Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2021

Терапевтичен потенциал за комбиниране на имунотерапия и PARP-инхибитори при солидни тумори

виж като PDF
Текст A
д-р Елиз Тазимова, д-р Чанка Андреева
Отделение по Медицинска онкология, Аджибадем Сити Клиник  УМБАЛ Токуда, гр. София


През последното десетилетие инхибиторите на поли (АДФ-рибоза) полимеразата (ПАРП) и моноклоналните антитела, които блокират имунните контролни точки, като например програмираната клетъчна смърт 1 (PD-1) и цитотоксичния Т-лимфоцитен антиген 4 (CTLА-4), промениха лечението на множество видове солидни тумори.

Чекпойнт инхибиторите, използвани като самостоятелни терапевтични агенти, водят до трайни обективни отговори при пациенти, засегнати от различни видове рак и са одобрени за лечение на все по-голям брой злокачествени заболявания като меланом, дребноклетъчен и недребноклетъчен белодробен карцином, бъбречноклетъчен карцином, плоскоклетъчен карцином на глава и шия и др. и всички с Mismatch Repair Deficiency (MMR) или микросателитна нестабилност (MSI) положителни тумори[1-6]. Монотерапията с PARPi като основно лечение или поддържаща стратегия показа значителна клинична активност при няколко вида рак, с налични герминативни BRCA мутации, като рак на яйчниците, гърдата, простатата и панкреаса[7-11].

Въпреки този значителен напредък в клиничната практика обаче по-голямата част от пациентите, получаващи самостоятелно PARPi или ИЧПи, не постигат задоволителен ефект, поради което и се появиха основания за комбиниране на тези лечебни подходи.

Революционният успех на имунотерапията при онкологичните заболявания се основава главно на характеристиките на раковите клетки и способността им потенциално да инициират противотуморен имунен отговор. Тези характеристики включват генни мутации, водещи до анормални модели на експресия на протеини, като неоантигени или тумор-асоциирани антигени (ТАА). TAA са антигени, които са необичайно експресирани или свръхекспресирани по туморните клетки, докато неоантигените са антигени, възникнали в резултат на соматични мутации и съответно нехарактерни за първоначалната клетка.

Образуването на ТАА и неоантигени, получени в следствие на мутации, които отразяват мутационната тежест на тумора (TMB), позволяват на имунната система да разпознае туморната клетка и да започне цикъла рак-имунитет[12]. Балансът между ко-стимулиращи и ко-инхибиращи сигнали е от решаващо значение за баланса между активирането на Т-клетките и толерантността на имунната система. Таргетирането на ко-инхибиторните пътища с чекпойнт инхибиторите ефективно променя този баланс към активация, като по този начин имунната система проявява своя цититоксичен ефект по отношение на разпознатите туморни клетки[13].

Отговорът към имунните чекпойнт инхибитори е доказано, че се определя в голяма степен от туморния мутационен товар (ТМВ) и колкото по-висок е той, толкова в по-голяма степен се очаква наличие на ефект от приложение на имунотерапия.

Един от механизмите за стимулиране наличието на нео-антигени и тумор асоциирани антигени са продуциране на дефекти в ДНК. Молекулярното профилиране на гените за възстановяване на ДНК повредите позволи прилагането на нови терапевтични стратегии като PARP инхибиторите, които намесвайки се в механизмите на ефективна репарация на увредената ДНК, водят до неефективна репарация, наличие на неустойчиви ДНК увреди и последваща смърт на клетките с компрометирана способност за корекция на двойноверижната ДНК.

Увредените участъци от ДНК стимулират имунитета чрез няколко молекулярни механизми и също така водят до повишена експресия на лиганда на програмираната клетъчна смърт 1 (PD-L1)[14]. PARPi модулират възпалителната имунна микросреда на туморите и възстановяват продуктивния Th1 имунен отговор[14]. Активността на PARPi се основава на концепцията за синтетичен леталитет, при който основният дефект на хомоложната рекомбинация (HRD) в туморните клетки прави клетките силно чувствителни към инхибиране на PARP.

Тази хипотеза е допълнително подкрепена от множество клинични проучвания, които показват, че чувствителност към PARPi се проявява и при тумори извън тези с BRCA мутации, особено при HRD-позитивни такива. Към днешна дата са разработени пет PARPi: Olaparib, Niraparib, Veliparib, Rucaparib, Thalazoparib. В допълнение към хипотезата, че пациентите с HRD тумори са по-склонни да произвеждат нео-антигени и да проявяват по-голям мутационен товар, има предклинични данни, които предполагат, че PARP инхибицията може да насърчи образуването на нео-антигени и по този начин да подпомогне разпознаване на туморните клетки от имунната система[14,15]. Все повече данни показват тясна връзка между мутационния туморен товар и нарушена репарация на ДНК увреди (DDR).

Силно мутиралите тумори често показват една или няколко мутации в ключови компоненти на DDR или репликационните пътища. Използването на PARPi при солидни тумори с налична или липсваща BRCAm води до производство на цитозолни ДНК фрагменти, чието натрупване активира на свой ред ДНК сензорния път cGAS-STING и повишава производството на интерферон тип I за индуциране на антитуморен имунитет независимо от дефицита на ДНК репарация[16]. Тези критични промени усилват сигнализацията на STING, като по този начин се активират тумор-инфилтриращите лимфоцити и антитуморния имунитет[16].

Туморите със съществуващи дефекти в ДНК репарацията насърчават възпалението и Th1 имунния отговор чрез редица молекулярни механизми, което води до външна туморна супресия – засилването на хроничното възпаление, имуносупресия и последваща прогресия на рака[17]. PARPi може да има потенциала за преминаване от хронично, ниско ниво на ДНК увреждане към по-значителен Th1 имунен отговор и да създаде по-податлива туморна микросреда. Друг ефект на тази сигнализация е активирането на цитотоксичните CD8+ Т-клетки[16]. Доказано е, че мутации в BRCA1/2 гените корелират с по-високи нива на експресия на PD-L1[18], което от своя страна дава резонен отговор за употреба на анти-PD-L1 моноклоналните антитела в лечението на тези тумори.

В следствие на тези биологични открития изглежда, че използването на PARPi активира преодоляването на имуносупресивни пътища, като по този начин превръща тумора в имунологично уязвим. По този начин комбинирането на имунни чек­пoйнт инхибитори и PARPi се очертава като вълнуваща стратегия при различни солидни тумори, особено като се има предвид, че тези агенти имат различна и най-вече неприпокриваща се токсичност.

Рак на гърда
Приблизително 15-20% от пациентите с диагностициран рак на гърда са с тройно-негативна характеристика на заболяването си. Тази популация се определя като такава с по-лоша прогноза. 70-80% от тройно негативните карциноми на гърдата са идентифицирани като базалноклетъчни с високи нива на геномна нестабилност, като мутации в p53 гена са наблюдавани при 85-95% от случаите[19]. Тази геномна нестабилност при базалноклетъчния вариант на рак на гърдата (BLBC) се допълва от характерната загуба при хромозома 5q, състояща се от редица гени за поправка на ДНК[19].

Освен това 15-20% от BLBC притежават мутации в BRCA1 или BRCA2 гените[19], като половината от тях са с герминативна унаследеност. Ракът на гърдата с герминативни мутации в BRCA1/2 е фокус на терапевтично поведение и монотерапията с PARP инхибитори показва подобрени резултати в сравнение с конвенционалната химиотерапия. Достигнато е до висока ORR от 62.6% при Талазопариб спрямо само 27.2% в контролното рамо в изпитването фаза III EMBARCA, което доведе до одобрението от FDA на Талазопариб за прилагането му при локално авансирал или метастатичен HER2-отрицателен рак на гърдата с герминативни мутации в BRCA1/2[9]. Въз основа на резултатите от изпитването OlympiAD, където степента на отговор е 59.9% в групата на Олапариб и 28.8% в групата на стандартната терапия се достигна до регистрацията му в клиничната практика[8] (Фиг. 1).

Характерно за тройно-негативния рак на гърда е и високата степен на инфилтрация от имунни клетки в сравнение с други видове рак на гърдата[20-23].
В клиничното изпитване MEDIOLA, в рамото си, включващо пациенти с локално-авансирал или метастатичен HER2- рак на гърда с gBRCA1/2m са достигнати DCR от 80% на 12 седмица, DCR от 50% на 28 седмица, mPFS 8.2 м, mOS 21.5 м, без сигнификантна разлика спрямо PD-L1 експресионния статус[24] (Фиг. 2).

В KEYNOTE-162/TOPACIO се оценява комбинацията Пембролизумаб и Нирапариб при тройно-негативен рак на гърда. Регистриран ORR от 18%, като осем от 12-те пациенти са с gBRCA мутации. По-интригуващо е, че ORR е 11% в BRCAwt тройно-негативната популация и 47% при BRCAm[25]. Това проучване също така установява, че независимо от BRCA статуса, ORR е 32% при PD-L1+ в сравнение с ORR от 8% при PD-L1 негативните тумори, което предполага, че PD-L1 може да служи като маркер за комбинираната терапия, подобно на употребата при монотерапия с чекпойнт инхибитор[25] (Фиг. 3).

В процес са също така клинични изпитвания, оценяващи ефективността на комбинацията Олапариб и Атезолизумаб при локално-авансирал или метастатичен HER2 негативен рак на гърда с BRCA1/2m в клиничното изпитване NCI10020; сравнение на ефективността на комбинацията Олапариб и Пембролизумаб срещу Пембролизумаб с химиотерапия при локално-авансирал или метастатичен тройно-негативен рак на гърда като поддържаща терапия след пред­ходна индукция с Карбоплатин/Гемцитабин/Пембролизумаб в клиничното изпитване KEYLYNK-009[26].

Ролята на комбинацията от PARPi и ИЧПи се проучва и при ранните стадии на рака на гърдата. Пример е I-SPY 2, оценяващо комбинацията Паклитаксел/Олапариб/Дурвалумаб при високорисков HER2 негативен рак на гърда в стадий II и III като неоадювантна терапия (демонстрира увеличен процент на постигнат пълен отговор от патологичния рапорт)[27]; Преклиничните данни са в насока синергичен ефект от комбинацията на PARPi и ИЧПи. Данните все още са незрели и изискват да се продължи в насока проучване на този топик.

Заключение
Комбинирането на инхибиторите на поли (АДФ-рибоза) полимеразата с имунни чек-пойнт инхибитори има потенциала съществено да подобри резултатите при широк набор от солидни тумори, като това се съпровожда с контролируем и непокриващ се профил на токсичност. Въпреки това остават предизвикателства като идентифицирането на значими крайни точки на такива комбинации. Научноизследователските усилия следва да бъдат насочени не само към оценка на безопасността и ефикасността, но и върху биомаркерите, които могат точно да идентифицират оптималната популация пациенти, която ще извлече най-голяма полза от тази терапевтична комбинация. Предварителните резултати от различни проучвания, оценяващи ефикасността на PARP инхибиторите и имунотерапията, са обещаващи, но е необходимо продължаващо задълбочено проучване и определяне на правилната популация пациенти и правилното място в терапевтичния подход на противотуморно лечение. 

фигура 1: Robson M, et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533

фигура 2: Domchek SM, et al. Lancet Oncology 2020

фигура 3: Vinayak S, et al., JAMA Oncology 2019

книгопис:
1. Robert C, Long G V., Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, et al. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation . N Engl J Med. 2015;372(4).
2. Reck M, Mok TSK, Nishio M, Jotte RM, Cappuzzo F, Orlandi F, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2019;
3. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, George S, Hammers HJ, Srinivas S, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015;
4. Ferris RL, Blumenschein G, Fayette J, Guigay J, Colevas AD, Licitra L, et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2016;
5. Overman MJ, McDermott R, Leach JL, Lonardi S, Lenz HJ, Morse MA, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;
6. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science (80- ). 2017;357(6349).
7. Moore K, Colombo N, Scambia G, Kim B-G, Oaknin A, Friedlander M, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018;
8. Robson M, Im S-A, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation . N Engl J Med. 2017;377(6).
9. Litton JK, Rugo HS, Ettl J, Hurvitz SA, Gonçalves A, Lee K-H, et al. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation . N Engl J Med. 2018;379(8).
10. Golan T, Hammel P, Reni M, Van Cutsem E, Macarulla T, Hall MJ, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA -Mutated Metastatic Pancreatic Cancer . N Engl J Med. 2019;381(4).
11. Арабаджиев Ж. PARP-инхибиция при метастатичен простатен карцином-биологична обосновка и терапевтична ефикасност, Поведение при простатен карцином : учебна книга 2019 : текстове за продължаващо медицинско обучение. Арт трейсър; 2019. 141–147 p.
12. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: The cancer-immunity cycle. Vol. 39, Immunity. 2013.
13. Арабаджиев Ж. Имунологични стратегии и лечение на рак на гърдата. Издателство Медик; 2020.
14. Stewart RA, Pilie PG, Yap TA. Development of PARP and immune-checkpoint inhibitor combinations. Vol. 78, Cancer Research. 2018.
15. Jiao S, Xia W, Yamaguchi H, Wei Y, Chen MK, Hsu JM, et al. PARP inhibitor upregulates PD-L1 expression and enhances cancer-associated immunosuppression. Clin Cancer Res. 2017;23(14).
16. Sen T, Rodriguez BL, Chen L, Della Corte CM, Morikawa N, Fujimoto J, et al. Targeting DNA damage response promotes antitumor immunity through STING-mediated T-cell activation in small cell lung cancer. Cancer Discov. 2019;9(5).
17. Crusz SM, Balkwill FR. Inflammation and cancer: Advances and new agents. Vol. 12, Nature Reviews Clinical Oncology. 2015.
18. Strickland KC, Howitt BE, Shukla SA, Rodig S, Ritterhouse LL, Liu JF, et al. Association and prognostic significance of BRCA1/2-mutation status with neoantigen load, number of tumor-infiltrating lymphocytes and expression of PD-1/PD-L1 in high grade serous ovarian cancer. Oncotarget. 2016;7(12).
19. Koboldt DC, Fulton RS, McLellan MD, Schmidt H, Kalicki-Veizer J, McMichael JF, et al. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012;490(7418).
20. Арабаджиев Ж. Нови терапевтични таргети в лечението тройно-негативен рак на млечната жлеза (ТНРМЖ). Прогностична и предиктивна стойност на BRCA1/2 мутациите и Тумор инфилтриращи лимфоцити (ТИЛи). Списание на Българското онкологично научно дружество; 2017. 5–11 p.
21. Арабаджиев, Ж., С.Драганова, П. Дакова ЕД. Прогностична и предиктивна стойност на тумор-инфилтриращите лимфоцити при рака на гърдата. Medical Magazine; 2020. 86–91 p.
22. Арабаджиев Ж. Тумор-инфилтриращите лимфоцити – значението им за протичането и ефекта от лечение при рака на гърдата. Литературен обзор. Medical Magazine; 2020. 62–68 p.
23. Арабаджиев Ж. Значение на туморната лимфоцитна инфилтрация (ТИЛ) като прогностичен и предиктивен фактор при някои типове ранен и локално авансирал рак на млечната жлеза. Списание на Българското онкологично научно дружество; 2016. 4–10 p.
24. Domchek SM, Postel-Vinay S, Im SA, Park YH, Delord JP, Italiano A, et al. Olaparib and durvalumab in patients with germline BRCA-mutated metastatic breast cancer (MEDIOLA): an open-label, multicentre, phase 1/2, basket study. Lancet Oncol. 2020;21(9).
25. Vinayak S, Tolaney SM, Schwartzberg LS, Mita MM, McCann GA-L, Tan AR, et al. TOPACIO/Keynote-162: Niraparib + pembrolizumab in patients (pts) with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC), a phase 2 trial. J Clin Oncol. 2018;36(15_suppl).
26. Rugo H, Llombart-Cussac A, Andre F, Robson ME, Saji S, Harbeck N, et al. Abstract OT-30-01: KEYLYNK-009: A phase 2/3, open-label, randomized study of pembrolizumab plus olaparib vs pembrolizumab plus chemotherapy after induction with first-line pembrolizumab plus chemotherapy in patients with locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC). In 2021.
27. Perez-Garcia J, Gion M, Cortes J. I-SPY2 platform: New lessons from the olaparib and durvalumab combination in breast cancer treatment. Cancer Cell. 2021;39(7).