясно, тя представлява по-големия дял от пациенти с МДСВ изявяваща се с бавно, постепенно понижение на зрението на двете очи.
При тази форма на МДСВ се препоръчват хранителни добавки съдържащи витамини А, С, Е, микроелементи като цинк. Препоръчва се прием на препарати богати на лутеин и зеаксантин, за които се счита, че може да забавят прогресията на заболяването. Те се намират в големи концентрации във вътрешните слоеве на макулата и имат антиоксидантни свойства. Счита се, че те могат да окажат протективен ефект върху макулата от светлинна увреда, защото абсорбират част от светлината от синия спектър, като така намаляват фототоксичния ефект на сините лъчи върху фоторецепторните клетки. Препоръчва се преустановяване на тютюнопушенето, намалена слънчева експозиция, както и редовно проследяване с решетката на Амслер. Операция на катаракта при установяване, че последната има принос в понижението на зрението. Препоръчват се лещи с филтър за синя светлина за евентуална протекция на макулата. Съществуват и лещи, които имат голяма добавка за близо, чрез които може да се подобри в известна степен зрението за близо на тези пациенти.

Ексудативна форма
Лечението на ексудативната форма на МДСВ е претърпяло значително развитие през последните години. Сред познатите методи на лечение като лазерно лечение, радиотерапия, фотодинамична терапия, през последните две десетилетия особено значение придобива лечението с anti-VEGF медикаментите.
Медикаментозното лечение на ексудативната форма на МДСВ е водещото от началото на XXI век. Развитието на хориоидалната неоваскуларизация при МДСВ настъпва при нарушаване на баланса между ангиогенни (VEGF-A, B, C, D, E, FGF, TGF, Angiopoetin 1 и 2) и ангиостатичните фактори (Angiostatin, Endostatin, Thrombospondin, PEDF). VEGF играе ключова роля в два основни патологични процеса в макулата, които водят до загуба на зрение – патологичното разрастване на съдове от хориоидеята и макулния едем с различна генеза. Местата, където VEGF може да бъде атакуван, са три: екстрацелуларно, чрез директно свързване с молекулата му (anti-VEGF медикаменти), чрез интрацелуларно блокиране на генната транскрипция на VEGF (генна терапия) или чрез инхибиране на тирозин-киназните рецептори на таргетните клетки.
Известни са следните anti-VEGF медикаменти с доказан ефект при лечение на ексудативната форма на МДСВ:
Pegaptanid sodium (Macugen)
Първият anti-VEGF, одобрен от FDA през 2005 г., за лечение на МДСВ. Pegaptanid е аптамер на рибонуклеинова киселина (РНК), който притежава високоспецифичен афинитет към VEGF 165, като блокира възможността за свързването му с рецепторите на ендотелните клетки.
Ranibizumab (Lucentis)
През 2006 г. е одобрен от FDA за лечение на хориоидална неоваскуларизация. Той е фрагмент от моноклонално антитяло срещу всички изоформи и деградационни продукти на човешки VEGF A.
Bevacizumab (Avastin)
Bevacizumab (Avastin) е рекомбинантно, хуманизирано моноклонално антитяло, прицелено в ангиогенети­чния фактор VEGF със значително по-голямо молекулно тегло и по-дълъг полуживот при апликации в стъкловидното тяло. Той е одобрен пред 2004 г. от FDA за интравенозно приложение при метастатичен колоректален карцином и по това време F. Rosenfeld забелязва подо­брение на хориоидалната неоваскуларизация при болен, лекуван с Avastin. Медикаментът повлиява индуцираната от VEGF неоваскуларизация и повишен съдов пермеабилитет. Bevacizumab предизвиква структурни промени в кръвоносните съдове, които се изразяват в намаляване на броя на фенестрациите и укрепване на връзките между ендотелните клет­ки, а това от своя страна води до блокиране на растежа на нови съдове и намаляване на съдовата пропускливост. Широкото използване на Bevacizumab през изминалите години, независимо от употребата му off-label, доказва подобрение на зрителната острота, намаление на макулната дебелина и намаление на изтичането през съдовата стена при повечето пациенти, както и това, че се толерира добре от организма.
Aflibercept (Eylea)
Aflibercept (Eylea) е одобрен от FDA през 2011 г. Афлиберцепт е рекомбинантен фузионен протеин, съставен от части от извънклетъчните домейни на рецептори 1 и 2 за VEGF, свързани с Fc-частта на човешки IgG1. Афлиберцепт е произведен в К1 клетки от яйчник на китайски хамстер (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология. Афлиберцепт действа като разтворим рецептор – "примамка", който се свързва с VEGF A и PlGF с по-висок афинитет, отколкото естествените им рецептори, като по този начин може да инхибира свързването и активирането на тези сходни рецептори на VEGF. VEGF действа чрез две рецепторни тирозин кинази, VEGFR 1 и VEGFR 2, на повърхността на ендотелните клетки. PlGF се свързва само с VEGFR 1, който се намира също и по повърхността на левкоцитите. Прекомерното активиране на тези рецептори от VEGF A може да доведе до патологична неоваскуларизация и прекомерна съдова пропускливост. Терапевтичният режим включва по една инжекция (2 mg) на всеки четири седмици за три последователни месеца, следвани от една инжекция на всеки два месеца (през 8 седмици). След 12-месечен период на лечение, интервалите на дозиране се определят от лекуващия офталмолог, в зависимост от състоянието на зрителната острота и анатомичните резултати при всеки пациент.
Въвеждането на anti-VEGF медикаментите в терапията допринесе за революционни резултати при еф­и­­ка­с­­ността от лечението на пациентите с ексудативна форма на МДСВ. Въпреки това краткият фармакокинетичен полуживот на anti-VEGF медикаментите натовар­ва пациентите, както и здравната система с нуждата от ежемесе­чно лечение, което за повечето па­ци­енти ще е доживотно. Освен това при някои пациенти лечението е с незадоволителен резултат. Значителното увеличаване на раз­про­странение на ексудативната фор­ма на МДСВ поради увеличена продължителност на живот, води до нуждата от алтернативни методи с дългосрочни ефекти в лечението на ексудативната форма на МДСВ. Активно се проучват раз­­ли­чни методи като генна терапия, трансплантация на стволови клетки, автоложна трансплантация на генетично модифициран ирисов пигментен епител и други.
А докато продължават изследвания­та за нови методи за лечение на МДСВ, напредъкът в лечението на ексудативната форма на МДСВ, в ера­та на anti-VEGF медикаментите, даде възможност на много хора в напреднала възраст да избегнат тежката зрителна инвалидизация и да имат по-добро качество на живот. n