Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2021

Интравитреалните инжекции като терапия на МДСВ. Показания, резултати, усложнения

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Х. Видинова, д-р Д. Антонова
Клиника по офталмология, Военно медицинска академия, гр. София


Интравитреалните инжекции са една от най-честите манипулации в офталмологията. Анти-VEGF са група от лекарствени средства, прилагани основно за лечението на МДСВ, тъй като се смята, че ефективно блокират растежните фактори VEGF, отговорни за неоангиогенезата. Основните характеристики на Анти-VEGF препаратите са, че: Намаляват пропускливостта на съдовете и едема в тъканите. Намаляват прогресията на неосъдовете. Намаляват риска от витреална хеморагия. Имат бърз ефект до 24 часа след приложението. Водят до подобрение на зрителната острота. В статията се разглеждат различните препарати, използвани за лечение на МДСВ. Дискутират се схемите на прилагане и получените резултати.

Определение
Интравитреалните инжекции са една от най-честите манипулации в офталмологията. По определение това е въвеждане на определени вещества директно в стъкловидното тяло[1]. Смята се, че за първи път интравитреалното приложение на медикаменти е предложено от Ohm – 1911, когато по време на ретинална хирургия поставя интравитреално въздух като въздушна тампонада. Оказва се, че интравитреалните инжекции са много ефективна селективна терапия. Чрез нея се постига максимален терапевтичен ефект на точно желаното място, при минимални системни компликации[7,8]. Най-общо характеристиките на интравитреалните инжекции могат да се обобщят по следния начин:

  • Много ефективна селективна терапия.
  • Инжектиране на лекарства през Pars plana в стъкловидното тяло.
  • Максимален терапевтичен ефект и минимални системни компликации.
  • Най-честата офталмологична манипулация в световен мащаб.

Основните приложения на интравитреалните медикаменти са при лечението на редица заболявания – МДСВ, диабетна ретинопатия, венозни оклузии, ендофталмити и др. 

Основните видове медикаменти, използвани за интравитреални апликации в офталмологията са:

  • Pegaptamib sodium
  • Bevacizumab
  • Ranibizumab
  • Aflibercept

Друга група са интравитреалните стероидни импланти[11]

  • Triamcinolone acetate
  • Dexamethasone
  • Fluocinolone

Антибиотици – при ендофталмити

  • Vancomycin
  • Cefazoline
  • Ceftazidine
  • Amikacin

Анти-VEGF са група от лекарствени средства, прилагани основно за лечението на МДСВ, тъй като се смята, че ефективно блокират растежните фактори VEGF, отговорни за неоангиогенезата.

Макулната дегенерация свързана с възрастта (МДСВ) е едно социално значимо заболяване, водещо до трайно увреждане на зрителната острота, поради засягане на централната зона на окото. Среща се най-често при хора над 65-год. възраст и е една от водещите причини за слепота в икономически развитите страни.

Епидемиология на МДСВ
В САЩ и Великобритания МДСВ е причина за 50% от случаите на слепота и честотата ù се увеличава с удължаване продължителността на живота на населението[3]. Големи епидемиологични проучвания показват, че заболяването се среща в 2% от населението на възраст 55-65 години и в 11% от населението над 65-годишна възраст[14]. При хората на 80 и повече години рискът от развитието на тази патология нараства четири пъти.

МДСВ е прогресивно, увреждащо зрението заболяване, значително намаляващо качеството на живот на пациентите, водещо до невъзможност да изпълняват ежедневните си задължения. Приблизително 11 млн. души са диагностицирани с МДСВ в САЩ, а в световен мащаб техният брой достига до 170 млн. МДСВ е основната причина за зрителна инвалидизация в индустриално развитите страни и на трето място като причина за слепота в световен мащаб[13] (Фиг. 1).

Определение
Макулната дегенерация свързана с възрастта (МДСВ) е заболяване, при което се засяга задният очен сегмент (макулната област), образуват се друзи с последваща атрофия на ретинните пигментно епителни клетки или се развива неоваскуларна субретинна мембрана и в крайните етапи се оформя фиброваскуларен цикатрикс в зоната, отговорна за най-финото зрение[4]. Разграничават се две клинични форми – “суха”, атрофична форма и “влажна”, ексудативна форма на МДСВ. Сухата форма представлява 85% от случаите, а ексудативната 20%.

Рискови фактори

МДСВ е мултифакторно заболяване, което се развива при наслагването на няколко от изброените фактори едновременно:

  • Възраст – над 65. С нарастването на възрастта се увеличава и рискът от МДСВ до четири пъти.
  • Наличие на МДСВ в едното око. Доказан е 45% риск от развитие на ексудативна форма на заболяването и в другото око до 4 години при наличие на такава в едното око.
  • Пол – жените са двойно по-застрашени от мъжете.
  • Хипертонична болест и сърдечно-съдови заболявания (40% риск).
  • Фамилна обремененост. Все повече се доказва генетичната предопределеност на заболяването. Известни са формите Malatia Levantines, които се срещат най-вече в изолати и при кръвнородствени бракове.
  • Тютюнопушене.
  • Продължително излагане на слънчева светлина и синя светлина.
  • Хранене – диета, бедна на витамини и каротеноиди.
  • Инфекции – Chlamydia pneumoniae.

фигура 1:
Причини за слепота в световен мащаб

Клинична картина и клинични форми

  • Обикновено основните оплаквания на пациенти са:
  • Намалено до напълно загубено централно зрение. Не могат да различават лицата на хората, като виждат очертанията на главата.
  • Централен скотом. Тъмно петно пред окото.
  • Метаморфопсии – изкривявания на правите линии.
  • Намалена контрастна чувствителност.

фигура 2:
Географска атрофия на макулата при “суха” форма на МДСВ


фигура 3:
Ексудативна форма на МДСВ с изразена хеморагична компонента

При специалните офталмологични изследвания с теста на Amsler се доказва изкривяване на линиите в централната зона, а ако се постави пред окото стенопична дупка, така че светлинните лъчи да преминават само към макулната област, то зрението на изследвания пациент рязко се влошава и това потвърждава диагнозата.

Заболяването протича в две основни клинични форми: “суха”, атрофична и “влажна”, ексудативна.

  • “Суха“ или атрофична форма. Тя се среща в 85% от пациентите с МДСВ и има бавен проградиентен ход в течение на години. Характерни са друзите в очното дъно и последяващите атрофични промени в РПЕ клетки, като в крайните стадии се формира географска атрофия на макулата (Фиг. 2).
  • “Влажна”, ексудативна форма. Среща се едва в 20% от случаите, но на нея се дължи слепотата вследствие МДСВ в световен мащаб. Протича сравнително бързо за месеци, а дори има и такива форми, когато прогресията е за дни. Формират се неосъдови мембрани в субретинното пространство, като в крайните стадии се оформя един фиброваскуларен цикатрикс с трайно увреждане на зрителната острота (Фиг. 3).

Въвеждане на анти-VEGF вещества

Анти-VEGF са група от лекарствени средства, прилагани основно за лечението на МДСВ, тъй като се смята, че ефективно блокират растежните фактори VEGF, отговорни за неоангиогенезата.

VEGF е голямо семейство от тромбоцитни растежни фактори[9,12]. В него са включени още VEGF-В, VEGF-C и VEGF-D. Смята се, че VEGF-А има следните характеристики:

  • Предизвиква миграция на ендотелните клетки.
  • Има хемотаксични свойства.
  • Способства увеличаване преживяемостта на ендотелните клетки.
  • Повишава пермеабилитета на съдовите стени.
  • Индуцира синтеза на матриксни металопротиенази, плазминогенен активатор и др.
  • Променя структурата на между­клетъчния матрикс.

VEGF се произвеждат от пигментно епителните клетки, перицитите и ендотелните клетки в резултат на ретинна хипоксия. Те спомагат за активирането на възпалителните процеси и активират каскадата на неоангиогенезата[5,10]. Инхибиторите на VEGF стопират процесите на съдова пролиферация и редуцират възпалителната реакция.

Основните характеристики на анти-VEGF препаратите, които имат значение при МДСВ и ДР, са:

  • Намаляват пропускливостта на съдовете и едема в тъканите.
  • Намаляват прогресията на неосъдовете.
  • Намаляват риска от витреална хеморагия.
  • Имат бърз ефект до 24 часа след приложението.
  • Водят до подобрение на зрителната острота.

Основните механизми, по които тези лекарства въздействат при МДСВ, са свързани с блокиране на молекулите на VEGF, с което се намалява образуването на неосъдове, намалява се пропускливостта на съдовите стени, намалява се отокът в ретината и всичко това води до стабилизиране на зрението. Най-често използваните при лечението на влажна форма на МДСВ лекарства са следните:

  • Pegaptanib (Macugen)
  • Bevacizumab
  • Ranibizumab
  • Aflibercept

От схемата се вижда, че това са сравнително нови лекарствени средства, които се появяват наскоро – 2004 г. В началото се използва само един аптамер, който въздейства силно селективно само на VEGF-A. По-късно се използва цяло моноклонално антитяло – Bevacizumab (Avastin), свързващо се с всички изо­форми на VEGF факторите, но с не толкова добра пенетрация поради голямата молекула. През 2006 г. се появява Ranibizumab (Lucentis), който представлява само фрагмент от моноклонално антитяло и е с пъти по-висока прониквателна способност – свързва всички изоформи на VEGF факторите и е с пъти по-висок афинитет от Bevacizumab. През последните години 2011-2013 г. се появи сравнително нов медикамент – Aflibercept (Eylea), който представлява човешки протеин с по-голям афинитет на свързване към VEGF-A от досега съществуващите, но който също се свързва с VEGF-B и плацентарния растежен фактор[6].

Най-често прилаганите препарати като интравитреални инжекции са:

Ranibizumab (Lucentis) е малък фрагмент от моноклонално антитяло, което може да премине през всички слоеве на ретината и да действа на ниво увредени съдове. Има голям афинитет към всички изоформи на VEGF-A. Повлиява добре МДСВ и ДР и също се прилага като интравитреална инжекция по 1 на месец, 3 месеца след това по 1 на 3 месеца за 2 години.

Използването на Ranibizumab (Luce­ntis) е одобрено в САЩ през 2006 г., а от 2007 г. и в Европейския съюз в стандартна доза от 0.5 mg. Прилага се постоянно на всеки два месеца по протокол Pro Re Nata – PRN, като стриктно се проследява състоянието чрез SD-OCT и се повтаря лечението при наличие на течност в ретината. Съвременните препоръки за прилагане на лекарството на Европейското ретинологично общество Euroretina са първоначално прилагане 3 пъти през месец и след това до достигане на максимална зрителна острота. В последствие се мониторира зрителната острота на пациента. При загуба или влошаване на зрителната острота или появата на течност в ретината се възобновяват ежемесечните инжекции докато се достигне стабилна зрителна острота, оценена в три последователни месеца.

При липса на течност в ретината прилагането се прекратява, но състоянието се следи на два месеца.

През последните години широко се използва и нов анти-VEGF препарат – Afibercept (EYLEA). Той е чист човешки протеин, създаден да блокира всички форми на VEGF факторите, както и плацентарния растежен фактор[9,14]. Препаратът има многократно по-голям афинитет на свързване към растежните фактори от нативния рецептор. Продължителността на действие на Еleya е по-голяма от тази на досега съществуващите препарати. Препаратът се свързва с VEGF молекулите преди да се свържат с нативния рецептор, затова го наричат още „капан за VEGF”, “VEGF-Trap”.

фигура 4:
Видове анти-VEGF медикаменти и тяхното появяване във времето

Действието на препарата е да блокира неоангиогенезата и пролиферацията на съдове, намалява пропус­кливостта на съдовете и едема в ретината[10], както и намалява неоангиогенезата при МДСВ. FDA одобрение за прилагането на aflibercept в доза 2.0 mg e получено през 2012 г. Първоначалният протокол на прилагане е всеки месец в продължение на 3 месеца, след което на всеки 8 седмици веднъж до края на втората година. Много клинични проучвания показват по-добри резултати от приложението на aflibercept в сравнение с ranibizumab и bevacizumab.

Съвременната схема е прилагане на натоварваща доза за първите 3 месеца и последяващо продължаване през 8 седмици до края на първата година. След това интервалите на инжектиране могат да се удължат, като това е строго индивидуално и зависи от постигнатия анатомичен и физиологичен резултат на всеки конкретен пациент. В някои от случаите инжекциите могат да се разредят до 2-3 на година[11,12]. При други да се наложи скъсяване на интервала поради рестарт на болестта. Става ясно, че пациенти с по-напреднало заболяване, при които би било необходимо фиксирано прилагане на препарата на всеки два месеца, трябва да се откриват навреме.

Прилагането на интравитреалните инжекции в лечението на МДСВ даде нов тласък за лечението на това заболяване. Случаи, които преди бяха смятани за безперспективни и нелечими, сега се поддават на терапия и дори подобряват зрението си. Колкото по-рано пациентът се изпрати на офталмолог и се започне ранна интравитреална терапия, толкова по-добри резултати получаваме и това дава възможност за запазване на добра зрителна острота. 

книгопис:

  1. Gass JDM. Stereoscopic atlas of macular disease: diagnosis and treatment. 4th ed. St Louis: CV Mosby, 1997:10.
  2. Loeffler KU, Lee WR. Basal linear deposit in the human macula. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1986;92:493–501.
  3. International ARM Epidemiological Study Group. An international classification and grading system for age-related maculopathy and age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol 1995;39:367–74.
  4. Burns RP, Feeney-Burns L. Clinico-morphologic correlations of drusen of Bruch’s membrane.Trans Am Ophthalmol Soc 1980; 78:206–25.
  5. Feeney-Burns L, Burns RP, Gao C-L. Age-related macular changes in humans over 90 years old. Am J Ophthalmol1990;109:265–78.
  6. Hogan MJ. Bruch’s membrane and disease of the macula: role of elastic tissue and collagen. Trans Ophthalmic Soc UK 1967;87:113–67.
  7. Killingsworth MC. Age-related components of Bruch’s membrane in the human eye. Graefes Arch Clin ExpOphthalmol 1987;225:406–12.
  8. Starita C, Hussain AA, Patmore A, et al. Localization of the site of major resistance to fluid transport in Bruch’s membrane. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997; 38:762–7.
  9. Ishibashi T, Patterson R, Oshnishi Y, et al. Formation of drusen in the human eye. Am J Ophthalmol 1986; 101:342–53.
  10. Ishibashi T, Sorgente N, Patterson R, et al. Pathogenesis of drusen in the primate. Invest Ophthalmol Vis Sci 1986;27:184–93.
  11. Coffey AJH, Brownstein S. The prevalence of drusen in postmortem eyes. Am J Ophthalmol 1986;102:164–71.
  12. Mullins RF, Johnson LV, Anderson DH, et al. Characteristics of drusen-associated glycoconjugates. Ophthalmology1997; 104:288–98.
  13. Bird AC. Pathogenesis of retinal pigment epithelial detachment in the elderly; relevance of Bruch’s membrane change. Eye 1991; 5:1–12.
  14. Bressler NM, Munoz B, Maguire MG, et al. Five-year incidence and disappearance of drusen and retinal pigment epithelial abnormalities. Waterman study. Arch Ophthalmol 1995;113:301–8.