Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2021

Хепатит Е вирусна инфекция. Биологична характеристика и молекулярна епидемиология

виж като PDF
Текст A
Чийдем Б. Исмаилова1, Елица Н. Голкочева-Маркова1, Тенчо Д. Тенев1, Любомира Николаева-Гломб2
1НРЛ „Хепатитни вируси“, отдел Вирусология, НЦЗПБ, гр. София
2НРЛ „Ентеровируси“, отдел Вирусология, НЦЗПБ, гр. София



Вирусът на хепатит Е (ХЕВ) е петият хепатитен вирус по реда на своето откриване. Той се предава по фекално-орален механизъм и заразява както животни, така и хора. От известните до момента 8 генотипни разновидности (генотипове) на ХЕВ, четири са от съществено значение за човешкото здраве. При хората ХЕВ причинява остър вирусен хепатит, който при имунокомпетентни индивиди обикновено протича като самоограничаваща се инфекция. При пациенти с компрометиран имунен статус обаче ХЕВ може да доведе до развитие на хронична инфекция или до поява на извънчернодробна симптоматика (неврологични разстройства, гломерулонефрит, панкреатит и др.). Освен за имунокомпрометираните пациенти, инфекцията с ХЕВ представлява опасност за бременни жени и възрастни хора с вече съществуващи чернодробни увреждания. Според Световната здравна организация в световен мащаб в човешката популация ежегодно възникват около 20 милиона нови инфекции с този вирус, от които едва 3.3 млн. са симптоматични. Биологичните особености на вируса на хепатит Е намират отражение в особеностите на клиничното протичане на инфекцията и нейното географско разпространение. 

Въведение

Вирусът на хепатит Е (ХЕВ) е открит през 1983 г. Според Световната здравна организация (СЗО) ХЕВ е най-честият причинител на вирусен хепатит в световен мащаб, като всяка година новите инфекции възлизат на около 20 млн., от които едва 3.3 млн. са симптоматични[1]. Чернодробната инфекция с ХЕВ протича като остър хепатит, но редица проучвания установяват фулминантно и хронично протичане, а също и развитие на извънчернодробни прояви.

Геномът на ХЕВ се състои от едноверижна верига РНК. След успешно геномно секвениране на изолати от цял свят са установени осем генотипа (от 1 до 8), чийто генетични секвенции се различават едни от други до 25% и инфектират както хора, така и животни. Генетичните характеристики на вируса имат отношение към клиничното протичане на инфекцията и нейното географско разпространение, затова класификацията и познаването на отделните генотипове на вируса е от съществено значение и може да бъде показателно за изхода и тежестта на протичане на инфекцията.

Предлаганият обзор представя основните биологични характеристики на ХЕВ и връзката им с особеностите на клиничното протичане и географското разпространение на инфекцията с ХЕВ.

Класификация
Класификацията на вируса е постигната благодарение на успешното геномно секвениране. Освен на база генетични секвенции, класификацията се основава и на морфологията на инфекциозната частица, начина на разпространение и клиничната картина. Вирусът първоначално би­ва класифициран към семейство Caliciviridae. Членовете на това семейство показват слабо откриваема генетична хомология с ХЕВ, а и при калицивирусите отсъства наличие на cap-структура, характерна за генома на ХЕВ. Последващ генетичен анализ установява наличието на ограничени генетични прилики с аминокиселинните последователности от репликативните ензими на Rubella вируса и алфавирусите на семейство Togaviridae и растителните Furoviruses[2].

В резултат на тези открития през 2009 г. ХЕВ бива обособен като единствен представител на новосформираното семейство Hepeviridae, род Hepevirus[3]. През 2019 г. семейство Hepeviridae е разделено на два рода: род Orthohepevirus, който включва вируси, изолирани от бозайници и птици и род Piscihepevirus, който се състои единствено от вида Piscihepevirus A – изолиран от риби. В род Orthohepevirus са обединени четири вида Orthohepevirus A, Orthohepevirus B, Orthohepevirus C, Orthohepevirus D, като всеки вид има различни гостоприемници[3].

Към Orthohepevirus A се причисляват най-малко 8 генотипа. Към този вид спадат и четирите генотипа на ХЕВ (ХЕВ 1-4)[3], които имат значение за човешката патология и са обект на тази статия. От своя страна генотиповете се подразделят на субтипове. Според понастоящем действащата класификация в ХЕВ генотип 1 има шест субтипа, които са делими на два клейда (първоначалният вирусен предшественик с всички негови потомци), ХЕВ генотип 3 е с 10 субтипа, като изолатите от зайци са отделени в самостоятелен клейд, а ХЕВ генотип 4 е подразделен на 9 субтипа[4].

Генотиповете 1 и 2 ограничават разпространението си само в човешката популация, докато генотиповете 3 и 4 се считат за зоонози. Основен животински резервоар за тях са прасетата и глиганите, като при тях инфекцията е безсимптомна[5]. Генотиповете 3 и 4 се изолират и от други животни. Проучване във Франция доказва наличието на генетично сходни изолати от генотип 3, изолирани както от хора, така и от зайци[6]. Проучване, проведено в Япония, установява разпро­странението на генотиповете 5 и 6 сред глигани[7].

Генотиповете 7 и 8 се изолират от едногърби[8] и двугърби камили[9]. Orthohepevirus B се среща главно при птици, като изолатите от този вид са групирани в четири генотипа[1-4] и имат различно географско разпро­странение: Генотип 1 се изолира от птици предимно в Австралия, генотиповете 2 и 3  – от птици в Америка и генотип 4 – от птици в Унгария[10]. Orthohepevirus C се изолира главно от гризачи и се подразделя в два генотипа: ХЕВ-C1, разпространяващ се сред плъхове[11] и ХЕВ-C2, разпространяващ се сред норки и порове[12].

Две проучвания, проведени в Германия и Виетнам, доказват зоонозния потенциал на тези генотипове. Изследването на работници в горско стопанство в Германия, посредством серологични методи, доказва възможното преминаване на вируса от гризачи към хора[13]. Подобно проучване, проведено във Виетнам, сред пациенти с фебрилни състояния също установява възможната зоонозна трансмисия[14]. Последващи проучвания при имунокомпрометирани пациенти доказват наличието на нуклеинова киселина на ХЕВ-C, което е показателно за инфекциозния потенциал на вирусите от този генотип[15]. Представители на Orthohepevirus D са изолирани от прилепи и към настоящия момент няма информация за трансмисия на тези изолати в човешката популация[16].

Морфология и вирусен геном
Една от особеностите на хепатит Е вирусната частица е, че притежава квази обвивка, т.е. вирусите, намиращи се във фецеса и жлъчката, не притежават обвивка (голи вирусни частици), докато тези, циркулиращи в кръвта, са покрити с клетъчна мембрана[17]. По този начин вирусният антиген е изцяло замаскиран от мембраната на клетката-гостоприемник и антителата не могат да се свържат и да неутрализират вирусните частици. Вирусът на хепатит Е е чувствителен при високи температури и на йодирани дезинфектанти[18].

Инактивира се 50% при 56°C, а при загряване за 1 час на 60°C се инактивира почти напълно[19].

Вирионът (вирусната структура, която пренася вирусната нуклеинова киселина от клетка в клетка) на ХЕВ е с големина 27-34 nm и притежава икосаедрална морфология. След клониране на генома на ХЕВ през 1990 г.[20] е установено, че вирусният капсид е изграден от 180 копия на структурния белтък ORF2 в икосаедрална симетрия. Капсидът обвива вирусния геном, който представлява едноверижна линейна РНК молекула с положителна полярност и големина 7.2 kb. Вирусната РНК има три частично припокриващи се отворени рамки на четене (ORF1-3) (Фиг. 1), затворени от къси некодиращи участъци в двата края.

В 5‘ края си геномът притежава cap-структура, последвана от къс 26 нуклеотиден нетранслиращ се участък, след който са разположени трите рамки на четене, а откъм 3‘ края вирусният геном е полиаденилиран. Първата отворена рамка на четене – ORF 1, кодира неструктурни функционални протеини с ензимна функция, които осъществяват вирусната репликация. Втората рамка на четене (ORF 2) кодира капсидния протеин, който има съществено значение в сглобяването на вириона и прикрепянето на вирусната частица към съответния клетъчен рецептор. Този протеин е прицелен за неутрализиращите антитела.

Поради голямата степен на консервативност на аминокиселинната последователност на капсидния протеин сред различните генотипове, съществува само един серотип въпреки голямото генетично разнообразие между отделните генотипове[21]. Третата рамка на четене (ORF 3) се припокрива частично с ORF 2 и кодира малък мултифункционален фосфопротеин, необходим за морфогенезата на новосформираните вириони и напускането им от клетката. При някои животински вируси, както и при човешки варианти на генотип 1, се открива и четвърта рамка на четене – ORF4, която се припокрива с ORF 1. Тази рамка на четене кодира протеин, който има важно значение за правилното функциониране на вирусната РНК зависима РНК полимераза и повишава нейната активност[22] (Фиг. 1).

фигура 1:
Хепатит Е вирусен геном[23]

фигура 2:
Основна характеристика на генотиповете на ХЕВ с важно значение за човешкото здраве[45]

Географско разпространение и пътища на транс­мисия на ге­но­типове 1-4 на ХЕВ

Отделните генотипове на Ortho­he­pevirus A се характеризират с обособено географско разпространение и специфични гостоприемници, като за някои видове е присъщо и междувидово предаване[24].

Генотип 1 ограничава разпространението си до човека и е най-честият причинител на хепатит Е вирусната инфекция в страни със слабо социално-икономическо развитие. В тези страни вирусите от генотип 1 се разпространяват предимно чрез контаминирана питейна вода. На Фигура 2 са представени основните характеристики на ХЕВ генотипове със значение за човешкото здраве. Генотип 2 се среща рядко в човешката популация, но негови варианти са изолирани в Мексико и Африка[25,26]. Генотиповете 3 и 4 се считат за зоонози и нормално циркулират сред свинската популация (прасета и глигани).

Те са основна причина за възникване на хепатит Е вирусна инфекция сред хората в икономически развитите страни, като циркулиращите ХЕВ щамове са с местен произход[27]. Генотип 3 засяга населението на Америка, Европа и части от Азия, докато генотип 4 се среща главно в Китай и Корея. Проучвания, проведени през последните години, сочат ХЕВ 4 като по-чест причинител на вирусен хепат Е в сравнение с ХЕВ-1[28-30]. Генотиповете 5 и 6 са открити сравнително скоро и са изолирани от глигани на територията на Япония[31,32]. Филогенетичният анализ открива прилика между тях и генотип 4[28]. Генотипове 7 и 8 са изолирани от камили[9,33].

Според проучване, проведено от Европейския център по контрол на заболяванията сред страните от ЕС, е установено, че лабораторно потвърдените случаи на инфекциите с ХЕВ са се увеличили 10-кратно за периода 2005-2015 г., като общият брой случаи е над 21 000[34]. Установено е неравномерно разпределение на доказаните случаи от ХЕВ инфекция както между отделните Европейски страни, така и между регионалните области вътре в тях[35]. Важно е да се спомене, че през последните години се доказа възникване и разпространение на т.нар. „горещи зони“ от случаи на инфекция с ХЕВ в Европа. Засегнатите места са Югозападна Франция (честота 3-4%)[36], Холандия (1:600 кръводарители, 2014)[37], Шотландия, Западна Германия (1:616 кръводарители)[38], Чехия (400 лабораторно потвърдени случая,)[39], Централна Италия (серопревалентност 49%) и Западна/Централна Полша (серопревалентност 50%)[40]. За България ХЕВ е установен както при хора, така и в кланични свине[41]. Сред общата човешка популация серопревалентността е 9.04% като източникът на инфекцията е с местно географско разпространение и изолираните вируси са от генотип 3[42,43]. В някои страни се наблюдава промяна в епидемиологията на вируса, която се характеризира със замяна на циркулиращия генотип. Пример за възникването на такава замяна е Източен Китай, където циркулацията на доминантния генотип 1 понастоящем е заменена с циркулацията на зоонозния генотип 4[46].

Начините за разпространението на вируса на ХЕВ варират в широки граници: кръвен, фекално-орален или зоонозен път и зависят от вирусния генотип.

ХЕВ-1 и 2 са облигатни човешки патогени, разпространяващи се по фекално-орален път или чрез употребата на контаминирани води. Епидемиите, предизвикани от тези два генотипа, са характерни за развиващите се страни и са резултат от фекално замърсяване на водоизточници[46]. Взривовете, свързани с този вид вирусна трансмисия, се наблюдават предимно през зимните месеци. Показателно за ролята на водното замърсяване при разпро­страняването на вируса е фактът, че общностите, които използват алтернативни водоизточници за питейни цели, преди и по време на възникналите епидемични взривове, не развиват инфекция с ХЕВ[47].

Инфекциите, предизвикани от генотипове 3 и 4 са зоонози, като основни животински резервоари се считат домашните прасета, глиганите, елените и зайците. Преминаването на тези генотипове в човешката популация възниква чрез три основни механизма:

  • Консумация на заразено месо.
  • Директен контакт с инфектирани животни и техните органи.
  • Чрез замърсяване на средата с фецеси от инфектирани животни[48].

Най-рисков момент за инфектиране на човека се счита консумацията на недобре термично обработено заразено месо. Това обяснява високото серопревалиране на маркери за отминала инфекция с ХЕВ в общата популация при отсъствие на други рискови фактори. Също така изолатите на ХЕВ от хора и животни от едни и същи географски региони се характеризират с високо генетично сходство[49]. Консумацията на морски дарове също се явява рисков фактор за заразяване на хората с ХЕВ[50].

Професионалната експозиция представлява значителен риск за транс­мисия в много страни. Изследвания сочат, че при ветеринарни лекари и работници в свинефермите се откриват до 5 пъти по-често антитела от клас IgG срещу ХЕВ, в сравнение с общата популация[51]. Също така професиoнални и рекреационни дейности в горски региони се приемат за значителен рисков фактор за заразяване със зоонозните генотипове на ХЕВ[52]. Други доказани пътища на трансмисия на ХЕВ са: чрез преливането на заразена кръв и кръвни продукти[53] и присаждане на органи от инфектирани донори[54]. Установена е и вертикална трансмисия от майка на новородено, като инфекция с ХЕВ-1 може да има фатален изход както за самата родилка, така и за новороденото[55]. Наличие на ХЕВ е доказан и в кърмата на виремични родилки[56]. Въпреки че вътреболничната трансмисия на вируса не носи риск за здравните работници и за пациентите, няколко проучвания установяват огнища на вируса сред пациенти, подлежащи на хемодиализа[46].

Генотипове нa ХЕВ и връзка с определен тип клинично протичане
Освен различно географско разпро­странение между отделните генотипове се наблюдава и различен изход от заболяването. Инфекцията, предизвикана от ХЕВ-1 и 2, е самоограничаваща се и засяга главно хора между 15-30 години. Смъртността при възрастни в епидемичните райони варира от 0.2 до 4%, като тези стойности са значително по-високи при пациенти с предхождащо чернодробно заболяване и при бременни жени, съответно до 70% и до 25%[57,58]. При бременни инфекцията е особено опасна в третия триместър от бременността поради увеличената вероятност от възникване на чернодробна недостатъчност[58].

Възникващите увреждания на черния дроб на майката по време на бременността може да се обяснят с: разликите в имунните и хормоналните фактори, възникващи по време на бременността, високите нива на стероидни хормони, които имат пряк инхибиращ ефект върху черно­дробните клетки, а също така са и имуносупресивни и индуцират лимфоцитна апоптоза, което стимулира репликацията на ХЕВ[59].

Острите хепатити, предизвикани от ХЕВ-3 и 4, засягат предимно мъже на средна и по-голяма възраст (съотношение мъже:жени = 4:1, средна възраст 55 години), при които се наблюдава системна алкохолна злоупотреба[60]. Инкубационният период варира между 2 до 5 седмици, като около в 60% от случаите инфекцията протича безсимптомно.

При симптомно протичане инфекцията с ХЕВ не се различава от останалите вирусни хепатити – проявява се със слабост, диария, гадене, треска, артралгия и коремни болки.

Жълтеница се проявява при 65% от сиптомните случаи. Нивата на алкална фосфатаза и билирубин достигат екстремно високи стойности, съответно от 1000 до 3000 IU/L и до 660 μmol/l[61], но в повечето случаи при диагностициране на инфекцията, чернодробната биохимия е с незначително изявена патология поради вече отминалата виремия[62].

Като общо ХЕВ-1 и ХЕВ-2 предизвикват по-тежко протичаща остра инфекция в сравнение с генотипове 3 и 4[63]. В същото време ХЕВ-3 и ХЕВ-4 водят до развитие на по-тежка остра инфекция при по-възрастни хора и развитие на остра хронична чернодробна недостатъчност (Acute-оn-Chronic Liver Failure – ACLF) при пациенти със съпътстващи чернодробни заболявания. Типичните прояви на ACLF включват остро влошаване на чернодробната функция с клинични усложнения като асцит и чернодробна енцефалопатия[64]. В същото време е установено, че ХЕВ е диагностично пренебрегван както при хронична чернодробна недостатъчност[65], така и при лекарствено индуциран хепатит[66].

Няколко проучвания от Япония установяват, че ХЕВ-4 е по-често свързан със значително увеличение на чернодробните ензими и значителна диспропорция на протромбиновото време. Освен това при пациентите, инфектирани с този генотип, значително по-често се наблюдава фулминантен хепатит[67]. От съществено значение за ХЕВ-3 и 4 патологията е способността на тези два генотипа да предизвикват хронична инфекция при имуносупресирани пациенти[68]. До момента при генотипове 1 и 2 не е установено хронифициране на инфекцията[69]. Въпреки че все още няма точна диагностична дефиниция за хронична инфекция с ХЕВ, се приема, че наличие на виремия повече от три месеца от началото на инфекцията е доказателство за нейното хронифициране.

Екстрахепатални прояви
Вирусът на хепатит Е се реплицира в хепатоцитите, но проучвания върху експериментални животински модели установяват извънчерно­дробна вирусна репликация и в клетки на тънките черва, дебелото черво, в лимфните възли, в бъбреци, слезка и стомах. Въпреки че патофизиологичните механизми на екстра­хепаталната проява остават неясни, се предполагат две основни възможни причини:

  • вирусната инфекция генерира широк набор от механизми на имунната система на гостоприемника, които не се ограничават само до мястото на репликация на вируса;
  • извънчернодробна репликация на ХЕВ[70]. Наличието на ХЕВ в урината на пациенти с остра или хронична форма на инфекцията е доказателство за вирусна репликация в бъбреците.

При това е установено, че ХЕВ-3 може да предизвика развитие на гломерулонефрит както при имунокомпрометирани, така и при имунокомпетентни пациенти[71]. Сред извънчернодробната симптоматика на ХЕВ инфекция най-често срещаната е неврологичната, а най-често срещаните неврологични състояния, свързани с вируса на хепатит Е, са синдромът на Guillain-Barré (СГБ), невралната амиотрофия и енцефалити[72]. СГБ представлява имуно-медиирано разстройство на периферната нервна система, характеризиращо се с остра възпалителна полирадикулоневропатия, водеща до бързо прогресираща симетрична двигателна парализа[73]. Много проучвания отчитат високата степен на разпространение на инфекция с ХЕВ сред пациентите със СГБ и са документирани няколко случая, показващи едновременното съществуване на остър хепатит Е със СГБ[74].

Проведено изследване в Холандия, включващо пациенти със СГБ и контролна група, установява, че заболяемостта от остър хепатит Е е по-висока при пациенти със СГБ в сравнение с контролната група (5 срещу 0.5%)[74]. Други предполагаеми ХЕВ-свързани извънчернодробни прояви са: остър пан­креатит, тромбоцитопения, мио­­­­кар­дити, миозит, възпаление на щитовидната жлеза, пурпура на Хенох-Шонлайн и миастения гравис. Необходими са обаче по-убедителни данни за изграждане на причинно-следствената връзка между тези нарушения и ХЕВ инфекцията.

Все още не е проучен напълно жизненият цикъл на ХЕВ. Значителната хетерогенност в клиничната картина на инфекцията между географските региони на вирусното разпространение, генотиповете и демографски групи на човешки гостоприемници създават значителни предизвикателства както по отношение на диагностиката, така и при разбирането на естествената история на заболяването. В същото време разнообразните пътища на транс­мисия и вариациите в честотата и разпространението на ХЕВ в различните географски региони прави изключително трудно разбирането на епидемиологията на ХЕВ. От голямо значение е да се подобри разпознаването и диагностиката на инфекцията с ХЕВ чрез увеличаване на осведомеността и знанията за болестта сред клиницистите. За да се постигне това, трябва да продължи изясняването на клиничния фенотип на ХЕВ инфекцията с този вирус. 

  • Благодарности
    Обзорът е написан в рамките на научно­изследователски проект „Проучвания върху генотипното разнообразие и участието на полипролиновия регион в ин витро адаптацията на хепатит Е вируса“, с договор №КП-06-Н-33/2, Конкурс за финансиране на фундаментални научни изследвания – 2019 г. на фонд Научни изследвания.


    книгопис:
  1. Hepatitis E. World Health Organization. [Online] July 27, 2020. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-e. (достъпен на 17.02.2021)
  2. Kelly, A. G., Netzler, N. E., & White, P. A. (2016). Ancient recombination events and the origins of hepatitis E virus. BMC evolutionary biology, 16(1), 210.
  3. Purdy, M. A., Harrison, T. J., Jameel, S., Meng, X. J., Okamoto, H., Van der Poel, W., Smith, D. B., & Ictv Report Consortium (2017). ICTV Virus Taxonomy Profile: Hepeviridae. The Journal of general virology, 98(11), 2645–2646.
  4. Lu, L., Li, C., & Hagedorn, C. H. (2006). Phylogenetic analysis of global hepatitis E virus sequences: genetic diversity, subtypes and zoonosis. Reviews in medical virology, 16(1), 5–36. https://doi.org/10.1002/rmv.4825. Berto A, Martelli F, Grierson S, Banks M. Hepatitis E virus in pork food chain, United Kingdom, 2009-2010. Emerg Infect Dis. 2012;18(8):1358-1360.
  5. Berto, A., Martelli, F., Grierson, S., & Banks, M. (2012). Hepatitis E virus in pork food chain, United Kingdom, 2009-2010. Emerging infectious diseases, 18(8), 1358–1360.
  6. Izopet, J., Dubois, M., Bertagnoli, S., Lhomme, S., Marchandeau, S., Boucher, S., Kamar, N., Abravanel, F., & Guérin, J. L. (2012). Hepatitis E virus strains in rabbits and evidence of a closely related strain in humans, France. Emerging infectious diseases, 18(8), 1274–1281.
  7. Yamada, H., Takahashi, K., Lim, O., Svay, S., Chuon, C., Hok, S., Do, S. H., Fujimoto, M., Akita, T., Goto, N., Katayama, K., Arai, M., & Tanaka, J. (2015). Hepatitis E Virus in Cambodia:
  8. Prevalence among the General Population and Complete Genome Sequence of Genotype 4. PloS one, 10(8), e0136903.
  9. Rasche, A., Saqib, M., Liljander, A. M., Bornstein, S., Zohaib, A., Renneker, S., Steinhagen, K., Wernery, R., Younan, M., Gluecks, I., Hilali, M., Musa, B. E., Jores, J., Wernery, U., Drexler, J. F.,
  10. Drosten, C., & Corman, V. M. (2016). Hepatitis E Virus Infection in Dromedaries, North and East Africa, United Arab Emirates, and Pakistan, 1983-2015. Emerging infectious diseases, 22(7), 1249–1252.
  11. Woo, P. C., Lau, S. K., Teng, J. L., Cao, K. Y., Wernery, U., Schountz, T., Chiu, T. H., Tsang, A. K., Wong, P. C., Wong, E. Y., & Yuen, K. Y. (2016). New Hepatitis E Virus Genotype in Bactrian
  12. Camels, Xinjiang, China, 2013. Emerging infectious diseases, 22(12), 2219–2221.
  13. Haqshenas, G., Shivaprasad, H. L., Woolcock, P. R., Read, D. H., & Meng, X. J. (2001). Genetic identification and characterization of a novel virus related to human hepatitis E virus from chickens with hepatitis-splenomegaly syndrome in the United States. The Journal of general virology, 82(Pt 10), 2449–2462.
  14. Wang, B., Li, W., Zhou, J. H., Li, B., Zhang, W., Yang, W. H., Pan, H., Wang, L. X., Bock, C. T., Shi, Z. L., Zhang, Y. Z., & Yang, X. L. (2018). Chevrier's Field Mouse (Apodemus chevrieri) and
  15. Père David's Vole (Eothenomys melanogaster) in China Carry Orthohepeviruses that form Two Putative Novel Genotypes Within the Species Orthohepevirus C. Virologica Sinica, 33(1), 44–58.
  16. Krog, J. S., Breum, S. Ø., Jensen, T. H., & Larsen, L. E. (2013). Hepatitis E virus variant in farmed mink, Denmark. Emerging infectious diseases, 19(12), 2028–2030.
  17. Dremsek, P., Wenzel, J. J., Johne, R., Ziller, M., Hofmann, J., Groschup, M. H., Werdermann, S., Mohn, U., Dorn, S., Motz, M., Mertens, M., Jilg, W., & Ulrich, R. G. (2012). Seroprevalence study in forestry workers from eastern Germany using novel genotype 3- and rat hepatitis E virus-specific immunoglobulin G ELISAs. Medical microbiology and immunology, 201(2), 189–200.
  18. Obana, S., Shimizu, K., Yoshimatsu, K., Hasebe, F., Hotta, K., Isozumi, R., Nguyen, H. T., LE, M. Q., Yamashiro, T., Tsuda, Y., & Arikawa, J. (2017). Epizootiological study of rodent-borne hepatitis E virus HEV-C1 in small mammals in Hanoi, Vietnam. The Journal of veterinary medical science, 79(1), 76–81.
  19. Sridhar, S., Yip, C., Wu, S., Cai, J., Zhang, A. J., Leung, K. H., Chung, T., Chan, J., Chan, W. M., Teng, J., Au-Yeung, R., Cheng, V., Chen, H., Lau, S., Woo, P., Xia, N. S., Lo, C. M., & Yuen, K.
  20. Y. (2018). Rat Hepatitis E Virus as Cause of Persistent Hepatitis after Liver Transplant. Emerging infectious diseases, 24(12), 2241–2250.
  21. Andonov, A., Robbins, M., Borlang, J., Cao, J., Hatchette, T., Stueck, A., Deschambault, Y., Murnaghan, K., Varga, J., & Johnston, L. (2019). Rat Hepatitis E Virus Linked to Severe Acute Hepatitis in an Immunocompetent Patient. The Journal of infectious diseases, 220(6), 951–955.
  22. Yin, X., Li, X., & Feng, Z. (2016). Role of Envelopment in the HEV Life Cycle. Viruses, 8(8), 229.
  23. Lemon, S. M., & Walker, C. M. (2019). Enterically Transmitted Non-A, Non-B Hepatitis and the Discovery of Hepatitis E Virus. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 9(8), a033449.
    Emerson, S. U., Arankalle, V. A., & Purcell, R. H. (2005). Thermal stability of hepatitis E virus. The Journal of infectious diseases, 192(5), 930–933.
  24. Reyes, G.R. & Purdy, Michael & Kim, J.P. & Luk, K.C. & Young, L.M. & Fry, Kirk & Bradley, D.W. (1990). Isolation of a cDNA from the Virus Responsible for Enterically Transmitted NonA, Non-B Hepatitis. Science (New York, N.Y.). 247. 1335-9.
  25. Okamoto H. (2007). Genetic variability and evolution of hepatitis E virus. Virus research, 127(2), 216–228.
  26. Nair, V. P., Anang, S., Subramani, C., Madhvi, A., Bakshi, K., Srivastava, A., Shalimar, Nayak, B., Ranjith Kumar, C. T., & Surjit, M. (2016). Endoplasmic Reticulum Stress Induced Synthesis of a Novel Viral Factor Mediates Efficient Replication of Genotype-1 Hepatitis E Virus. PLoS pathogens, 12(4), e1005521.
  27. Lhomme, S., Marion, O., Abravanel, F., Izopet, J., & Kamar, N. (2020). Clinical Manifestations, Pathogenesis and Treatment of Hepatitis E Virus Infections. Journal of clinical medicine, 9(2), 331.
    Meng, X-J. (2016). Expanding Host Range and Cross-Species Infection of Hepatitis E Virus. PLoS Pathog 12(8): e1005695.
  28. Fierro, N. A., Realpe, M., Meraz-Medina, T., Roman, S., & Panduro, A. (2016). Hepatitis E virus: An ancient hidden enemy in Latin America. World journal of gastroenterology, 22(7), 2271–2283.
    Smith, M. M., Guerra, M. E., Huang, C. C., Bradley, D. W., Fry, K. E., & Reyes, G. R. (1991). Hepatits E virus (HEV): molecular cloning and sequencing of the full-length viral genome. Virology, 185(1), 120–131.
  29. Pavio, N., Meng, X. J., & Doceul, V. (2015). Zoonotic origin of hepatitis E. Current opinion in virology, 10, 34–41.
  30. Jeong SH., Park BJ., Kim YH., et al. (2017) Isolation of hepatitis E virus genotype 4 from patients with acute cryptogenic hepatitis in Korea. Journal of Clinical Virology : the Official Publication of the Pan American Society for Clinical Virology. Apr;89:10-13.
  31. Wang, L., & Geng, J. (2017). Acute hepatitis E virus infection in patients with acute liver failure in China: Not quite an uncommon cause. Hepatology (Baltimore, Md.), 65(5), 1769–1770.
  32. Wang L., Liu. L., Wei, Y., Wang Q., LZhuang H. (2016). Clinical and virological profiling of sporadic hepatitis E virus infection in China. J. Infect, 73, 271–279.
  33. Takahashi, M., Nishizawa, T., Sato, H., Sato, Y., Jirintai, Nagashima, S., & Okamoto, H. (2011). Analysis of the full-length genome of a hepatitis E virus isolate obtained from a wild boar in Japan that is classifiable into a novel genotype. The Journal of general virology, 92(Pt 4), 902–908.
  34. Sato, Y., Sato, H., Naka, K., Furuya, S., Tsukiji, H., Kitagawa, K., Sonoda, Y., Usui, T., Sakamoto, H., Yoshino, S., Shimizu, Y., Takahashi, M., Nagashima, S., Jirintai, Nishizawa, T., & Okamoto,
  35. H. (2011). A nationwide survey of hepatitis E virus (HEV) infection in wild boars in Japan: identification of boar HEV strains of genotypes 3 and 4 and unrecognized genotypes. Archives of virology, 156(8), 1345–1358.
  36. Woo, P. C., Lau, S. K., Teng, J. L., Tsang, A. K., Joseph, M., Wong, E. Y., Tang, Y., Sivakumar, S., Xie, J., Bai, R., Wernery, R., Wernery, U., & Yuen, K. Y. (2014). New hepatitis E virus genotype in camels, the Middle East. Emerging infectious diseases, 20(6), 1044–1048.
  37. Aspinall E J, C. E. (2017). Hepatitis E virus infection in Europe: surveillance and descriptive epidemiology of confirmed cases, 2005 to 2015. Euro Surveill., 22(26):30561.
  38. Webb, G. W., & Dalton, H. R. (2019). Hepatitis E: an underestimated emerging threat. Therapeutic advances in infectious disease, 6, 2049936119837162.
  39. Mansuy, J. M., Gallian, P., Dimeglio, C., Saune, K., Arnaud, C., Pelletier, B., Morel, P., Legrand, D., Tiberghien, P., & Izopet, J. (2016). A nationwide survey of hepatitis E viral infection in French blood donors. Hepatology (Baltimore, Md.), 63(4), 1145–1154.
  40. Zaaijer H. L. (2015). No artifact, hepatitis E is emerging. Hepatology (Baltimore, Md.), 62(2), 654.
  41. Boland, F., Martinez, A., Pomeroy, L., & O'Flaherty, N. (2019). Blood Donor Screening for Hepatitis E Virus in the European Union. Transfusion medicine and hemotherapy : offizielles Organ der
  42. Deutschen Gesellschaft fur Transfusionsmedizin und Immunhamatologie, 46(2), 95–103.
  43. Adlhoch, C., Avellon, A., Baylis, S. A., Ciccaglione, A. R., Couturier, E., de Sousa, R., Epštein, J., Ethelberg, S., Faber, M., Fehér, Á., Ijaz, S., Lange, H., Manďáková, Z., Mellou, K., Mozalevskis,
  44. A., Rimhanen-Finne, R., Rizzi, V., Said, B., Sundqvist, L., Thornton, L., … Dalton, H. R. (2016). Hepatitis E virus: Assessment of the epidemiological situation in humans in Europe, 2014/15.
  45. Journal of clinical virology : the official publication of the Pan American Society for Clinical Virology, 82, 9–16.
  46. Bura, M., Łagiedo, M., Michalak, M., Sikora, J., & Mozer-Lisewska, I. (2017). Hepatitis E virus IgG seroprevalence in HIV patients and blood donors, west-central Poland. International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases, 61, 20–22.
  47. Pishmisheva M., Baymakova M., Golkocheva-Markova E., Kundurzhiev T., Pepovich R., Popov G.T., I. Tsachev.(2018) First serological study of hepatitis E virus infection in pigs in Bulgaria. C. R. Acad. Bulg.Sci., 2018; 71 (7): 1001-1008.
  48. Teoharov P., Kevorkyan A., Raycheva R., Golkocheva-Markova E., Trandeva-Bankova D., Andonov A. (2014). Data on the prevalence of hepatitis E virus in Bulgaria. Comptes rendus de l'Academie bulgare des Sciences. 2014; 67(10):1427–1432
  49. Bruni, R., Villano, U., Equestre, M., Chionne, P., Madonna, E., Trandeva-Bankova, D., Peleva-Pishmisheva, M., Tenev, T., Cella, E., Ciccozzi, M., Pisani, G., Golkocheva-Markova, E., & Ciccaglione, A. R. (2018). Hepatitis E virus genotypes and subgenotypes causing acute hepatitis, Bulgaria, 2013-2015. PloS one, 13(6), e0198045.
  50. Liu, P., Li, L., Wang, L., Bu, Q., Fu, H., Han, J., Zhu, Y., Lu, F., & Zhuang, H. (2012). Phylogenetic analysis of 626 hepatitis E virus (HEV) isolates from humans and animals in China (1986-2011) showing genotype diversity and zoonotic transmission. Infection, genetics and evolution : journal of molecular epidemiology and evolutionary genetics in infectious diseases, 12(2), 428–434.
  51. Lewis, H. C., Wichmann, O., & Duizer, E. (2010). Transmission routes and risk factors for autochthonous hepatitis E virus infection in Europe: a systematic review. Epidemiology and infection, 138(2), 145–166.
  52. Khuroo, M. S., Khuroo, M. S., & Khuroo, N. S. (2016). Transmission of Hepatitis E Virus in Developing Countries. Viruses, 8(9), 253.
  53. Khuroo M. S. (1980). Study of an epidemic of non-A, non-B hepatitis. Possibility of another human hepatitis virus distinct from post-transfusion non-A, non-B type. The American journal of medicine, 68(6), 818–824.
  54. EFSA Panel on Biological Hazards (BIOHAZ), Ricci, A., Allende, A., Bolton, D., Chemaly, M., Davies, R., Fernandez Escamez, P. S., Herman, L., Koutsoumanis, K., Lindqvist, R., Nørrung, B., Robertson, L., Ru, G., Sanaa, M., Simmons, M., Skandamis, P., Snary, E., Speybroeck, N., Ter Kuile, B., Threlfall, J., … Girones, R. (2017). Public health risks associated with hepatitis E virus (HEV) as a food-borne pathogen. EFSA journal. European Food Safety Authority, 15(7), e04886.
  55. Clemente-Casares, P., Pina, S., Buti, M., Jardi, R., MartIn, M., Bofill-Mas, S., & Girones, R. (2003). Hepatitis E virus epidemiology in industrialized countries. Emerging infectious diseases, 9(4), 448–454.
  56. Rivadulla, E., Varela, M. F., Mesquita, J. R., Nascimento, M., & Romalde, J. L. (2019). Detection of Hepatitis E Virus in Shellfish Harvesting Areas from Galicia (Northwestern Spain). Viruses, 11(7), 618.
  57. Galiana, C., Fernández-Barredo, S., García, A., Gómez, M. T., & Pérez-Gracia, M. T. (2008). Occupational exposure to hepatitis E virus (HEV) in swine workers. The American journal of tropical medicine and hygiene, 78(6), 1012–1015.
  58. Galiana, C., Fernández-Barredo, S., García, A., Gómez, M. T., & Pérez-Gracia, M. T. (2008). Occupational exposure to hepatitis E virus (HEV) in swine workers. The American journal of tropical medicine and hygiene, 78(6), 1012–1015.
  59. Carpentier, A., Chaussade, H., Rigaud, E., Rodriguez, J., Berthault, C., Boué, F., Tognon, M., Touzé, A., Garcia-Bonnet, N., Choutet, P., & Coursaget, P. (2012). High hepatitis E virus seroprevalence in forestry workers and in wild boars in France. Journal of clinical microbiology, 50(9), 2888–2893.
  60. Pas, S. D., de Man, R. A., Mulders, C., Balk, A. H., van Hal, P. T., Weimar, W., Koopmans, M. P., Osterhaus, A. D., & van der Eijk, A. A. (2012). Hepatitis E virus infection among solid organ transplant recipients, the Netherlands. Emerging infectious diseases, 18(5), 869–872.
  61. Khuroo, M. S., Kamili, S., & Jameel, S. (1995). Vertical transmission of hepatitis E virus. Lancet (London, England), 345(8956), 1025–1026.
  62. Chibber, R. M., Usmani, M. A., & Al-Sibai, M. H. (2004). Should HEV infected mothers breast feed?. Archives of gynecology and obstetrics, 270(1), 15–20.
  63. Kumar Acharya, S., Kumar Sharma, P., Singh, R., Kumar Mohanty, S., Madan, K., Kumar Jha, J., & Kumar Panda, S. (2007). Hepatitis E virus (HEV) infection in patients with cirrhosis is associated with rapid decompensation and death. Journal of hepatology, 46(3), 387–394.
  64. Bhatia, V., Singhal, A., Panda, S. K., & Acharya, S. K. (2008). A 20-year single-center experience with acute liver failure during pregnancy: is the prognosis really worse?. Hepatology (Baltimore, Md.), 48(5), 1577–1585.
  65. Jayanthi, V., & Udayakumar, N. (2008). Acute liver failure in pregnancy: an overview. Minerva gastroenterologica e dietologica, 54(1), 75–84.
  66. Blasco-Perrin, H., Abravanel, F., Blasco-Baque, V., & Péron, J. M. (2016). Hepatitis E, the neglected one. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver, 36 Suppl 1, 130–134.
  67. Пишмишева М., Е. Голкочева-Маркова, Е. Насева и Р. Аргирова.(2018) Анализ на някои епидемиологични и клинични характеристики на ентерално предаваните хепатити А и Е (собствени наблюдения) – Медицински преглед, 54, № 6, 30-35.
  68. Mansuy, J. M., Peron, J. M., Abravanel, F., Poirson, H., Dubois, M., Miedouge, M., Vischi, F., Alric, L., Vinel, J. P., & Izopet, J. (2004). Hepatitis E in the south west of France in individuals who have never visited an endemic area. Journal of medical virology, 74(3), 419–424.
  69. Pischke, S., & Wedemeyer, H. (2013). Hepatitis E virus infection: multiple faces of an underestimated problem. Journal of hepatology, 58(5), 1045–1046.
  70. Aslan, A. T., & Balaban, H. Y. (2020). Hepatitis E virus: Epidemiology, diagnosis, clinical manifestations, and treatment. World journal of gastroenterology, 26(37), 5543–5560.
  71. Manka, P., Bechmann, L. P., Coombes, J. D., Thodou, V., Schlattjan, M., Kahraman, A., Syn, W. K., Saner, F., Gerken, G., Baba, H., Verheyen, J., Timm, J., & Canbay, A. (2015). Hepatitis E
  72. Virus Infection as a Possible Cause of Acute Liver Failure in Europe. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association, 13(10), 1836–e158.
  73. Davern, T. J., Chalasani, N., Fontana, R. J., Hayashi, P. H., Protiva, P., Kleiner, D. E., Engle, R. E., Nguyen, H., Emerson, S. U., Purcell, R. H., Tillmann, H. L., Gu, J., Serrano, J., Hoofnagle, J. H., & Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) (2011). Acute hepatitis E infection accounts for some cases of suspected drug-induced liver injury. Gastroenterology, 141(5), 1665–72.e729.
  74. Mizuo, H., Yazaki, Y., Sugawara, K., Tsuda, F., Takahashi, M., Nishizawa, T., & Okamoto, H. (2005). Possible risk factors for the transmission of hepatitis E virus and for the severe form of hepatitis E acquired locally in Hokkaido, Japan. Journal of medical virology, 76(3), 341–349.
  75. Meisner, S., Polywka, S., Memmler, M., Nashan, B., Lohse, A. W., Sterneck, M., & Pischke, S. (2015). Definition of chronic hepatitis E after liver transplant conforms to convention. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons, 15(11), 3011–3012.
  76. Kamar, N., Selves, J., Mansuy, J. M., Ouezzani, L., Péron, J. M., Guitard, J., Cointault, O., Esposito, L., Abravanel, F., Danjoux, M., Durand, D., Vinel, J. P., Izopet, J., & Rostaing, L. (2008).
  77. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients. The New England journal of medicine, 358(8), 811–817
  78. Fousekis, F. S., Mitselos, I. V., & Christodoulou, D. K. (2020). Extrahepatic manifestations of hepatitis E virus: An overview. Clinical and molecular hepatology, 26(1), 16–23.
  79. Guinault, D., Ribes, D., Delas, A., Milongo, D., Abravanel, F., Puissant-Lubrano, B., Izopet, J., & Kamar, N. (2016). Hepatitis E Virus-Induced Cryoglobulinemic Glomerulonephritis in a Nonimmunocompromised Person. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation, 67(4), 660–663.
  80. van den Berg, B., Walgaard, C., Drenthen, J., Fokke, C., Jacobs, B. C., & van Doorn, P. A. (2014). Guillain-Barré syndrome: pathogenesis, diagnosis, treatment and prognosis. Nature reviews. Neurology, 10(8), 469–482.
  81. Meena, A. K., Khadilkar, S. V., & Murthy, J. M. (2011). Treatment guidelines for Guillain-Barré Syndrome. Annals of Indian Academy of Neurology, 14(Suppl 1), S73–S81.
  82. van den Berg, B., van der Eijk, A. A., Pas, S. D., Hunter, J. G., Madden, R. G., Tio-Gillen, A. P., Dalton, H. R., & Jacobs, B. C. (2014). Guillain-Barré syndrome associated with preceding hepatitis E virus infection. Neurology, 82(6), 491–497.