Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2021

Новости в лечението на саркоидоза

виж като PDF
Текст A
д-р Димитър Манойлов, доц. д-р Милена Енчева
Клиника по белодробни болести, МБАЛ-София, ВМА


Според експертите решението кой и кога да се лекува зависи от два основни фактора:

  • Риск от смърт или органна недо­статъчност.
  • Влошено качеството на живот.

Около 5% от пациентите със саркоидоза губят живота си. Бело­дробното и сърдечно ангажиране са основни причини за смърт, а сред причините за инвалидизиране са и необратимото увреждане на ЦНС, очи и бъбреци. Установено е, че пациентите с белодробно ангажиране и повишен риск от смърт са тези с белодробна хипертония, намалена белодробна функция и белодробна фиброза. Препоръките на работната група са насочени към симптоматично проявеното заболяване, освен ако в препоръката не е изрично посочено друго.

Глюкокортикостероидите (ГК) остават първи избор за начално лечение на симптоматична саркоидоза, въпреки че продължителната им употреба води до значима токсичност. Докладваният дял на рецидив при оттегляне на ГК след 2 години начална терапия варира между 20 и 80%. След още 2 години прекъсването на лечението на хронична саркоидоза с Methotrexate води до нужда за подновяване на системното лечение при 80% от болните. Прекратяването на терапията с Infliximab при напреднала саркоидоза се асоциира с рецидив при половината от случаите (Табл. 1).



Според работната група лечението на белодробната саркоидоза се състои от намиране на баланса между риска от инвалидизиране, влошено качество на живот или смърт от белодробно ангажиране и риска от нежелани лекарствени реакции от терапията. Причини за влошено качество на живот са диспнея, гръдна болка, кашлица, неразположение, умора и атралгия.

Пациентите се оценяват чрез функционално изследване на дишането с определяне на форсиран витален капацитет (ФВК), форсиран експираторен обем за 1 sec (ФЕО1), дифузионен капацитет за въглероден оксид (Diffusing Capacity For Carbon Monoxide, DLCO) и чрез торакална рентгенография. Функционалните изменения могат да бъдат оценени и чрез 6-минутнния тест с ходене и скалата на Borg за диспнея. Тези с клинично-значима белодробна саркоидоза се оценяват и с високорезолютивна компютърна томография (КТ).

Стартирането на лечението зависи както от структурните, така и от функционалните промени. Наличието на структурни промени само по себе си не е индикация за започване на лечение, но обширната белодробна фиброза носи риск за дихателна недостатъчност в бъдеще. Целта на лечението е да се постигне регресия на болестта или стабилизиране в случай на необратимост на промените. Работната група препоръчва стартиране на ГК лечение при нелекуваните до момента пациенти със значимо белодробно ангажиране, което може да доведе до инвалидизиране или смърт, с цел запазване/подобряване на ФВК и качеството на живот (силна препоръка). В две проучвания със 134 пациенти се установява, че две трети от тях са с клинично подобрение 3-6 месеца след иницииране на ГК терапия, като при тези с начална белодробно засягане се открива и подобрение на белодробната функция.

В други три плацебо-контролирани проучвания, приемът на ГК кортикостероиди води до подобрение на рентгенологичната находка. Установено е, че ползата от ГК е кратковременна и не се задържа след прекратяване на приема им. Важно е да се отбележи, че при белодробната саркоидоза няма установени допълнителни ползи при дози по-големи от 20 mg Prednisolone на ден. Три плацебо-контролирани проучвания не откриват полза от инхалаторно приеманите кортикостероиди. За пациенти с влошаващо се качество на живот поради белодробна саркоидоза експертите препоръчват начална доза Prednisolone 5-10 mg на ден, като се вземе предвид балансът между полза и риск от нежелани лекарствени реакции (НЛР).

За пациенти с нисък риск от смъртност и морбидитет и без влошено качество на живот работната група обикновено не предлага стартиране на ГК поради високата честота на неблагоприятни събития. За пациенти със симптоматична белодробна саркоидоза и повишен бъдещ риск от смъртност или инвалидизация, които са лекувани с ГК и се установява прогресия на заболяването или НЛР, се препоръчва добавяне на Methotrexate с цел подобряване/запазване на ФВК и качеството на живот (условна препоръка). За пациенти със симптоматична белодробна саркоидоза и повишен бъдещ риск от смъртност или инвалидизация, които са лекувани с ГК и допълнителен имуносупресор, работната група препоръчва добавянето на Infliximab с цел подобряване/запазване на ФВК и качеството на живот (условна препоръка). Azathioprine показва сходна ефективност като Methotrexate при белодробна саркоидоза.

Leflunomide и mycofenolate mofetil са също ефективни. Подходът при лечение на белодробна саркоидоза е показан в синтезиран алгоритъм на Фиг. 1.

фигура 1: Подход за лечение на белодробна саркоидоза. ГК – глюкоко­р­тикостероиди. ERS Clinical Practice Guidelines on Treatment of Sarcoidosis

Лечението на кожната саркоидоза обикновено се ограничава до козметично значимите лезии. Работната група препоръчва приема на орални ГК при козметично значими лезии, които не могат да бъдат контролирани с топично лечение (условна препоръка). При оттегляне на ГК рецидивите са чести и е нужна допълнителна имуносупресивна терапия. При пациенти с кожна саркоидоза, които са били лекувани с ГК и/или друг имуносупресор и продължават да имат козметично значимо активно кожно засягане, експертите препоръчват добавяне на Infliximab (условна препоръка). Установено е, че Methotrexate е също ефективен при кожна саркоидоза.

Сърдечното засягане е явно при 2-5% от болните от саркоидоза. При аутопсии и систематична оценка на пациенти с хронична саркоидоза чрез магнитно-резонансна томография (МРТ), такова ангажиране се установява при 25-30%. Клиничните прояви са проводни нарушения, вентрикуларни и суправентрикуларни аритмии и кардиомиопатия. При тях работната група препоръчва прилагането на ГК (със или без друг имуносупресор) (силна препоръка). Не са проведени проучвания, които проспективно и систематично да оценят ГК терапията.

Въпреки това наличните данни предполагат, че приемът на ГК намалява риска от животозастрашаващи кардиологични събития. Ретроспективен анализ предполага, че дози Prednisolone над 0.5 mg/kg дневно не са по-ефикасни от начална доза 0.5 mg/kg дневно. Дори при постигане на клинично подобрение спирането на ГК се свързва с неблагоприятни резултати. Поради изявените странични ефекти на ГК ранното започване на ГК-редуциращи медикаменти е от съществена важност. Въпреки това данни за ефективността на такива медикаменти липсва. Едно ретроспективно моноцентрично проучване установява подобрена фракция на изтласкване и BNP при добавяне на Methotrexate към Prednisolone спрямо Prednisolone като самостоятелно лечение.

Неврологичното ангажиране може да засегне всяка част от нервната система със значително засягане на качеството на живот. Клинично може да се прояви като парализа на лицев нерв, оптичен неврит, асептичен менингит, изява като про­странствено заемаща лезия в ЦНС, хидроцефалия, енцефалопатия, психоза. Работната група препоръчва невросаркоидозата да се лекува с ГК (силна препоръка), а при пациенти, лекувани с ГК и прогресиращо заболяване – да се добави Methotrexate (условна препоръка), а при пациенти, лекувани с ГК и медикамент от втора линия и прогресиращо заболяване – да се добави Infliximab (условна препоръка). Въпреки липсата на рандомизирани контролирани проучвания експертите силно препоръчват терапия с ГК поради високия риск от необратими неврологични увреждания.

Умората е чест симптом, установяващ се при до 90% от болните от саркоидоза, и водещ до влошено качество на живот. Умората не винаги се свързва с органно засягане и може да персистира въпреки наличието на ремисия на заболяването. Работната група препоръчва при пациенти със саркоидоза и проблемна умора провеждането на дихателна рехабилитация за 6-12 седмици (условна препоръка). При пациенти, при които е обмислено включването на дихателна рехабилитация, е възможно да се добави d-methylphenidate или armodafinil за 8 седмици и да се оцени ефектът върху умората (условна препоръка).

Невропатията на малките влакна се дължи на загуба на слабо миелинизирани и немиелинизирани нервни влакна и се проявява чрез парестезии, алодиния, изтръпване, болка, гастроинтестинални нарушения, диафореза, палпитации и други симптоми, свързани с дисавтономия. Работната група, изработила настоящото ръководство, не счита, че има достатъчно доказателства, за да препоръча имуносупресивна терапия или интравенозни имоноглобулини за лечението .

Заключение
Поведението при саркоидоза винаги е предизвикателство. Важно е да се запомни, че не е важен фокусът върху една конкретна изява на болест­та, а да се наблюдава съвкупността от симптоми и признаци както в началото, така и през цялото време на протичане. Изходът от болестта е вариабилен. Някои пациенти имат много добър клиничен изход и никога не се нуждаят от лечение. По-малко от 10% от пациентите умират, най-вече от авансирала белодробна форма на болестта. При много пациенти отговорът към анти-инфламаторното лечение може да бъде лесно установен. Рецидив на болест­та обаче е често срещан в случаи на ранно прекратено лечение и поне четвърт от пациентите се нуждаят от лечение за повече от две години. Представеното ръководство съдържа препоръки за базисно „саркоидоза-модифициращо лечение“ и не прави специфични препоръки за други полезни терапии като кислород, имплантируеми сърдечни устройства или органна трансплантация.

Дивергентността на изхода води до известно объркване кой трябва да бъде лекуван и кой не. В този документ авторите предлагат пациентите да бъдат лекувани по две основни причини:

  • Риск от смърт и/или перманентна опасност от инвалидизация или
  • За подобряване на качеството на живот. Тази концепция се приема добре в клиничната практика. Но доказателствата за ефективност на лечението, особено за подобряване на качеството на живот, са относително слаби.

Повечето проучвания, отнасящи се за лечение на симптоматична саркоидоза, са фокусирани върху бело­дробната форма на болестта. Има и няколко проучвания при кожни, сърдечни и неврологични форми на болести. Информацията за оценка на лечението на други екстрапулмонални форми, като чернодробна, костна или очна, е недостатъчна. Симптоми на саркоидоза-асоциирана умора и невропатия на малките влакна са добре установени, въпреки че повечето проучвания в тази област са малки и обичайно от един център.

Ръководството има и някои ограничения:

  • Индикациите за лечение остават неясни и основно базирани на клинични случаи.
  • Измерванията на отговора на леченията все още са много хетерогенни.
  • Клиничните проучвания могат да осигурят повече информация.

Отделни крайни точки като ФВК или торакално образно изследване може да не са надеждни, затова прилагането на скор, оценяващ съвкупността от физиологични промени, образни изследвания, качеството на живот и ефекта от стероидите може да бъде по-ефективен.

Препоръките в настоящото ръководство за лечение на саркоидоза не са окончателни. Чрез системен преглед на литературата комите­тът определя области, в които има достатъчно информация, за да се направят препоръки, базирани на настоящи доказателства и личния клиничен опит на експертите. Същевременно се определени и области, в които няма достатъчно проучвания или са недостатъчни за изготвяне на препоръки. Очаква се актуализация на ръководството след 5 години, когато ще е налична повече информация. n


книгопис:
1. Baughman RP, Valeyre D, Korsten P, et al. ERS clinical practice guidelines on treatment of sarcoidosis. Eur Respir J 2021; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.04079-2020)
2. Fishman's Pulmonary Diseases and Disorders, Fifth Edition Eds. Michael A. Grippi, et al. McGraw Hill, 2015.
3. Baughman RP, Valeyre D, Korsten P, et al. ERS clinical practice guidelines on treatment of sarcoidosis. Eur Respir J 2021; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.04079-2020)
4. Fishman's Pulmonary Diseases and Disorders, Fifth Edition Eds. Michael A. Grippi, et al. McGraw Hill, 2015.