Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2021

Лечение на увеитите

виж като PDF
Текст A
д-р Даниела Митова, дм
Очна клиника „Света Петка“, гр. Варна


Лечението на увеитите е комплексен процес, пряко свързан с диагностиката, клиничния ход, наличието на усложнения, както и съпътстващата системна патология. Инфекциозните увеити изискват етиологично ориентирано специфично лечение. При неинфекциозните подходът е патогенетичен и цели елиминиране на локалния имунен отговор, с което да се предотвратят необратими тъканни увреди и загуба на зрение. Цел: Обзор на терапевтичните възможности при инфекциозен и неинфекциозен увеит. Лечение на съпътстващите усложнения.

Методи: Литературен обзор, клиничен опит.

Заключение: Адекватното лечение е своевременно, като се базира на клинични показания, произтичащи от патогенезата, протичането, наличието на усложнения. Често е предизвикателство за клинициста.

Увеитът е вътреочно възпаление, което може да доведе до трайна загуба на зрение, ако лечението не бъде адекватно и своевременно. Терапевтичният избор зависи от клиничната изява. Инфекциозните увеити изискват специфично, етиологично-ориентирано лечение, а неинфекциозните имуномедиирани за­болявания се лекуват с кортико­стероидни, имуномодулиращи или имуносупресиращи средства.

Анатомичната предилекция и тежестта на изява имат отношение към начина на приложение на медикаментите – така при преден увеит средство на избор са топикалните стероидни и нестероидни противовъзпалителни средства. При интермедиерен и заден увеит се предпочита периокуларна или интрабулна администрация. При двустранно засягане или тежко протичане е показано системно лечение.

Наличието на усложнения налага тяхното своевременно овладяване – назначаване на терапия за високо ВОН, което често съпътства увеитите или се явява усложнение от стероидната терапия. Неоваскуларизацията на ретината (източник на интравитреално кървене и хемофталм) или хороидеята (източник на субретинално кървене) изисква приложение на AntiVEGF медикаменти интравитреално. Оперативни интервенции при комплицирана катаракта, синехии, тракционно отлепване, тежък макулен едем, резистентен на терапия, могат да бъдат индицирани. Целта на лечението на увеитите е да се контролира инфламаторния отговор, за да се предотврати загуба на зрението от структурни промени.

През последните години нови медикаменти, модулиращи възпалителния отговор дават възможност да се избегнат усложненията от кортизоновото лечение при тежки форми на увеит. Гайдлайни за лечение се извеждат на база на рандомизирани проспективни проучвания като Systemic Immunosuppressive The­­­rapy for Eye Diseases (SITE) и Mul­­ti­center Uve­itis Steroid Treatment (MUST). Последното рандомизира 479 пациенти с интермедиерен и заден увеит на итравитреален стероден имплант и системно имуносупресивно лечение. HURON изследва терапевтичната ефективност на дексаметазоновия имплант Озурдекс при неинфекциозен увеит.

Стратегиите в лечения процес могат да се дефинират с определяне на лечебна цел: пълно излекуване, намаляване броя на рецидивите, купиране на пристъпа. Необходимостта от лечение и неговата агресивност зависи от степента на възпаление, честотата на рецидивите, възрастта на пациента, локализацията (преден, интермедиерен, заден, панувеит), двустранност, зрителна острота, наличие на усложнения (кистоиден едем, вторична глаукома, неоваскуларизация, тракционно отлепване) и прогноза. Утежнената анамнеза (имуносупресия, бременност, бъбречна недостатъчност, чернодробна недостатъчност, ХБ, гастрит/язва, диабет, алергии, деца), контраиндикациите за лечение трябва да се вземат предвид (Фиг. 1).

Лечебният ефект трябва да бъде мониториран посредством клинично наблюдение (зрение, клетъчни елементи, синехии, излив, цикатризация на лезии, регрес на макулен едем или неоваскуларизация), OCT, ВОН, както и следене на кръвна картина + ДКК на 4 седмици, кръвно налягане, бъбречна и чернодробна функция. Левкоцитите не бива да спадат под 4000, лимфоцитите – под 1000, а тромбоцитите да са в норма при назначаване на имуносупресивно лечение.

Медикаментозното лечение на увеитите включва използване на:

  • Кортикостероиди, НСПВС.
  • Циклоплегици.
  • Имуносупресори/имуномодулатори.
  • Антивирусни, антибиотици, противогъбични препарати.


Кортикостероидите са първо средство на избор при всеки неинфекциозен увеит и съпътстващо специфичното лечение при инфекциозните. Те имат противовъзпалително, имуносупресивно, антиексудативно действие. Потискат пролиферацията на възпалителни клетки. Предотвратяват цикатризацията и намаляват деструктивните ефекти в тъкани, резултат от инфламаторния процес.

Потискат: INF-y, IL-1,2, пирогени, колагенази, еластази, TNF-a. Инхибират липидната пероксидация и хидролиза. Имат бърз ефект върху макулния едем, скъсяват хода на заболяването. При предните увеити обичайно се прилагат топикално или периокуларно. При интермедиерните и задните увеити се прилагат перибулбарно или субтеноново (триамцинолон).

Ефектът на триамцинолона, приложен субтеноново, е между 2 и 4 месеца. Нашата практика показва много добра ефективност на субтеноновото приложение на триамцинолон при острите и хроничните неинфекциозни увеити. Интравитреалното приложение на кортизонови препарати (Триамцинолон) или кортизонови импланти (Retisert – fluocinolone acetonide, Bausch&Lomb; Ozurdex – dexamethasone, Allergan) е друга алтернатива. Ретисерт и Озурдекс имат сходна ефективност, като по-висока честота на усложнения се наблюдава при

Ретисер-комплицирана катаракта (20%) и неконтролирано вътреочно налягане (51%). Ефектът на Озурдекс е кратък – между 2-4 месеца, като не оправдава високата цена и инвазивност. Системното приложение на кортикостероиди е показно при двустранно ангажиране, тежко протичане и липса на контраиндикации. Най-често използваният перорален кортикостероид е PrednisolonF (dexamethason) tab 0.5 mg. Предимство е липсата на минералкортикоидна активност и дългият плазмен полуживот – 54 ч. (Фиг. 2).

НСПВС (нестероидни противовъзпалителни средства) се прилагат топикално и системно. Топикалното приложение не повлиява ВОН и не потенцира развитието на катаракта. При наличие на епителен дефект на роговицата (кератоувеит) могат да забавят епителизацията и да доведат до топене на роговицата. НСПВС потенцират ефекта на стероидните медикаменти. Клинични проучвания за интравитреално приложение на НСПВС не е показало задоволителна ефективност върху повлияване на макулния едем, свързан с увеит.

Циклоплегици – Tropicamid 0.5% (Ми­­друм), Cyclopentolat 1% (Цикложил), Scopolamine 0.5% (Atropin) се из­ползват при преден и панувеит. Терапевтичният ефект е свързан с предотвратяване образуването на синехии, покой на цилиарното тяло, намаляване отока на вътреочната течност при хипотония, ротация на цилиарното тяло назад и изместване на иридо-лещената диафрагма.

фигура 1:
Лечение на увеитите

фигура 2:
Субтенонова апликация

Ако увеитът е кортикорезистентен или е силно кортикозависим (нуждае се от повече от 10 mg преднизон като поддържащо лечение), както и при противопоказание за кортизоново лечение (диабет), е показано лечение с имуносупресори или биологици. В някои случаи (като при Birdshot choroidopathy) имуносупресивното лечение е първо средство на избор.

Имуносупресорите, които се използват при лечение на увеити, са:

  • Алкилиращи агенти (Cyclopho­spha­mide, Clorambucil).
  • Антиметаболити (Methotrexate, Aza­­­thi­o­prine, Mycophenolate mofetill).
  • Антибиотици (Cyclosporine A, Ta­cro­­­limus, Sirolimus, Colchicin).
  • Интерферони.
  • Моноклонални антитела.

Най-често използваните и с най-без­опасен профил на приложение са Azathioprine, Methotrexat, Myco­phenolete mofetil, Ciclosporin A, Ta­crolimus, Sirolimus. Azathioprine (Imu­ran) е пуринов аналог, потискащ реактивацията на В и Т лимфоцитите и синтеза на IL2. Назначава се в доза 50-150 mg/d (1-2 mg/kg) p.o. за 4-6 месеца. Проявява хепатотоксичност.

Алтернатива е Methotrеxat – инхибитор на дехидрофолат редук­тазата 10-25 mg/седмично p.o. или i.m. Ефективен е в 76% от случаите на увеит. В проучвания показва добра ефективност и при интравитреално приложение. Хепатотоксичен. Mycophenolate mo­fetil (Cellcept) е инхибитор на пури­новата синтеза. Назначава се в доза 1-2 g/d p.o/2 x – почти повлиява в 80% резистентни на друго лечение случаи. Липсват значими странични ефекти. Ciclosporin А (Sandimmun) е T-лимфоцитен инхибитор, блокира производството на IL-2 и е често първи избор на имуносупресор при неинфекциозните увеити в доза 2-5 mg/kg/d p.o. Основните странични ефекти са нефротоксичност и хипертония. Sirolimus (Rapamune) е макролид и T-лимфоцитен инхибитор, одобрен за превенция на отхвърляне на трансплантанта при бъбречна трансплантация. Показва добър профил на безопасност. Разработва се имплант за интравитреално бавно освобождаване на медикамента.

Биологиците са моноклонални антитела, които атакуват цитокините или техните рецептори. Най-често използвани са TNF-a антагонисти (Еtanercept, Infliximab, Adalimumab).

Adalimumab е напълно хуманизирано антитяло с по-малък риск от активиране на антимедикаментозни антитела. Той модулира биологичния отговор, предизвикан от TNF, в това число нивата на адхезионните молекули, отговарящи за миграцията на левкоцитите (ICAM-1, ELAM-1, VCAM-1). Одобрен е за лечение на увеит, като показва ефективност в 88% от случаите. Прилага се подкожно в доза 40 mg през седмица. Търговският препарат е HUMIRA. След лечение с Humira се установява намаляване нивата на маркерите на острата фаза на възпалението (CRP, СУЕ), серумните цитокини и матриксните металопротеинази.

Системните показания за приложение на Adalimumab са Behcet, ревматоиден артрит, детски ювенилен артрит, анкилозиращ спондилит, псориатичен артрит. Офталмологични показания за приложение на Humira е липсата на подобрение при системно приложение на кортикостероиди за поне три месеца при наличен активен възпалителен процес – преден, интермедиерен или заден увеит, който трябва да се докаже с ОСТ, Флуресцеинова ангиография, В-ехография. Изготвя се протокол, с който пациентът кандидатства в Здравната каса и медикаментът се отпуска безплатно.

Други биологици са антагонисти на IL-1 (Аnakinra) и IL-2 (Daclizumab), IL-6 (Тocilizumab), които показват ефективност при проучвания, но не са официално одобрени за лечение на увеити.

AntiVEGF медикаментите (хуманизирано антитяло срещу VEGF) могат да се прилагат при лечение на увеит, съпътстван от кистоиден макулен едем с добър ефект. Нарушението на кръвно ретинната бариера при увеит се медиира от много фактори, включително VEGF, TNF-a, TGF-β, IL-1, angiotensin II, металопротеинази, аденозин, хистамин. VEGF се произвежда предимно от Мюлеровите клетки, които се активират при инфламаторни процеси. В резултат на това се нарушава междуклетъчният интегритет и се увеличава пропускливостта на вътрешната и външната кръвно-ретинна бариера. По-често се използват при лечение на някои усложнения на увеитите – CNV, NVE, хемофталм в резултат от неоваскуларизация.

Офталмологични индикации за иму­носупресивно лечение са:

  • Двустранен увеит + значително намаление на зрителната острота + резистентност на лечение.
  • Серпигинозен хориоретинит.
  • Birdshot хориоретинит.
  • Behcet с ретинален васкулит.
  • VKH.
  • Системен лупус еритематосус с ретинален васкулит.
  • Васкулит с имунна генеза.
  • Рефрактерен на лечение парс планит.
  • Ophthalmia sympathica.

Важно е да се отбележи че при болест на Behcet монотерапия с КС е противопоказана поради тежките рецидиви при редуциране дозата им. Първо средство на избор са имуносупресорите. При синдром на Vogt-Kayanagi-Harada първи избор при наличие на слухови нарушения е Cyclophosphamid (100 mg/d) + КС. При липса на слухови нарушения се назначава КС системно и локално или Cyclosporin A при непоносимост към КС.

При серпигинозен хоро­идит (географска хороидопатия) първо средство на избор е системно приложение на кортикостероиди или имуносупресор като Azathioprine, Mycophenolate mofetyl (1-2 g/day) или Cyclosporine (3-4 mg/kg/day). Тройна комбинация при застрашена фовея. Фотодинамична терапия/анти-VEGF съпътстващо поради наличие на CNV.

Лечението на инфекциозните увеити изисква доказване на причинител с помощта на серологии и избор на специфичен медикамент. Наличието на кръвно-ретинна бариера изисква липофилен медикамент. При възпаление тя е нарушена, като това води до подобрена пенетрация. Добър избор на антибактериално средство са макролидите (Clacid), хинолоните (Левофлоксан), аминогликозидите (Doxycyclin), линкозамидите (Dalacin С/Clindamycin).

Сред най-честите причинители на инфекциозен увеит са Херпес симплекс, Херпес зостер, които могат да дадат различна клинична картина – от кератит, кератоувеит до ретинална некроза (ARN, PORN). За лечението им се използва Ацикловир (дозировката е от 400 mg 5 х дневно при симплекс и до 800 mg 5 х при зостер) или Валтрекс (1 mg 2 х дневно).

Лечението трябва да бъде 10 до 14 дни. Продължителното прилагане не предотвратява рецидивите на херпетична инфекция. При ретинална некроза се прилагат венозно, но добра бионаличност може да се постигне и с перорално приложение на Валтрекс в доза 1-2 mg 3 х дневно) за 20 дни. Лечението на борелиозата (Лаймска болест) е с Доксициклин за 20 дни. Котешкото одраскване се причинява от Bartonella henselae. Може да се повлияе от doxycycline, хинолони. Лечението на ТБЦ хориретинитите трябва да бъде назначено от пулмолог/фтизиатър и често включва двойна или тройна комбинация от туберкулостатици.

При Токсоплазмен хориоретинит първо средсто е Clindamycin 300 mg 4 x дневно за 6 седмици или класическата комбинация Daraprim + Sulfadiazin (Biseptol) + Folic acid (Leukovrin). При бременност – Rovamycine. KС 1-2 дни след започване на антибиотичното лечение при излив и клинично значим макулен едем (контраиндицирани при имуносупресия).

Лечението продължава до ръбцуване на огнищата. Най-честият причинител на гъбков ендофталмит (в повечето случаи ендогенен при имуносупресия) е Кандида. Средство на избор е амфотрицин В интравенозно, в комбинация с перорален препарат за поне 6 седмици.

Цитомегаловирусните увеити са били чести при пациенти с HIV преди въвеждането на HAART терапия. Прилагало се е интравитреално имплант с бавно освобождаване. Днес той вече не се произвежда. Цитомегаловирусен увеит се лекува с Ganciclovir или Valganciclovir. Последният е прекурсор с по-добра бионаличност. Препаратът е скъп. Лечение по пътека е възможно при положителен PSR и/или антитела (IgG, IgM) за цитомегаловирус от преднокамерна течност или стъкловидно тяло. При лечение на цитомегаловирус на фона на HAART терапия и повишаване на CD4+ T cells може да се развие т.нар. Immune Recovery Uveitis (IRU), който води до влошаване на клиничната картина.

Лазер-лечение при увеит (PRMLC, YAG-iridothomy) имат своите показания в хода на клиничното протичане. При оклузивен васкулит и наличие на тежка ретинална исхемия с неоваскуларизация на ретината и/или рубеоза трябва да се направи панретинална фотокоагулация или да се инжектира AntiVEGF интравитреално. В някои случаи след овладяване на инфламаторния процес неоваскуларизацията може спонтанно да изчезне. Неправилният подход и забавянето при тежките случаи може да доведе до витреална хеморагия или тракционно отлепване на ретината, което изисква оперативна намеса. При секлузия на зеницата, резултат от масивни синехии, се прави YAG иридотомия с цел овладяване на вторична закритоъгълна глаукома.

Оперативно лечение при увеит е показано при наличие на комплицирана катаракта. Катаракталната хирургия може да екзацербира увеита и трябва да се извърши в период на ремисия на фона на поддържащо лечение. При наличие на вторична глаукома и липса на контрол с максимална медикаментозна терапия трябва своевременно да се направи антиглаукомна операция. Забавянето и лошият контрол на ВОН може да доведе до необратима атрофия на зрителния нерв. Витректомия при увеит е индицирана при наличие на тежък неповлияващ се от терапия излив или хемофталм; при наличие на тракционно отлепване на ретината, ангажиращо или застрашаващо макулата. Друга индикация е макулен едем, резистентен на лечение. Презумпцията е отстраняването на цитокиновия „резервоар“ в стъкловидното тяло.

В заключение, лечението на увеита трябва да започне възможно най-бързо и да осигури максимален контрол върху възпалителната реакция. Да се адаптира лечебната стратегия към заболяването, еволюцията, общото състояние на пациента и прогнозата му. Важна е колаборацията с интернист при наличие на системно заболяване и при приложение на имуносупресивно лечение. 


книгопис:

  1. Koronis et al, Update in treatment of uveitic macular edema, Drug Design, Development and Therapy 2019:13 667–680.
    Phoebe Lin, Uveitis, ISSN 2523-3807.
  2. Gómez-Gómez et al. Efficacy and safety of immunomodulatory drugs in patients with anterior uveitis, A systematic literature review, Medicine (2017) 96:42.
  3. George N. Papaliodis, Uveitis, A Practical Guide to the Diagnosis and Treatment of Intraocular Inflammation, ISBN 978-3-319-09125-9.
  4. Kanski’s Klinical Ophthalmology a Systematic Approach, ninth edition, 2020, ISBN: 978-0-7020-7711-1.
  5. Diagnosis and treatment of uveitis / C. Stephen Foster, Albert T. Vitale. ISBN 0-7216-6338-9
  6. Uveitis and Ocular inflammation, Basic and Clinical Science Course, Section 9, AAO 2019-2020
  7. Shih-Chou Chen , Shwu-Jiuan Sheu, Recent advances in managing and understanding uveitis First published: 16 Mar 2017, 6 (F1000 Faculty Rev): 280 (doi:10.12688/ f1000research.10587.1).
  8. Schwartzman S, Schwartzman M: The Use of Biologic Therapies in Uveitis. Clin Rev Allergy Immunol. 2015; 49(3): 307–16.
  9. Jaffe GJ, Dick AD, Brezin AP, et al.: Adalimumab in Patients with Active Noninfectious Uveitis. N Engl J Med. 2016; 375(10): 932–43.
    van Denderen JC, Visman IM, Nurmohamed MT, et al.: Adalimumab significantly reduces the recurrence rate of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2014; 41(9): 1843–8.
  10. Cordero-Coma M, Calleja-Antolin S, Garzo-Garcia I, et al.: Adalimumab for Treatment of Noninfectious Uveitis: Immunogenicity and Clinical Relevance of Measuring Serum Drug Levels and Antidrug Antibodies. Ophthalmology. 2016; 123(12): 2618–25.
  11. Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, et al.: Intravitreal Adalimumab in Active Noninfectious Uveitis: A Pilot Study. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24 (3): 319–26.
  12. Calvo-Rio V, Blanco R, Beltran E, et al.: Anti-TNF-α therapy in patients with refractory uveitis due to Behçet’s disease: a 1-year follow-up study of 124 patients. Rheumatology (Oxford). 2014; 53(12): 2223–31.
  13. Takeuchi M, Kezuka T, Sugita S, et al.: Evaluation of the long-term efficacy and safety of infliximab treatment for uveitis in Behcet’s disease: a multicentre study. Ophthalmology. 2014; 121(10): 1877–84.
  14. Kruh JN, Yang P, Suelves AM, et al.: Infliximab for the treatment of refractory noninfectious Uveitis: a study of 88 patients with long-term follow-up., Ophthalmology. 2014; 121(1): 358–64.