Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2021

Имуномодулираща и антивирусна терапия с Isoprinosine при COVID-19

виж като PDF
Текст A
д-р В. Зарчева,  д-р Ц. Георгиева 
УМБАЛ „Софиямед“, COVID отделение, гр. София


Пандемията с COVID-19 поставя пред лекарите в света много тежки и непредвидими предизвикателства в епидемиологичен, терапевтичен и профилактичен аспект. Все още няма категорични мнения на лекарите за провеждането на специфична антивирусна терапия. Протичането на инфекциозните заболявания и тяхната прогноза зависят много от имунологичната реактивност на организма.

Протичането на COVID-19 при деца е по-леко, често безсимптомно, за което се предполагат все още недоказани категорични причини:

  • Често боледуване от коронавирусни инфекции, след които имунната система до известна степен разпознава COVID-19.
  • Редовните имунизации за други заболявания създават при децата задоволителен имунитет.
  • Възможно е непълноценно развитие в детската възраст на рецептори, за които се свързва COVID-19.

Независимо от по-лекото протичане в детската възраст на COVID-19, вниманието на педиатрите трябва да бъде оптимално по отношение на инфекцията поради съобщенията от 2020 г. за наблюдавани случаи на системен васкулит, подобен на болестта на Кавасаки, който е установен при малък брой деца, в преобладаващите случаи от тях с тежко протичане, със засягане на коронариите и шок.

Този синдром е установен и при деца единствено с положителни PCR-данни за COVID-19 инфекция, без да са имали предшестващи клинични прояви. Предполага се, че развитието на синдрома се дължи на имунопатологични механизми, обусловени от COVID-19.

Тeзи са основанията да се обсъжда приложение на имуномодулатори, за които има потвърдителни данни за регулация на имунния отговор на инфекцията.

Изопринозин е синтетично пуриново производно с имуномодулаторни и антивирусни свойства. Множество проучвания установяват благоприятния му ефект при редица вирусни инфекции – остри вирусни инфекции, грип, херпесни инфекции (херпес симплекс, цитомегаловирус, варицела зостер, Епщайн-Бар вирус), паротит, човешки папилома вируси. Със задоволителен клиничен ефект се прилага при подостър паненцефалит.

Приложението на Изопринозин при пациенти със супресиран имунитет, вследствие на химиотерапия, намалява риска от активиране на латентни инфекции като херпес симплекс и варицела зостер, както и осигурява добра имунна защита срещу чести остри вирусни заболявания.

Действието на Изопринозин върху имунологичната реактивност се дължи на:

  • Стимулиране диференциацията на Т-лимфоцитните клетки в Т-цитотоксични и Т-хелперни клетки, като по този начин нормализира клетъчния имунитет.
  • Увеличаване синтеза на интерлевкините IL-1, IL-2 и гама-интерферон.
  • Стимулиране действието на NK клетките (естествени клетки убийци).
  • Модулиране на хуморалния имунитет чрез стимулация на В-лимфоцитите и плазматичните клетки за синтез на антитела.
  • Усилване хемотаксиса на неутрофилите, моноцитите и макрофагите, както и увеличаване на фагоцитарната активност.
  • Инхибиране на вирусната РНК, чрез което се намалява вирусната репликация.


фигура 1:
Разлика между броя на лимфоцитите при здрави контроли и болни с COVID-19

фигура 2:
Разлика в общия брой лимфоцити между леките и тежките случаи на COVID-19

фигура 3:

Клиничен ход на вируснатата инфекция при пациенти с COVID-19. Фигурата показва средната продължителност на симптомите и появата на усложнения и изхода от инфекцията

В България е известен оптималният ефект от приложението на Изопринозин при редица вирусни респираторни инфекции. По време на епидемията от паротит от м. август 2007 г. до м. април 2008 г. в Инфекциозното отделение на УМБАЛ „Св. Анна“ прилагахме Изопринозин с много добър ефект относно клиничната картина и засягането на други органи – главен мозък, панкреас, тестиси.

В условията на COVID-19 инфекцията Изопринозин намира своето място, от една страна, с антивирусната си активност, а от друга страна, с имуномодулиращото действие върху Т-клетъчния имунитет.

Известно е вече, че има пряка корелация между броя на Т-лимфоцитите и хода на инфекцията с коронавируса. Хората с висок брой Т-лимфоцити преминават през инфекцията асимптомно или с леки прояви, докато при тези с лимфопения болестта протича доста по-тежко, като при лицата с брой на лимфоцитите под 0.8 изходът може да бъде летален (Фиг. 1, 2 и 3).

Интересното е, че няколко проучвания показват, че броят на периферните NK клетки е значително по-нисък при пациенти с тежък COVID-19 в сравнение със здрави индивиди или пациенти с леко протичане на болест­та.

По подобен начин е установено, че интерлевкини IL-12 и IL-2 се индуцират значително по-високо при пациенти с асимптомно/леко коронавирусно заболяване по време на остра фаза в сравнение с пациенти с умерена/тежка степен.

Взети заедно, възможно е индукцията на IL-12 да е необходима, за да се запази броят на NK клетките в ранната фаза на SARS-CoV-2 инфекцията и че тази индукция може да играе роля в избягването на разпространението на вируса, както се вижда при асимптоматични и леки пациенти.

За Изопринозин е известен бързият антивирусен ефект още в първия ден на приема чрез диференциране и активиране на NK клетките, увеличена продукция на Т-лимфоцити и последващото им диференциране в големи, активирани Т-супресори, Т-хелпери и моноцити. Доказана е и модулацията на цитокините, основно върху IL-2 и гама-интерферон, като повишени стойности след 21-дневен прием.

На сегашния етап липсват проучвания за специфично антивирусно действие на Изопринозин при COVID-19, но след като инхибира РНК на много вируси, е възможен такъв ефект и при коронавирусите.

За период от м. август да края на м. декември 2020 г. в COVID отделението на УМБАЛ „Софиямед“ са лекувани общо 500 пациенти на възраст от 18 до 96 години (350 мъже и 150 жени).


Изопринозин е приложен при 152 болни на възраст от 18 до 90 години

А. При 51 от тях поради клинични данни за респираторна вирусна инфекция с неуточнена етиология Изопринозин е назначен 4–5 дни преди постъпването. При тези пациенти се установи средно тежка клинична картина, лимфопения и засягане на белодробния паренхим в 25–50%.

Едновременно с патогенетичната и антибиотичната терапия бе продължено лечението и с Изопринозин в доза 3 по 1000 mg дневно за 10 дни.
При тези болни заболяването протече с бързо повлияване (още на 3-ти и 4-ти ден) на фебрилно-интоксикационния синдром, клиничните и параклиничните данни за пневмония със смесена етиология – вирусна и бактериална. Продължителността на заболяването беше средно 10 дни. След изписването бе продължен курсът с Изопринозин в доза 1000 mg дневно за период от 20–30 дни. В хода на проследяването не бяха установени усложнения, както и заболявания от други респираторни инфекции.

Б. При 101 от болните (80 мъже и 21 жени) на възраст от 60 до 96 години с COVID-19 пневмония.
От тях 30 бяха с тежко протичане на заболяването, със засягане на белодробния паренхим от 50 до 75%. Пациентите постъпиха с прояви на дихателна недостатъчност, изискваща приложение на кислород, тежка лимфопения, параклинични данни за асоциирана бактериална инфекция.

С придружаващи заболявания бяха 50 болни (30 със захарен диабет, 40 с артериална хипертония, 11 с мозъчно-съдова болест – състояние след исхемичен мозъчен инсулт). При всички бяха установени лимфопения и параклинична възпалителна активност за асоциирана бактериална инфекция. Едновременно с патогенетичната и етиологичната терапия беше включен и Изопринозин в доза 1000 mg дневно.

В сравнение с останалите пациенти с аналогична клинична картина и параклинични отклонения, наблюдавах­ме по-благоприятно протичане на заболяването, с по-кратка продължителност на пролежаването (10–15 дни), без значителни отклонения.

Основен параклиничен критерий относно протичането на болест­та, терапевтичното повлияване и прогнозата на заболяването, бяха стойностите на лимфоцитите. Нашето заключение за повлияването на тяхната динамика при лечение с Изопринозин се основава върху наблюдението ни при 101 пациенти със средно тежка и тежка клинична картина.

При тези пациенти не са прилагани Ремдесивир и реконвалесцентна плазма. Нямаше данни за придружаващо заболяване, както и за прилагане на лекарства и други странични действия (лъчетерапия, употреба на анаболи и др.), които да повлияват значително имунологичната реактивност.

Броят на лимфоцитите бе контролиран на 1-вия, 5-ия и 10-ия ден от постъпването (Табл. 2).

Подобрението на стойностите на лимфоцитите се наблюдава още на 5-ия ден от проследяването и техният брой бе значимо коригиран на 10-ия ден от изследването. Повишението на броя на лимфоцити корелираше с повлияването на патологичните клинични отклонения и параклиничните данни за възпалителна активност (брой на левкоцитите, CRP).

Динамиката на феритина и ЛДХ бе по-бавна, като продължава и след острия период на заболяването.

Заключение

Нашите наблюдения при пациенти с COVID-19 дават основание да направим следните изводи, свързани с терапията с Изопринозин:

  • По-благоприятно протичане на клиничната картина.
  • Намаляване продължителността на заболяването.
  • Ускоряване подобрението на параклиничните отклонения.

В хода на проследяването не установихме странични действия на Изопринозин при всички, лекувани от нас болни.
Като допълнителна препоръка предлагаме приложение на Изопринозин при контактни на COVID-19 лица, с цел предотвратяване на тежко протичане на заболяването. Възможно е тези пациенти да заболеят, но несъмнено клиничната картина ще бъде по-лека. 


книгопис:
1. https://www.medinfo.bg/spisanie/2015/10/statii/imunomodelirashta-terapija-pri-epidemichen-parotit-2217
2. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study [published correction appears in Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1038] [published correction appears in Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1038]. Lancet. 2020;395(10229):1054–1062. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
3. Wang F, Nie J, Wang H, et al. Characteristics of peripheral lymphocyte subset alteration in COVID-19 pneumonia [published online ahead of print, 2020 Mar 30]. J Infect Dis. 2020.
4. Sliva, J., Pantzartzi, C.N. & Votava, M. Inosine Pranobex: A Key Player in the Game Against a Wide Range of Viral Infections and Non- Infectious Diseases. Adv Ther 36, 1878–1905 (2019).
5. Levamisole and Isoprinosine in Immune-prophylaxis of Egyptian Healthcare Workers Facing COVID-19. Phase III, randomized, open labelled, clinical trial on one hundred adult healthy healthcare workers. 100 participants. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04360122.
6. Isoprinosine Induces a Rapid Lympho-Mononuclear Response in Adult Participants. Krastev Z., D. Jelev, R. Ivanova. MedInform 1, 2015, 80-5.
7. Beran J. Inosine Pranobex Enhances Human NK Cell Cytotoxicity in the Treatment of Acute Respiratory Viral Infections Including COVID-19. Medicina 21 (2020); Pneumologie; 14-16.
8. Rumel Ahmed et al. Inosine Acedoben Dimepranol promotes an early and sustained increase in the natural killer cell component of circulating lymphocytes: A clinical trial supporting anti-viral indications, International Immunopharmacology, Volume 42, 2017, Pages 108-114.
9. Marian Spajdel, Head of psychology departement of Trnava University, Slovakia. Inosine pranobex in the treatment of COVID-19 – preliminary data.
10. Petrova M, Dejan Jelev, Aneta Ivanova, Zahariy Krastev. Isoprinosine affects serum cytokine levels in healthy adults. J Interferon Cytokine Res 2010 Apr;30(4):223-8.