Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2021

Ваксини срещу SARS-CoV-2

виж като PDF
Текст A
Зорница Младенова
Лаборатория по вирусология, УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов”, гр. София


Съгласно официалната статистика, от появата си през декември 2019 г. до днес, новият коронавирус SARS-CoV-2 инфектира над 110.7 млн. индивида и причини смъртта на над 2.4 млн. човека (www. who.int. Coronavirus disease Week­ly Epidemiological Update and Weekly Operational Update. 23 Feb 2021). Бързото му разпространение в над 156 страни, региони и територии по света и свързаната с него висока смъртност доведоха до невиждана в световната история криза в редица сфери от икономическия, обществения и социалния живот.

Здравните системи бяха подложени на изключителен натиск поради безконтролната трансмисия на вируса, високата заболеваемост от COVID-19, тежкото протичане на инфекцията и стотиците хиляди летални случая, и въпреки наложените мерки (като блокада, социално дистанциране, носене на предпазни маски и активна дезинфекция) единствената надежда за овладяване на пандемията и възвръщане на нормалния препандемичен живот се възложи на ваксинопрофилактиката.

Редица биотехнологични компании стартираха надпревара за разработване и създаване на ваксинални препарати срещу COVID-19. Така към 23.02.2021 г. общо 255 кандидат ваксини се намират в различен етап на експериментално разработване или клинично проучване. Сред тях 73 кандидат ваксини преминават различни фази на клинично изпитване, като четири от тях са одобрени в условия на спешност (Emergency Use) (www.who.int. Draft landscape and tracker of COVID-19 candidate vaccines/ 23 Feb 2021). Понастоящем при четири кандидат ваксини клиничните проучвания са прекратени (www.nytimes.com/interactive.coronavirus vaccine tracker/23 Feb2021).

Разработените до момента ваксини срещу COVID-19 се базират на различни технологични платформи (Табл. 1) и най-общо могат да се разделят на следните видове:
Генетични ваксини – съдържат РНК/ДНК секвенция, която внесена в организма, бива експресирана посредством клетъчните структури и ензими и така синтезираният вирус-специфичен белтък индуцира имунен отговор. Понастоящем има 19 разработки, от тях само две са одобрени в условия на спешност (Pfizer-BioNTech и Moderna), а една е преустановена.

Векторни ваксини – разработени са на основата на рекомбинантни, генно-инженерно конструирани вируси, които носят коронавирусни гени. Най-често те са дефектни (т.е. неспособни да се намножават в клетките на организма), като носят инструкция за синтез на коронавирус-специфичен белтък. Понастоящем са разработени 17 кандидат ваксини, от тях четири са с масова или лимитирана употреба (на компаниите Gamaleya, Oхford-AstraZeneca, CanSino и Johnson& Johnson) и две клинични проучвания са преустановени.

Белтъчни (субеденични или вирусоподобни частици), съдържат коронавирусни протеини – цели или фрагменти от тях, неспособни да се амплифицират, опаковани най-често в липидни наночастици. Разработени са 27 кандидат ваксинални препарата, от тях едно клинично изпитване е преустановено.

Инактивирани, цяловирионни – ви­русен сток е произведен на клетъчни култури и инактивиран (убит) чрез обработка с познати химични съединения. Разработени са 10 кандидат ваксини, като няколко, произведени в Китай, са разрешени за местна употреба.

Живи, атенюирани – за първи път в историята на ваксинопрофилактиката се използва чисто нов подход, т.нар. кодон-деоптимизиране, използвайки софтуер, производителят конструира генетично променен вирус и въвеждайки в генома му редица мутации, отслабва неговия патогенен потенциал. Понастоящем има три подобни разработки (напр. на американската компания Codagenix).

По правило всяка кандидат ваксина преминава през строго контролирани етапи на разработка, проучване и клинично изпитване преди да бъде одобрена и лицензирана за масова употреба съгласно правилата на основните медицински регулаторни органи каквито са Световната здравна организация (WHO), Европейската агенция за лекарствата (EMA) и

Администрацията за храни и лекарства на САЩ (FDA). Въпреки че за всяка конкретна кандидат ваксина етапите са строго индивидуални и се определят от технологичната ù платформа (жива атенюирана, убита цяловирионна, сплит-ваксина, рекомбинантна суб­еденична, вирус-векторна, РНК/ДНК ваксина и др.), всички ваксини преминават през три основни стадия:

Експериментален (фаза на раз­ра­ботване), в който се търси най-подходящият естествен имуногенен белтък/вирусна структура или се разработват подходи за синтетичното им създаване.

Преклиничен, който включва тест­ване на препарата за токсичност върху клетъчни култури; имуногенност на опитни животни с цел проучване на степента на индуциране на имунен отговор у тях; определя се съдържанието на ваксината и се оценява нуждата, видът и количеството адювант.

Клиничен, извършва се с човешки обекти и се подразделя на 3 фази:

  • Фаза 1 клинично проучване се провежда сред 20-80 здрави, имунокомпетентни доброволци, като се целù определяне на ваксиналната доза, начин на приложение, дозов режим и имунизационна схема, степента на реактогенност и безопасност, и се оценява индуцираният имунен отговор, в т.ч. вид (клетъчен, локален, хуморален) и кинетика; дефинират се различни аспекти от хуморалния имунитет, напр. класове/субкласове индуцирани антитела, специфичната им функция, насоченост към даден антиген и авидност; определя се персистентността на антитяловия отговор; необходимостта от бустерна доза; степента на сероконверсия; развитието и степента на имунологичната памет; кръстосаната реактивност на антителата; проучва се възможната интерференция от налични или пасивно предадени майчини антитела и др.
  • Фаза 2 представлява разширено клинично проучване, в което са включени по-голям брой доброволци, разделени в групи по пол, възраст и други епидемиологични показатели, като се целù проучване на безопасността, имуногенността и ефективността на ваксината, с акцент върху наличието на чести странични реакции; оптимална доза и имунизационен режим; минимална възраст за ваксиниране и други параметри, свързани най-често с процеса на имунизация. Наред с това се проучва възможната полза на ваксината за общественото здравеопазване и съотношението цена–ефективност на препарата.
  • Фаза 3 клинично проучване за безопасност и ефективност, обхваща стотици хиляди лица и целù определяне до каква степен ваксината предпазва от инфектиране и/или тежко разболяване ваксинираните лица в сравнение с контролна група, получила плацебо (солеви разтвор, ваксина за друго заболяване или нищо), а също се следи за проява на редки и тежки странични реакции.

Обичайно фаза 3 протича за период от минимум 2 години, след което производителят има право да кандидатства за одобрение на ваксината за масова употреба. Одобрение и препоръка от страна на СЗО, EMA и FDA за масово администриране се дава след щателно преглеждане на резултатите от завършеното клинично проучване и след преглед на окончателните производствени планове на компаниите–производителки.

В настоящата ситуация с COVID-19, няколко ваксини получиха т.нар. ранно или ограничено одобрение, т.е. медицинските регулаторни органи в различни държави дадоха разрешение за масова употреба на препарата в условия на спешност (Emergency Use) въз основа на предварителните данни на производителя за ефективност и безвредност на ваксината. Подробни данни за четирите одобрени ваксини са представени в Табл. 2.

В публикуваните на 23.02.2021 г. препоръки на Стратегическия съвет от експерти по имунизации (SAGE = Strategic Advisory Group of Experts on Immunization) се сочи, че одобрените ваксини могат да се прилагат при възрастни лица над 16/18-годишна възраст и са приложими при бременни, кърмещи жени, лица с имунен дефицит поради HIV инфекция, имуносупресирани лица, както и преболедували поне 6 месеца преди поставяне на ваксината. И четирите ваксини не се препоръчват единствено при лица с предшестващи данни за тежки алергични реакции.

Официалните данни, макар и ограничени на този етап, сочат поява на леки до умерени алергични реакции при 20-30% от ваксинираните с първа доза и до 60% след поставяне на втората доза при РНК ваксините. Причина за това е основният инградиент на РНК ваксините – полиетиленгликол, който участва в изграждането и стабилизирането на липидните наночастици.

Полиетиленгликолът е познат отдавна като съставка на редица лекарствени и козметични продукти (напр. лаксативи, пасти за зъби, шампоани и др.), но никога до момента не е използван като съставка на ваксинален препарат. Дълго време се е смятало, че полиетиленгликолът е инертен продукт, но употребата му в последните години сочи нарастване на случаите на алергични реакции, което принуди редица производители да преустановят използването му. Водещи имунолози и алерголози смятат, че предшестващи антитела срещу полиетиленгликол са предпоставка за алергична проява и дори поставят имунизирания в риск от развитие на анафилактичен шок.

Все още механизмът на индуциране на алергична реакция от полиетиленгликол не е напълно изяснен, но е известно, че той не включва класическия път с IgE антитела, а активира комплемент-зависимия имунен отговор и синтез на IgM/IgG антитела (Kozma GT. et al. Pseudo-anaphylaxis to Plyethylene Glycol (PEG)-coated liposomes: roles of anti-PEG IgM and complement activation in a porcine model of human infusion reactions. ACS Nano 2019, 13(8):9315-9324; Mohamed et al. PEGylated liposomes: immunological responses. Sci Technol Adv Mater 2019, 20(1):710-724; Kozma GT et al. Anti-PEG antibodies: properties, formation, testing and role in adverse immune reactions to PEGylated nanopharmaceuticals. Adv Drug Deliv Rev 2020, 154-155:163-175).

Заключение
Въпреки че сме в зората на разбиранията си за SARS-CoV-2 и COVID-19, човечеството днес се намира в ерата на т.нар. парадигма на ваксинопроизводство, където конвенционалните етапи на разработка и изпитване на ваксините са сведени до 1-2 години, вместо обичайните 10-15 г., с припокриващи се преклинични и клинични фази на изпитване и с усилени производствени процеси. Макар и резултатите от отделните клинични изпитвания да се получават в реално време, данните за продължителността и качеството на индуцирания имунен отговор са все още недостатъчни поради липса на стандартизирани тестове за оценка на имунния отговор (напр. вирус неутрализиращи тестове). Следващите няколко години ще позволят реално сравнение на различните ваксинални технологични платформи срещу COVID-19 и тяхната способност да индуцират силен и дълготраен имунен отговор, включващ неутрализиращите антитела и Т-клетъчните елементи.