Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2021

Клинично значение на инфекцията с респираторно синцитиален вирус

виж като PDF
Текст A
д-р Анелия Лазарова Гоцева1, дм, Емилия Красимирова Насева2, дм
1Лаборатория по вирусология, Военномедицинска академия, гр. София
2Катедра Икономика на здравеопазването, ФОЗ „Проф. д-р Цекомир Воденичаров, дмн“, МУ-София



Инфекцията с респираторно-синцитиалния вирус (Respiratory Syncytial Virus, RSV) е сред клинично значимите вирусни инфекции в ранна детска възраст. RSV е признат за най-честият причинител на бронхиолит при деца до 2 години. При рискови групи, сред които са недоносените, децата с хронични пулмопатии и вродени сърдечни пороци, е възможно тежко протичане с развитие на остра дихателна недостатъчност (ОДН). RSV може да бъде мощен тригер за начало или екзацербация на бронхиална астма. По данни на СЗО 60% от острите респираторни инфекции в ранното детство са с етиологичен агент RSV.

Въведение
Човешкият респираторно-синцитиален вирус (RSV) е РНК (ssRNA), съдържащ вирус от сем. Paramyxoviridae, род Pneumovirus. Вирусният геном съдържа 10 гена, които кодират 11 протеина[1]. Двата повърхностни гликопротеина F (fusion) и G (attachment) са основните вирусни антигени, които медиират вирусната адхезия и пенетрация (Фиг. 1)[2].
Размножаването на RSV в чувствителни клетъчни култури се съпътства от характерни цитопатични промени – кръглоклетъчна дегенерация (окръгляне и групиране на клетките с образуване на синцитии).

Различават се А и В субтипове на RSV, като не съществуват сигурни доказателства, че инфекцията с единия или другия субтип повлиява тежестта на клиничното протичане[3]. RSV е високо контагиозен. Повечето деца се заразяват до 2-годишна възраст[4]. RSV причинява остри инфекции на ДДП при хора от всички възрасти. Приблизително 15-50% от децата развиват бронхиолит, вирусна пневмония или круп[5]. RSV се посочва като най-честата причина за инфекция на долните дихателни пътища (ДДП) при деца под 1 година[6]. Данните сочат, че между 50-80% от хоспитализациите по повод на бронхиолит и 30-60% от случаите на пневмония при деца до 1-годишна възраст се дължат на RSV. Ежегодно в САЩ 800 000 са регистрираните амбулаторни медицински прегледи при деца до 1 година по повод на обусловен от RSV бронхиолит, като честотата на хоспитализациите варира от 1-3%[7,8].

RSV е най-често срещаният респираторен патоген, изолиран от деца на възраст от 1 до 59 месеца, хоспитализирани за тежка пневмония в Африка и Азия, което представлява 31% от всички случаи[9]. По литературни данни глобалният брой хоспитализации, в резултат на RSV инфекция при възрастни, се оценява на 336 000[10]. Установено е, че процентът на прием в болница е по-висок при лицата на възраст ≥65 години. Инфекцията с RSV е широко разпространена в световен мащаб, като в Северното полукълбо е с подчертана зимна сезонност.

Заболеваемостта и смъртността от инфекция с RSV са по-високи при недоносени и кърмачета с хронични пулмопатии (бронхопулмонална дисплазия, муковисцидоза) или хемодинамично значими вродени сърдечни пороци. Първоначално RSV е разглеждан само като детски патоген. През последните години с нарастваща честота се отчитат и тежко протичащи и асоциирани с RSV инфекции при възрастни и имунокомпрометирани пациенти[11].

Инфекцията с RSV започва в назофарингеалния епител, като десцендира и се разпространява бързо чрез междуклетъчно предаване до ДДП, достигайки крайните бронхиоли и алвеоли, където вирусната репликация е най-ефективна[12]. Най-често е засягането на ДДП – бронхити, бронхиолити и пневмонии. Острият бронхиолит е най-характерната клинична проява на инфекция с RSV при деца до 2-годишна възраст. Развитието му е резултат от настъпилия възпалителния процес, съпроводен с некротична деструкция на ресничестия епител, оток и повишено отделяне на слуз в лумена. Тези промени водят до частична или пълна обструкция на бронхиолите и затруднено дишане.
Първичната инфекция обикновено е симптоматична. Реинфекциите са чести[13]. RSV се определя и като важен нозокомиален патоген.

Клиника
Инкубационният период варира от 2 до 8 дни. RSV инфекцията може да се прояви с голямо разнообразие от клинични прояви, вариращи от леки инфекции на ГДП до тежки и потенциално животозастрашаващи инфекции на ДДП, изискващи хоспитализация и механична вентилация[14]. В кърмаческа и ранна детска възраст RSV инфекция протича с клиника на остър бронхиолит. Началото е постепенно с катарални прояви (назална конгестия, ринорея, кашлица), обща отпадналост, неспокойствие и понижен апетит на фона на нормална или субфебрилна температура.

фигура 1:
Структура на RSV (N Engl J Med 2001; 344:1917-28)

фигура 2:
Рискови групи деца за инфекция с RSV

Характерни са сухата кашлица и затрудненото дишане със свиркащи хрипове[15]. В следващите дни кашлицата се засилва. При кърмачетата заболяването е с по-тежко протичане, понякога с бързо развитие на ОДН и риск от летален изход. В повечето случаи настъпва бавно, спонтанно подобрение, като кашлицата може да персистира дълго, до няколко седмици. Рентгеновите находки при деца с RSV бронхиолит обикновено са неспецифични[16].

При новородени и недоносени деца протичането е атипично, като алармиращ симптом е появата на апноични паузи, които могат да бъдат и дебют на заболяването[11]. При възрастни и деца в училищна възраст протичането е по-леко, под формата на остър ринофарингит или трахеобронхит. При едно проучване сред 256 военнослужещи с респираторни симптоми, RSV е идентифициран като етиологичен агент в 11% от случаите, като основните симптоми са непродуктивна кашлица, възпалено гърло, назална конгестия и задух[17].

Кърмачетата са изложени на най-висок риск от прогресия на заболяването. RSV може също да причини влошаване на основното кардиореспираторно заболяване.

Инфекцията с RSV е особено важен клиничен проблем при някои рискови групи деца (Фиг. 2).

Инфекцията с RSV е доказано рис­ков фактор за бронхо-обструктивен синдром в периода на ранното детство, а в по-късен етап и за хиперреактивност на респираторния епител и развитие на бронхиална астма[18,19]. В резултат на клетъчната инфилтарция в перибронхиоларната мукоза, отока на лигавицата, повишената секреция на мукус и нарушения цилиарен мотилитет, настъпва изразена в различна степен обструкция на бронхиолите. Намалената алвеоларна вентилация нарушава перфузията на кислород, което от своя страна предизвиква хипоксия. Като допълнителни рискови фактори се посочват: мъжки пол (момчетата боледуват 1.5 пъти повече в сравнение с момичетата) и изкуствено хранените кърмачета[16].

След преболедуване се изгражда нетраен хуморален и секреторен имунитет.

Понастоящем възможностите за лечение са ограничени, като инхалационният рибавирин е единственото разрешено лекарство за употреба при хоспитализирани деца. Ваксините срещу RSV остават непостигната цел. При деца с риск от развитие на усложнения се препоръчва имунопрофилактика със Synagis (Palivizumab) – хуманизирано моноклонално антитяло, произведено чрез рекомбинантна ДНК технология, прилага се като инжекционен разтвор. Той притежава мощно неутрализиращо и инхибиращо сливането действие срещу RSV.

Synagis е одобрен от FDA (Food and Drug Administration) и EMA (European Medicines Agency) за профилактика при деца с висок риск от инфекция с RSV, сред които са родените през или преди 35-та гестационна седмица, деца под 2 години, при които се е налагало лечение на БПД през предходните 6 месеца, деца под 2 години и с хемодинамично значими вродени сърдечни пороци[20]. В посочените групи приложението на Palivizumab сигнификантно намалява риска от хоспитализации поради RSV бронхиолит[21,22]. У нас профилактиката с Palivizumab се реимбурсира от НЗОК по протокол при недоносени деца по утвърдени критерии. Профилактиката продължава 5 месеца с еднократна апликация всеки месец, интрамускулно в доза 15 mg/kg т.м. В процес на проучвания е Motavizumab (втора генерация моноклонално антитяло с по-голям инхибиторен потенциал спрямо RSV в сравнение с palivizumab)[23].

Заключение
RSV е важен респираторен патоген, отговорен за 86% от инфекциите на долните дихателни пътища при кърмачета и малки деца, включително бронхиолит и пневмония. Като най-засегна се посочва възрастовата група от 2 до 24 месеца, с пик на инфекцията между 3-6 месеца. Тежестта на инфекцията с RSV е сред водещите причини за хоспитализация в педиатричната практика. 


книгопис:

  1. Griffiths C, Drews SJ, Marchant DJ (January 2017). Respiratory Syncytial Virus: Infection, Detection, and New Options for Prevention and Treatment. Clinical Microbiology Reviews. 30 (1): 277–319. doi:10.1128/CMR.00010-16.
  2. Battles, M.B., McLellan, J.S. Respiratory syncytial virus entry and how to block it. Nat Rev Microbiol 17, 233–245 (2019). https://doi.org/10.1038/s41579-019-0149-x.
  3. Piedimonte G, Perez M. Respiratory syncytial virus infection and bronchiolitis, Pediatrics in Review, 2014, 35(12), 519-528.
  4. Smith DK, Seales S, Budzik C (January 2017). Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis in Children. American Family Physician. 95 (2): 94–99.
  5. Borchers AT, Chang C, Gershwin ME, Gershwin LJ (December 2013). Respiratory syncytial virus--a comprehensive review. Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 45 (3): 331–79. doi:10.1007/s12016-013-8368-9.
  6. Hall CB, Weinberg GA, Iwane MK et al. The burden of respiratory syncytial virus infection in young children. N Engl J Med 2009; 360:588.
  7. Hall CB, Weinberg GA, Blumkin AK et al. Respiratory syncytial virus-associated hospitalizations among children less than 24 months. Pediatrics 2013; 132(2): e341-e348.
  8. Jansen RR, Schinkel J, Dek I et al. Quantitation of respiratory viruses in relation to clinical course in children with acute respiratory tract infections. Pediatr Infect Dis J 2010; 29:82-4.
  9. Pneumonia Etiology Research for Child Health (PERCH) Study Group. Causes of severe pneumonia requiring hospital admission in children without HIV infection from Africa and Asia: the PERCH multi-country case-control study. Lancet 2019; 394:757.
  10. Shi T, Denouel A, Tietjen AK et al; RESCEU Investigators. Global Disease Burden Estimates of Respiratory Syncytial Virus-Associated Acute Respiratory Infection in Older Adults in 2015: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Infect Dis. 2020 Oct 7; 222 (Supplement_7):S577-S583. doi: 10.1093/ infdis/jiz059. PMID: 30880339.
  11. Gotseva А.,G. Popov. Respiratoty viral infections. MD, 5 (113), XVI, 10/2019, 83-88.
  12. Collins, P. L. & Graham, B. S. Viral and host factors in human respiratory syncytial virus pathogenesis. J. Virol. 82, 2040–2055 (2008).
    American Academy of Pediatrics. Respiratory syncytial virus. In: Red Book: 2018 Report of the Committee on Infectious Diseases, 31st ed, Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS (Eds), American Academy of Pediatrics, 2018. p.682.
  13. Borchers AT, Chang C, Gershwin ME, Gershwin LJ (December 2013). "Respiratory syncytial virus--a comprehensive review". Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 45 (3): 331–79. doi:10.1007/s12016-013-8368-9.
  14. Meissner HC. Viral bronchiolitis in children. N Engl J Med. 2016;374(1):62–72.
  15. Smith DK, Seales S, Budzik C (January 2017). Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis in Children. American Family Physician. 95 (2): 94–99.
  16. O'Shea MK, Ryan MA, Hawksworth AW, Alsip BJ, Gray GC. Symptomatic respiratory syncytial virus infection in previously healthy young adults living in a crowded military environment. Clin
  17. Infect Dis. 2005 Aug 1;41(3):311-7. doi: 10.1086/431591.
  18. Blanken MO, Rovers MM, Molenaar JM et al., Dutch RSV Neonatal Network.Respiratory syncytial virus infection and recurrent wheeze in healthy preterm infants, N Engl J med, 2013;368(19);1791-1799.
  19. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 733-9.
  20. The Impact-RSV Srudy Group. Palivizumab a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospital sation from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants.
  21. Pediatrics. 1998; 102:531-537.
  22. Feltes FF, Cabalka AK, Meissner HC, et al. Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. J Pediatr 2003; 143: 532-40.
  23. O’Brien KL, Chandran A, Woatherholtz R, et al. Efficacy of motavizumab for the prevention of respiratory syncytial virus disease in healthy Native American infants: a phase 3 randomised doubleblind placebo-controlled trials. Lancet Infect Dis 2015; 15: 1398-408.
  24. Ralston SL, Lieberthal AS, Meissner HC, et al. Clinical practice guideline: the diagnosis, management, and prevention of bronchiolitis. Pediatrics 2014; 134(5): e1474-e1502.