Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2021

Саркоидоза: в търсене на етиология

виж като PDF
Текст A
д-р Мариана Ал Азиз, проф. д-р Ваня Юрукова, дм
Катедра по белодробни болести, МУ-София
МБАЛББ “Св. София“ ЕАД



Саркоидозата е идиопатично системно грануломатозно заболяване, което засяга предилекционно белите дробове и лимфната система, като в хода на болестния процес може да бъде засегнат всеки орган. Като потенциални етиологични фактори се разглеждат микроорганизми, органични и неорганични и собствени антигени. Преобладаващото схващане е, че определяща роля за възникване на саркоидозата има взаимодействието на генетична предиспозиция–околна среда.

Въведение
Саркоидозата (наричана още болест на Besnier-Boeck-Schaumann или болест на Mortimer) е системно грануломатозно заболяване, с предилекционно засягане на белите дробове и лимфна система, като в хода на болестния процес може да бъде засегнат всеки орган в човешкото тяло. Характерно за зaболяването е формирането на неказeифициращи епителоиднoклетъчни грануломи в засегнатите органи.

От първото описание на болестта през 1877 г., голям е прогресът, постигнат по отношение разбирането на нейните клинични, имунологични и патоанатомични характеристики. По-оскъдни са данните относно епидемиологията и генетичните фактори, допринасящи за развитието на заболяването, докато конкретният етиологичен причинител остава неизвестен[1-3].

Исторически аспекти
Първите наблюдения, отдиференциращи саркидозата като отделна нозология, са направени от Jonathan Hutchnson (Англия), Ernеst Besnier (Франция) и Caesar Boeck (Норвегия).

През 1877 г. Jonаthan Hutchinson описва първия клиничен случай на заболяване при жена с кожни лезии, засягащи лицето и крайниците, като болест на Mortimer – на името на конкретния пациент (Mrs Mortimer). Кожните прояви той описва като "lupus vulgaris multiplex nonulcerans et non-serpiginosus". Две години по-късно Ernest Besnier също описва кожни прояви, засягащи главно централната част на лицето, носа и ушните миди, като предполага, че последните представляват вариант на lupus erythematosus. По тази причина ги обозначава като „lupus pernio”. В края на XIX век Caesar Boeck описва наличието на неказеифициращи епителоидноклетъчни грануломи при пациент с периферна лимфоденомегалия и кожни нодули. Последните той нарича „саркоиди“ (подобен на сарком) “multiple benign sarcoids of the skin“[1,4].

През 1914 г. Jorgen Schaumann – шведски дерматолог, успява да открие свързващите звена между описаните от Jonathan Hutchinson, Ernest Besnier и Caesar Boeck пациенти, като изказва мнение, че се касае за един и същи болестен процес – „бенигнена лимфогрануломатоза (lym­­pho­granulomatosae benigne), считан тогава за вариант на туберкулозата[1,4].

Важно място в еволюцията на разбирането ни за заболяването изиграват Williams и Nickerson през 1935 г., както и Ansgar Kveim през 1941 г., които демонстрират възпроизводимостта на кожните лезии при саркоидоза чрез интрадермална инокулация на предварително термично обработен екстракт от тъкан, засегната от саркоидоза „саркоидна тъкан“[1,4].

През 1953 г. Sven Lofgren описва син­дром при част от пациенти със саркоидоза, състоящ се от двустранна хилусна лимфаденопатия и erythema nodosum[1,4].

Епидемиология
Саркоидозата е заболяване, което се среща по целия свят, засяга двата пола, всички възрастови групи и раси. Изследването на епидемиологията на болестта е затруднено поради често безсимптомното ù протичане, вариабилността в клиничното представяне, както и липсата на чувствителни и специфични диагно­стични тестове, които да подпомогнат нейното диагностициране[4].

Заболяването най-често възниква спорадично, като се наблюдава фамилност в 3.6 до 9.6% от случаите[5].

Болестността при саркоидоза варира в зависимост от географския регион, възраст, пол, от под 1 случай до 40 случая на 100 000 души население. По-висока е честотата в Скандинавските страни (Норвегия, Дания), Централна Европа, САЩ, Япония. Заболяването се наблюдава по-рядко в други азиатски страни, Централна и Южна Америка, Африка[6,7]. За България се съобщава болестност 8.7 на 100 000 души население[7].

Рядко се съобщават случаи на саркоидоза в Испания, Португалия, Индия, Саудитска Арабия, Южна Америка. Последното може да се обясни с липса на масови скринингови програми от една страна, от друга – наличието на други, по-често разпознаваеми грануломатозни заболявания – туберкулоза, лепра, гъбични инфекции[8].

Заболяването засяга предилекционно възрастни под 40-годишна възраст, като се наблюдава пик между 20-29 години[8,3]. В Скандинавските страни и в Япония се наблюдава втори пик при жените над 50 години[3].

Освен за разпространението на заболяването, географският регион, етническата принадлежност и полът имат значение както за клиничното протичане за саркоидозата, така и честотата, с която се проявяват отделни клинични признаци. Например установено е, че erythema nodosum се среща по-често при засегнатите случаи в Скандинавските страни, за

Япония се съобщава по-висока честота на сърдечно и очно засягане при саркоидоза, при афроамериканците е докладвано по-често засягане от Lupus pernio. Някои изследвания посочват, че расата би могла да послужи като детерминант за клиничното протичане на болест­та, като при засегнатите от афроамерикански произход се посочва по-висока смъртност в сравнение с тази при Кавказката раса[4,9].

Смъртността при саркоидоза се изчислява на 1-5%, като най-често се дължи на развила се дихателна недо­статъчност[3].

Етиология
Независимо че първите данни за саркоидозата датират от края на деветнадесети век, заболяването все още фигурира в списъка на болестите, наречени „идиопатични“.

Преобладаващото схващане е, че заболяването се развива при хора с подлежаща генетична предиспозиция, вследствие действието на агент от външната среда под влияние на имунологични и епигенетични механизми[10-12]. В подкрепа на твърдението, че саркоидозата се причинява от външен агент, е вариацията в географското ù разпространение, както и възникването на клъстери на заболяването в зависимост от годишния сезон – предилекция за зима и ранна пролет, с градиент на разпро­странение Север-Юг, Запад-Изток[5,13].

Допълнителен аргумент, подкрепящ ролята на външен антиген, е реакцията на Kveim-Siltzbach. Реакцията се проявява с поява на локална грануломатозна реакция на инжекционното място при 50-80% от пациентите със саркоидоза, намиращи се в ранен стадий на заболяването[11,14].

„Генетичният терен“ също е ключов, с основна роля, цитирана за HLA генния комплекс, както и единични нуклеотидни полиморфизми в не-HLA гени. В подкрепа на твърдението е възникването на фамилни случаи на саркоидоза[8,15].

Предполагаемите етиологични причинители на саркоидозата могат да се класифицират в няколко основни групи – инфекциозни агенти, органични и неорганични и собствени антигени.

В исторически аспект инфекциозната хипотеза е първата, която се опитва да обясни възникването на заболяването, главно във връзка с хистологичната прилика с микобактериоза.

При провеждане на микробиологични посявки за киселинно-устойчиви бактерии от материали от тъкани, засегнати от саркоидоза, микобактерии не се изолират[11]. Метаанализ на проучвания, публикувани между 1980 г. и 2006 г., установява 10 до 20 пъти по-висока вероятност за идентифициране на нуклеинови киселини и протеини на микобактерии в тъкани, засегнати от саркоидоза, в сравнение с контроли. Като главни патогенни антигени се съобщават микобактериална каталаза пероксидаза (mKatG), супероксид дисмутаза (SOD), протеини на топлинния шок (heat shock proteins)[11,5]. Въпросът, който възниква е защо при част от заразените се развива туберкулоза, а при друга – саркоидоза. Възможен спекулативен отговор се състои в различната имунологична реакция, която се развива, като подобен феномен е наблюдаван при инфектираните с Mycobacterium leprae[16]. От друга страна се предполага, че поради сходство между микобактериалните протеини на топлинния шок (mTB – hsp) и протеините на топлинния шок при човека (HSPs) експозицията на микобактериални антигени (инфекция или чрез ваксинация) би могла да индуцира автоимунeн отговор особено при хора с генетична предиспозиция[15].

Като потенциални причинители са изследвани и Cutibacterium ac­nes (със старо наименование Pro­pio­ni­bacterium acnes), вируси (HHV-8, Epstein-Barr virus, Retrovirus), Chlamydia pneumoniae, Rice­t­­tsia helvetica, Borrelia burgdorferi[5,15].

Cutibacterium acnes (C. аcnes) е Грам позитивен, микроаерофилен, вътреклетъчен, коменсален микроорганизъм, съставляващ част от нормалната флора на кожа, устна кухина, дебело черво, конюнктива, външен слухов канал. Генетичен вариант на протеин, наречен NOD1, въвлечен в разпознаването на C. acnes, се асоциира с възникването на саркоидоза.

Изследванията демонстрират, че C. аcnes е способен да преживява в анаеробни условия в продължение на до 8 месеца, което предполага и персистирането му в човешките тъкани.

Демонстрирано е наличието на клетъчни компоненти на микроорганизма вътреклетъчно в тъканите на пациенти със саркоидоза на бъбреците[17]. Протеини и нуклеинови киселини на C. acnes са изолирани от тъкани на болни от саркоидоза, но също така и от тъкани на контроли. Сходство между C. acnes и M. tuberculosis е склонността да персистират в макрофагите[18].

Хистоплазмозата, с причинител Hi­s­to­plasma capsulatum, е ендемична микоза в много страни от Северна и Централна Америка, Южна Америка, като спорадични случаи на заболяването възникват и в Китай, Индия, Югоизточна Азия, Африка, Австралия, Европа. Характерна патолого­анатомична характеристика на заболяването е наличието на грануломи – казеифициращи и неказеифициращи. Подобно на саркоидозата, така и при хистоплазмозата може да се наблюдава извънбелодробно ангажиране, с формиране на грануломи в засегнатите органи. Наличието на културелни, антигенни, серологични и молекулярни методики за диагностициране на хистоплазмоза, подпомагат отдиференциране на двете заболявания[9].

Вирусни инфекции са разглеждани като потенциални иницииращи фактори за възпалението при саркоидоза, с главна роля на херпесните вируси. Важно ограничение на теорията е липсата на данни, че вирусите могат да предизвикат епителоидно грануломатозно възпаление, характерно за саркоидозата. В допълнение, при саркоидоза често се наблюдава неспецифична поликлонална хипергамаглобулинемия, което може частично да обясни завишените титри на антитела срещу някои от тези вируси[11].

Meтaанализ, включващ 58 проучвания случай-контрола (обхващащи повече от 6 000 пациенти в няколко страни), целù изясняване на ролята на микроорганизмите във възникването на саркоидозата. Използвани са както микробиологични културелни методи, така и молекулярно-биологични методики. Резултатите подкрепят етиологичната връзка между C. acnes и саркоидоза (OR – 18.80). Силна връзка се съобщава и за Mycobacterium tuberculosis (OR – 6.8). За други инфекциозни агенти (Borrelia, HHV-8, Ri­cettsia hevetica, Epstein-Barr virus, Re­tro­virus) не се съобщава за асоциация[19].

PRRs (Pattern Recognition Receptors) и принадлежащите към тях TLRs (Toll Like Receptors) са есенциални компоненти на вродения имунен отговор, участващи в разпознаването на различни микроорганизми. Предполагаемата роля на инфекциозни агенти се подкрепя индиректно от изследвания, демонстриращи значителна активация на PRRs (Pattern Re­co­gnition Receptors) на различни клетъчни типове при болни от саркоидоза[15]. В допълнение, демонстрирано е, че хроничната стимулация на имунната система, вследствие на персистиращи микробни антигени, води до намаляване на Т-клетъчната функция. Т-лимфоцити при саркоидоза показват намалена експресия на цитокини, редуцирани пролиферативни качества, както и up-регулация (up-regulation) на PD-1 (Programmed Death-1) инхибиторен рецептор[20].

В противовес с инфекциозната теория и наличието на активно реплициращи се микроорганизми, е доброто повлияване на многосистемните изя­ви на заболяването от имуносупресивна терапия (кортикостероиди, anti-TNF и др.), както и често реактивиране на латентна туберкулозна инфекция при болни със саркоидоза, приемащи кортикостероидна терапия[15].

Различни прахове и вредности на работната среда се асоциират с възникването на заболяването. Предполагаемият механизъм се свързва с освобождаване на DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) вследствие продължителна експозиция на съответния увреждащ фактор – фагоцитирани метални частици, пигменти, химикали. DAMPs представляват биомолекули на гостоприемника, отговорни за иницииране и поддържане на неинфекциозен възпалителен отговор[15].

Берилият е лек метал, чието инхалиране в състава на различите прахове се свързва с възникване на хронична берилиоза, но се предполага и взаимовръзката му и със саркоидоза. Много изследователи отричат последното твърдение, главно поради наличието на имунологични тестове (берилий лимфоцит-траснформиращият тест – BeLT, Beryllium Lymphocyte Trans­for­ming Test), подпомагащи отдиференцирането на двете състояния[14,21].

„Саркидозоподобно“ белодробно засягане е наблюдавано и при пожарникарите, участвали в погасяването на пожарите при терористичната атака на Световния търговски център в Ню Йорк[5,12].

Други вредности на работната и битова среда, докладвани в кохортни проучвания, са: среда, богата на плесени, средата на здравни работници, работещите с неорганични прахове[16,11].

Серумен амилоид А (Serum Аmyloid A – SAA) е острофазов белтък, произвеждан от черния дроб и играещ важна роля във възпалителните процеси и липиден метаболизъм. SAA1 се установява в много по-високи концентрации (чрез метода ELISA) в серума на болни от саркоидоза спрямо контроли. Повишението е по-голямо при засегнатите от саркоидоза, имащи някакъв вид нарушение на липидния метаболизъм[16].

Някои автори посочват връзка между автоимунитет и саркоидоза, дължаща се вероятно на инфекциозен агент, действащ по механизма на молекулярна мимикрия. В подкрепа, саркоидозата често се придружава от автоимунни характеристики – наличие на антинуклеарни антитела (ANA), ревматоиден фактор (RF), хипергамаглобулинемия, имунни комплекси. В проучване, публикувано през 2009 г., като потенциални автоантигени, имащи отношение към възникване на саркоидозата, се посочват виментин, АТФ-синтетаза, лизил-транспортна РНК (lysyl-tRNA)[17].

Дискутирана е и връзката между ма­лигнитет и саркоидоза. Наблюда­вани са три типа асоциации: първата е саркоидоза-лимфом синдром (sarcoidosis-lymphoma syndrome) с раз­витие на лимфопролиферативно заболяване 1-2 години след поставяне на диагнозата саркоидоза. Втората асоциация е възникването на солидни тумори при болни със саркоидоза, третата – саркоидоза в контекста на паранеопластичен синдром при пациенти с малигнени заболявания.

При болни с онкологични заболявания биха могли да се наблюдават саркоидни реакции (наличието на неказеифициращи епителоидноклетъчни грануломи при пациенти, които не изпълняват критериите за системна саркоидоза). В литературата липсват достатъчно убедителни данни в подкрепа на хипотезата, че саркоидозата „причинява“ неопластични заболявания[22,23].

ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) е първото мащабно мул­тицентрово проучване случай-контрол, инициирано и финансирано от Националния институт по здраве в САЩ (National Institut of Health), в което участват 704 новодиагностицирани и биопсично-доказани случаи на саркоидоза, както и същият брой контроли. Основната му цел е да генерира хипотеза за етиологията на саркоидозата.

Основните изводи, генерирани от ACCESS са:

  • Инфекциозната хипотеза за саркоидозата е малко вероятна. Честотата на позитивни култури за микроорганизми без клетъчна стена са идентични при двете групи – саркоидоза-контроли. Полимеразна верижна реакция за 16s tRNA на микроорганизми също не демонстрира разлика между групите саркоидоза–контроли.
  • Генетичните фактори имат значение и представляват по-силни предиктори за възникване на саркоидоза от факторите на околната среда – основно значение HLA клас II.
  • Проучването не успява да открие фактори на професионалната и околна среда с OR по-голям от 2.0.

Въпреки че изследователите на ACCESS не успяват да идентифицират конкретен етиологичен фактор, те потвърждават първоначалната си хипотеза, а именно – определяща роля за развитие на саркоидозата има взаимодействието генетична предсипозиция–околна среда[24].

Заключение
Саркоидозата е идиопатично системно грануломатозно заболяване. Въпреки повече от едновековно търсене конкретният етиологичен причинител остава неизвестен. Според основната хипотеза за възниква на болестта, определящи са генетичният терен и факторите на околната среда. От особено голямо значение е установяването на конкретния антиген, водещ до иницииране и персистиране на заболяването, както и създаване на бъдещ in vitro модел. Последното би допринесло не само за по-добро разбиране на патогенезата и многообразните прояви на болест­та, но и за подобряване на терапевтичните стратегии. 

Благодарности
Изследването е финансирано от Национална научна програма „ВИХРЕН“ и договор с фонд „Научни изследвания“ КП-06-ДВ/10 от 21.12.2019 г.


книгопис:

  1. Danbolt N. The historical aspects of sarcoidosis. Postgrad Med J. 1958 May; 34(391):245-7.
  2. Spagnolo P, Rossi G, Trisolini R, Sverzellati N, Baughman RP, Wells AU. Pulmonary sarcoidosis. Lancet Respir Med. 2018 May; 6(5):389-402.
  3. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous
  4. Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, February 1999. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Aug; 160(2):736-55.
  5. Hennessy T. W., Ballard D. J., DeRemee R. A., Chu C. P., Melton L. J. D.The influence of diagnostic access bias on the epidemiology of sarcoidosis: a population-based study in Rochester,
  6. Minnesota, 1935–1984. J. Clin. Epidemiol.411988565570.
  7. Valeyre D, Prasse A, Nunes H, Uzunhan Y, Brillet PY, Müller-Quernheim J. Sarcoidosis. Lancet. 2014 Mar 29; 383(9923):1155-67.
  8. Costabel U. Sarcoidosis, ЕRS handbook of respiratory medicine 2nd edinition, 238.
  9. Иванов С. Саркоидоза и други грануломатози. 2000 г., София, 8-9.
  10. Jain R, Yadav D, Puranik N, Guleria R, Jin JO. Sarcoidosis: Causes, Diagnosis, Clinical Features, and Treatments. J Clin Med. 2020 Apr 10; 9 (4):1081.
  11. Hage CA, Azar MM, Bahr N, Loyd J, Wheat LJ. Histoplasmosis: Up-to-Date Evidence-Based Approach to Diagnosis and Management. Semin Respir Crit Care Med. 2015 Oct; 36(5):729-45.
  12. Saidha S, Sotirchos ES, Eckstein C. Etiology of sarcoidosis: does infection play a role? Yale J Biol Med. 2012; 85(1):133-141.
  13. Moller, D. R., Rybicki, B. A., Hamzeh, N. Y., Montgomery, C. G., Chen, E. S., Drake, W., & Fontenot, A. P. Genetic, Immunologic, and Environmental Basis of Sarcoidosis. Annals of the American
  14. Thoracic Society, 2017; 14 (Supplement 6): S429–S436.
  15. Moller D., Chen E. Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders, 5th edition, Volume 1, Systemic Sarcoidosis,823-834.
  16. Ramos-Casals M, Kostov B, Brito-Zerón P, Sisó-Almirall A, Baughman RP; Autoimmune Big Data Study Group. How the Frequency and Phenotype of Sarcoidosis is Driven by Environmental Determinants. Lung. 2019 Aug; 197(4):427-436.
  17. Newman LS, Kreiss K. Nonoccupational beryllium disease masquerading as sarcoidosis: identification by blood lymphocyte proliferative response to beryllium. Am Rev Respir Dis. 1992 May; 145(5):1212-4.
  18. Celada LJ, Hawkins C, Drake WP. The Etiologic Role of Infectious Antigens in Sarcoidosis Pathogenesis. Clin Chest Med. 2015 Dec; 36(4):561-8.
  19. Bargagli E, Magi B, Olivieri C, Bianchi N, Landi C, Rottoli P. Analysis of serum amyloid A in sarcoidosis patients. Respir Med. 2011 May; 105(5):775-80.
  20. Perry A, Lambert P. Propionibacterium acnes: infection beyond the skin. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011 Dec; 9(12):1149-56.
  21. Inaoka PT, Shono M, Kamada M, Espinoza JL. Host-microbe interactions in the pathogenesis and clinical course of sarcoidosis. J Biomed Sci. 2019 Jun 11; 26(1):45.
  22. Wahlström J, Dengjel J, Winqvist O, Targoff I, Persson B, Duyar H, Rammensee HG, Eklund A, Weissert R, Grunewald J. Autoimmune T cell responses to antigenic peptides presented by bronchoalveolar lavage cell HLA-DR molecules in sarcoidosis. Clin Immunol. 2009Dec; 133(3):353-63.
  23. Ezzie ME, Crouser ED. Considering an infectious etiology of sarcoidosis. Clin Dermatol. 2007 May-Jun; 25(3):259-66.
  24. Reich JM. On the nature of sarcoidosis. Eur J Intern Med. 2012 Mar; 23(2):105-9.
  25. Goswami T, Siddique S, Cohen P, Cheson BD. The sarcoid-lymphoma syndrome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010 Aug; 10(4):241-7.
  26. Cohen PR, Kurzrock R. Sarcoidosis and malignancy. Clin Dermatol. 2007 May-Jun;25 (3):326-33.
  27. Rossman MD, Kreider ME. Lesson learned from ACCESS (A Case Controlled Etiologic Study of Sarcoidosis). Proc Am Thorac Soc. 2007 Aug 15; 4(5):453-6. 15 -Beijer E, Veltkamp M, Meek B, Moller DR. Etiology and Immunopathogenesis of Sarcoidosis: Novel Insights. Semin Respir Crit Care Med. 2017 Aug; 38(4):404-416.