Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2021

Карцином на гърда при млади жени: различна болест?

виж като PDF
Текст A
А. Консулова1-3, Ж. Данчева4, Хр. Ивановска3,5, Б. Илчева6, П. Василева7, Я. Маринчева1,3, И. Казмуков1, Е. Валериева3,8, М. Василева-Славева3,9, Стр. Страшилов7, А. Йорданов7, S. Volovat10
1Комплексен онкологичен център, гр. Бургас 2Университет „Проф. д-р Асен Златаров“, гр. Бургас 3Жените в онкологията  4УМБАЛ Света Марина, гр. Варна 5СБАЛОЗ „М. Марков“, гр. Варна 6Клиника по обща и клинична патология, ВМА, гр. София 7МУ-Плевен 8Медицински комплекс „Д-р Щерев“, гр. София 9Сектор Обща хирургия, Аджибадем Сити Клиник, Младост, гр. София 10Университет по медицина и фармация Grigore T. Popa, Яши, Румъния


Увод
Карциномът на гърда (КГ) при млади жени е значително предизвикателство в клиничната онкология. Около 7% от всички КГ се диагностицират във възрастта под 40 години, като тази честота е по-висока в развиващите се страни и тези с по-ниско социално-икономическо развитие[1-3]. Има вече данни, че младите жени имат по-висок риск от рецидив и смъртност от КГ – най-новите данни от регистъра SEER отчитат, че дори и в ерата на персонализираната медицина и при провеждане на съвременно лечение, ползата и вероятността за преживяемост, която те предоставят при младите жени с КГ, е с около 5% по-малка спрямо по-възрастните[4-6].

Допълнително, КГ в млада възраст е свързан с по-лошо качество на живот след диагноза – данни от изследване при над 120 000 жени, сред които над хиляда с диагноза на възраст под 40 години, сочат най-голям относителен спад в качеството на живот при жените <40 години в множество области. Най-изразена е разликата в усещането за телесна и физическа болка, социално функциониране и психичното здраве[7]. При по-дългосрочно проследяване, няколко години след диагноза на КГ при млади жени, част от които на възраст 25 до 34 години, физическата активност естествено е висока като цяло, но социално-емоционалното функциониране и усещането за жизненост са сред най-ниските спрямо другите млади жени (35-40 години) или тези над 40 год.[8,9]. Също така, по-чести и по-изразени депресивни симптоми са най-чести сред най-младите жени, като най-влошено е психичното здраве при най-младите жени, при които е индуцирана преждевременна менопауза[9].

Биологични подвидове КГ при млади жени
Според данни от Калифорнийския раков регистър КГ, който се развива при млади жени, е с различна биология и разпределение по подвидове спрямо по-възрастните жени. Това е една от причините за различната прогноза на КГ като цяло при различните възрастови подгрупи. При жените с КГ, с диагноза <40-годишна възраст, е значително по-голям делът на HER2-позитивните КГ (около 28%) в сравнение с по-възрастните възрастови групи, където HER2-позитивните КГ са около 16%.

Също така процентът на млади жени с луминален КГ е по-нисък (около 67%) за разлика от почти 83% при жените над 50-годишна възраст, като при младите жени е по-чест луминалният В КГ, чиято прогноза е по-лоша в сравнение с луминалния А карцином, по-чест при по-възрастните жени. От особено значение е и почти двойно по-високата честота на тройно негативен КГ (ТНКГ) във възрастта <40 години (22.8% спрямо 11.7% при жените с КГ >50 години[5]), като това се потвърждава и от проведени молекулярно-генетични анализи[10].

Освен в сравнение с по-възрастни жени с КГ (>50 г.) са проведени и анализи в различни подгрупи на жените с диагноза на КГ <40 г. Проведен е и сравнителен анализ на жени с КГ на възраст <30 год., 31-35 и 35-40 год. При анализ на множество туморни характеристики, единствена статистически значима разлика има в степента на туморна некроза, която е най-изразена при жените <30 г. Рискът от нискодиференциран тумор, луминален В, HER2-позитивен или ТНКГ е сходен при всички жени <40 год. Впечатляващ е фактът, че в над 61% са диагнозите на G3 тумори[11].

При изследване на молекулярните подвидове при над 1300 жени с КГ <40 г. се потвърждава по-високата честота на луминалните В карциноми (41-44%), като от тях половината са HER2-негативите G3 тумори, а HER-2 позитивни луминални В карциноми са също около 50%. ТНКГ се откриват в 16-18% от цялата популация[12]. Предвид младата възраст, интерес представлява и изследването за носителство на герминативни мутации в гените BRCA 1 и 2 (gmBRCA 1/2), както и разпределението по подвидове. При установяване на носителство на gmBRCA 1 е много висока честотата на ТНКГ (62%) в сравнение с 13% при носителство на gmBRCA 2 и само 3% при липса на носителство на патогенни gmBRCA.

Също така, при носителство на gmBRCA и в двата гена е по-висок рискът от развитие на G3 луминален В карцином, съответно 26 и 40% за gmBRCA 1 или 2. За сравнение, при липса на gmBRCA, честотата на луминални G3 тумори е 23%. Важен факт е и относително ниската честота на HER2-позитивен КГ при носителство на патогенни мутации (2-5%) в сравнение с 10% при липса на такава[12].

Освен германитивни мутации в гените BRCA 1 и 2, герминативна мутация в гена TP53, водещ до развитие на синдрома на Li Fraumeni (LFS), също се среща при млади жени[13]. Това е сравнително рядък автозомно доминантен синдром, който се свързва най-често с KГ, както и с редица други тумори като саркоми, мозъчни тумори, левкемии или адренокортикални тумори. Жените с КГ и LFS са значително по-млади в сравнение с общата популация, като при 3-8% от жените с КГ на възраст под 30 години се открива герминативна мутация в TP53 (gmTP53).

По-голям процент от КГ при този синдром са морфологично нискодиференцирани инвазивни дуктални карциноми (NST), като при до 70% от тях може се наблюдава амплифакация и свръхекспресия на HER2 онкопротеин, а около 45% са ER позитивни. Приблизително при 50% от карциномите, свързани с LFS, са луминални HER2 позитивни карциноми. При млади жени с HER2+ карцином на гърдата и наличие на фамилна история е препоръчително да се обмисли и да бъдат насочени за търсене на gmTP53, имайки предвид клиничната значимост на този синдром и свързаните с него други тумори.

Преживяемост след диагноза КГ при млади жени
През последните години бяха въведени нови медикаменти и се постигна удължаване на преживяемостта най-вече за HER2 позитивната субпопулация на пациенти с КГ. Логично е да се търси и сравняват резултатите в различните възрастови подгрупи и вече разполагаме с данни, че преживяемостта при млади жени с HER2-позитивен КГ е сходна с тази на другите жени, независимо от възрастта при диагнозата[4,14]. Основен извод от тези данни е необходимостта от адекватно противотуморно и анти-HER-2 лечение независимо от възрастта.

В популацията на младите жени с ТНКГ преживяемостта е по-кратка, въпреки че данните са изведени от некоригирани анализи[15]. Най-голяма и значима е разликата в преживяемостта при жени с луминални тумори и причините за това могат да са много. При мултивариантни анализи, дори и след адаптиране на подгрупите за социален и икономически статус, етническа принадлежност, образователен статус, вид лечение, провеждане или не на ХТ, ендокринна терапия (ЕТ), значима остава разликата в преживяемостта единствено при луминалните карциноми[4].

Рискът за смърт от луминален КГ е с 30% по-висок при младите жени в сравнение с тези на възраст при диагноза >50 години. Данните от проучванията SOFT и TEXT доказаха ползата от овариална супресия, като ползата е най-значима при най-младите пациентки с КГ[16]. Добавяне на овариална супресия към ЕТ с тамоксифен също води до удължаване на преживяемостта при пациентки <40 години, с най-голяма полза при най-младите жени под 35 години[17].

Придържане към лечение при млади жени с КГ
Във всички проучвания при млади жени с КГ се отбелязва значително по-високата честота на незапочване, прекъсване или непридържане към предписаната аЕТ. Акцентира се върху значимо по-високата честота на неприемане или прекъсване на ЕТ при млади жени, особено във възрастта <35 години. Данните сочат, че 1 на всеки 4 жени прекъсва своята ЕТ преждевременно, най-често поради токсичност (20-26%), а степента на непридържане към адювантната ЕТ (аЕТ) може да е до 73%[16-18]. Младите жени много по-често не провеждат аЕТ в сравнение с по-възрастните и в над 80% причините за това са поради токсичност[19].

Най-значимият фактор, определящ покачване на риска за непровеждане на аЕТ, е много младата възраст на пациентките[18]. Провеждане на аЕТ под контрол на общопрактикуващ лекар, както и смяната на аЕТ – tamoxifen (tam) с ароматазен инхибитор (АИ) или обратно, са също значими фактори, намаляващи степента на придържане към лечение[19]. Освен пероралната аЕТ, допълнителна полза от овариална супресия има при всички жени <40 г. и тя е най-значима в най-млада възраст[20]. Степента на непридържане от лечение зависи освен от възрастта, етническата принадлежност и расата, също и от образователния и социално-икономическия статус на младите жени[16].

Данните за намалена преживяемост при непридържане или прекъсване на аЕТ при жени с КГ[19] са независимо от нейния вид (tam, АИ, tam, последван от АИ или АИ, последван от tam) и са допълнителна причина за насочено предварително и проактивно разяснение на ползите от аЕТ, за да може ендокринното лечение да бъде адекватно провеждано. Незнанието и липсата на информираност също водят до намалена степен на придържане към аЕТ, както и други фактори като нисък образователен или социално-икономически статус, тютюнопушене, непровеждане на индицирана лъчетерапия (ЛТ) или ХТ[21].

Карцином на гърда и бременност
Основни проблеми, повлияващи решението за вид и продължителност на аЕТ при млади жени, са семейните планове и желание за бременност. Желанието за забременяване е основна причина за отказ от започване или продължаване на аЕТ[21]. По тази причина приложението на овариална супресия води до полза не само за удължаване на преживяемостта в комбинация с перорална аЕТ, но в хода на системна ХТ[20]. Мета-анализ от 2018 г. потвърди, че провеждане на системна ХТ води до нарастване на преждевременната овариална недостатъчност и приложение на овариална супресия едновременно с ХТ води до максимално запазване на овариалната функция и потенциално на възможността за забременяване.

Желанието за забременяване след системно лечение за КГ е индикация, макар и не широко възприета в България, за максимално предпазване от ранна овариална недостатъчност и приложение на агонисти на лутеинизиращия хормон (LHRH агонисти) като Goserelin по време на ХТ с цел запазване на възможност за забременяване след системно ХТ лечение за КГ, независимо от неговия биологичен профил или експресия на хормонални рецептори[22].

Карцином на гърда по време на бременност
КГ може да бъде диагностициран и по време на бременност. Дефиницията за свързан с бременността КГ е диагноза по време на бременност, кърмене или до 1 година след раждане. KГ е най-честата онкологична болест, диагностицирана по време на бременност[23], с честота при 1:3000 до 1:10.000 бременности[24], като 5 до 10% от КГ са свързани с бременността[25-28]. Нарастващата честота на КГ по време на бременност логично е следствие от нарастващата възраст на бременните жени[29] и по-често се диагностицира в по-напреднал стадий.

Физиологичните промени по време на бременност в гърдата водят до по-трудно поставяне на диагнозата, както и необходимостта от едновременна грижа за майката, плода и лечение на КГ. При все това, младата възраст, а не диагнозата по време на бременност, са определящи за биологичния подвид на карцинома, както и за неговата прогноза. По тази причина, самата бременност не се приема като лош прогностичен фактор за скъсяване на преживяемостта при тези млади пациентки, а определящи са туморната биология и стадият на болест­та[30]. Не се препоръчва прекъсване на бременността, тъй като това не води до подобряване на преживяемостта от болестта[6,31]. Диагноза на КГ в метастатичен стадий по време на бременност естествено е с по-лоша прогноза.

Системно лечение може да се провежда по време на бременност след първи триместър и след образуване на плацентата. При ясни индикации за системна ХТ, тя не трябва да се отлага във времето поради риск от влошаване на прогнозата при бременната жена. По тази причина диагноза КГ в много ранен етап на бременността може да е индикация за прекъсването ù[32].

При решение за провеждане на ХТ, тя се провежда според препоръките за лечение на небременни жени с КГ, като се вземат под внимание различните фактори от страна на майката, плода и туморната биология. Провеждане на антрациклин и таксан базирана ХТ е възможно[3], като нейният последен цикъл трябва да е не по-късно от 3 седмици преди очакваната дата на раждане, с оглед избягване на надир от токсичност на ХТ като неутропения или риск от кървене[1,33,34].

Провеждане на ХТ с висока плътност (през 2, а не през 3 седмици не се препоръчва, както и се избягва приложение на колони стимулиращи растежни фактори освен при много висок риск от усложнения от неприлагането им. Провеждане на антиангиогенезно лечение или анти-HER2 прицелна терапия с trastuzumab или pertuzumab водят до развитие на олиго- до анхидрамнион, поради което не се прилагат в нито един момент по време на бременност[35].

Бременност след КГ
По-голямата част от пациентките, които забременяват след лечение за КГ, са логично с нелуминални тумори и причината за това е провежданата аЕТ[36]. Нивата на забременяване след системно лечение са до 10 %[20,22,25,37-39] и по тази причина е в ход значимо клинично проучване – POSITIVE, целящо да оцени безопасността при бременност след краткосрочно прекъсване на аЕТ[40]. Данните от него се очакват след няколко години, за да можем да оценим дали прекъсване на аЕТ за 18 до 30 месеца и опит за естествена бременност, с последващ рестарт на аЕТ до пълно завършване на планувания брой 5 до 10 години адювантно лечение.

Заключения и акценти
Диагноза карцином на гърда при жени <40 години поставя допълнителни затруднения и лечението се определя не само от разликите в туморната биология, но и от психо-социални фактори, семейна среда, семейни планове. Възрастта на жената не е единствена причина за провеждане на по-агресивно лечение. При необходимост от ендокринно лечение се провежда оценка за необходимост от допълнителна овариална супресия (по време на ХТ) с оглед намаляване на риска от преждевременна овариална недостатъчност и потенциално забременяване след ХТ. Адювантната ендокринна терапия често включва овариална супресия поради доказаните ползи при млади жени с КГ.

От много голямо значение е про­ак­ти­в­ното ранно разясняване на потенциалните рискове и значимостта на адювантното ендокринно лечение при млади жени с луминални тумори.

Тъй като токсичността е основна причина за прекъсване или неадекватно провеждане на ендокринната терапия, е налице значима нужда от подобряване на (придържането) към лечение, тъй като преживяемостта на млади жени с КГ е по-ниска само при луминални тумори. 

книгопис:

1. Volovat S, Ribeiro JM, Konsoulova A, Paluch-Shimon S, Cardoso F. Management of Advanced Breast Cancer in Young Women: What’s New in Systemic Treatment. In: O. Gentilini, A. Partridge OP, editor. Breast Cancer in Young Women [Internet]. Springer, Cham; 2020. p. 127–42. Available from: https://doi.org/10.1007/978-3-030-24762-1_12.
2. Merlo DF, Ceppi M, Filiberti R, Bocchini V, Znaor A, Gamulin M, et al. Breast cancer incidence trends in European women aged 20-39 years at diagnosis. Breast Cancer Res Treat. 2012.
3. Loibl S, Schmidt A, Gentilini O, Kaufman B, Kuhl C, Denkert C, et al. Breast cancer diagnosed during pregnancy adapting recent advances in breast cancer care for pregnant patients. JAMA Oncol. 2015;1(8):1145–53.
4. Partridge AH, Hughes ME, Warner ET, Ottesen RA, Wong YN, Edge SB, et al. Subtype-dependent relationship between young age at diagnosis and breast cancer survival. J Clin Oncol. 2016;34(27):3308–14.
5. Keegan THM, DeRouen MC, Press DJ, Kurian AW, Clarke CA. Occurrence of breast cancer subtypes in adolescent and young adult women. Breast Cancer Res. 2012;14(2).
6. Azim HA, Botteri E, Renne G, Dell’Orto P, Rotmensz N, Gentilini O, et al. The biological features and prognosis of breast cancer diagnosed during pregnancy: A case-control study. Acta Oncol (Madr). 2012;51(5):653–61.
7. Kroenke CH, Rosner B, Chen WY, Kawachi I, Colditz GA, Holmes MD. Functional impact of breast cancer by age at diagnosis. J Clin Oncol. 2004;22(10):1849–56.
8. Ganz PA, Greendale GA, Petersen L, Kahn B, Bower JE. Breast cancer in younger women: Reproductive and late health effects of treatment. J Clin Oncol. 2003;21(22):4184–93.
9. Howard-Anderson J, Ganz PA, Bower JE, Stanton AL. Quality of life, fertility concerns, and behavioral health outcomes in younger breast cancer survivors: A systematic review. Vol. 104, Journal of the National Cancer Institute. 2012. p. 386–405.
10. Sweeney C, Bernard PS, Factor RE, Kwan ML, Habel LA, Quesenberry CP, et al. Intrinsic subtypes from PAM50 gene expression assay in a population-based breast cancer cohort: Differences by age, race, and tumor characteristics. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23(5):714–24.
11. Collins LC, Marotti JD, Gelber S, Cole K, Ruddy K, Kereakoglow S, et al. Pathologic features and molecular phenotype by patient age in a large cohort of young women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012;131(3):1061–6.
12. Guzman-Arocho YD, Rosenberg SM, Poorvu P, Ruddy KJ, Kirkner G, Snow C, et al. Abstract P4-07-02: Clinicopathological features and BRCA 1/2 status in a large prospective cohort of young women with breast cancer. Cancer Res. 2020;80(4):P4-07-02-P4-07–02.
13. Kuba MG, Lester SC, Bowman T, Stokes SM, Taneja KL, Garber JE, et al. Histopathologic features of breast cancer in Li–Fraumeni syndrome. Mod Pathol. 2020;
14. Cai S, Zuo W, Lu X, Gou Z, Zhou Y, Liu P, et al. The Prognostic Impact of Age at Diagnosis Upon Breast Cancer of Different Immunohistochemical Subtypes: A Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Population-Based Analysis. Front Oncol. 2020;10.
15. Paluch-Shimon S, Pagani O, Partridge AH, Abulkhair O, Cardoso MJ, Dent RA, et al. ESO-ESMO 3rd international consensus guidelines for breast cancer in young women (BCY3). Breast. 2017;35:203–17.
16. Saha P, Regan MM, Pagani O, Francis PA, Walley BA, Ribi K, et al. Treatment efficacy, adherence, and quality of life among women younger than 35 years in the international breast cancer study group TEXT and SOFT adjuvant endocrine therapy trials. J Clin Oncol. 2017;35(27):3113–22.
17. Kim HA, Lee JW, Nam SJ, Park BW, Im SA, Lee ES, et al. Adding ovarian suppression to tamoxifen for premenopausal breast cancer: A randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2020;38(5):434–43.
18. Murphy CC, Bartholomew LK, Carpentier MY, Bluethmann SM, Vernon SW. Adherence to adjuvant hormonal therapy among breast cancer survivors in clinical practice: A systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2012;134(2):459–78.
19. Chirgwin JH, Giobbie-Hurder A, Coates AS, Price KN, Ejlertsen B, Debled M, et al. Treatment adherence and its impact on Disease-Free survival in the breast international group 1-98 trial of tamoxifen and letrozole, alone and in sequence. J Clin Oncol. 2016;34(21):2452–9.
20. Lambertini M, Moore HCF, Leonard RCF, Loibl S, Munster P, Bruzzone M, et al. Gonadotropin-releasing hormone agonists during chemotherapy for preservation of ovarian function and fertility in premenopausal patients with early breast cancer: A systematic review and meta-analysis of individual patient–level data. J Clin Oncol. 2018;36(19):1981–90.
21. Llarena NC, Estevez SL, Tucker SL, Jeruss JS. Impact of Fertility Concerns on Tamoxifen Initiation and Persistence. J Natl Cancer Inst. 2015;107(10).
22. Lambertini M, Ceppi M, Poggio F, Peccatori FA, Azim HA, Ugolini D, et al. 1957 Ovarian suppression with luteinizing hormone-releasing hormone agonists during chemotherapy as a strategy to preserve ovarian function and fertility in breast cancer patients: A systematic review and meta-analysis of randomized studies. Eur J Cancer. 2015;51:S318–9.
23. Khairy GA, Al-Abdulkarim HA. Breast carcinoma during pregnancy. In: Saudi Medical Journal. 2008. p. 1662–5.
24. Cardonick E, Dougherty R, Grana G, Gilmandyar D, Ghaffar S, Usmani A. Breast cancer during pregnancy: Maternal and fetal outcomes. Cancer J [Internet]. 2010;16(1):76–82. Available from: http://www.embase.com/search/results?subaction=viewrecord&from=export&id=L358333732%5Cnhttp://dx.doi.org/10.1097/PPO.0b013e3181ce46f9%5Cnhttp://sfx.ub.rug.nl:9003/sfx_local?sid=EMBASE&issn=15289117&id=doi:10.1097/PPO.0b013e3181ce46f9&atitle=Breast+cancer+
25. Peccatori FA, Lambertini M, Scarfone G, Del Pup L, Codacci-Pisanelli G. Biology, staging, and treatment of breast cancer during pregnancy: reassessing the evidences. Cancer Biol Med. 2018;15(1):6–13.
26. Lee YY, Roberts CL, Dobbins T, Stavrou E, Black K, Morris J, et al. Incidence and outcomes of pregnancy-associated cancer in Australia, 1994-2008: A population-based linkage study. BJOG An Int J Obstet Gynaecol. 2012;119(13):1572–82.
27. Andersson TML, Johansson ALV, Hsieh CC, Cnattingius S, Lambe M. Increasing incidence of pregnancy-associated breast cancer in Sweden. Obstet Gynecol. 2009;114(3):568–72.
28. Smith LH, Danielsen B, Allen ME, Cress R. Cancer associated with obstetric delivery: Results of linkage with the California cancer registry. Am J Obstet Gynecol. 2003;189(4):1128–35.
29. Johnson JA, Tough S, Wilson RD, Audibert F, Cartier L, Désilets VA, et al. Delayed Child-Bearing. J Obstet Gynaecol Canada. 2012;34(1):80–93.
30. Murphy CG, Mallam D, Stein S, Patil S, Howard J, Sklarin N, et al. Current or recent pregnancy is associated with adverse pathologic features but not impaired survival in early breast cancer. Cancer. 2012;118(13):3254–9.
31. Paluch-Shimon S, Cardoso F, Partridge AH, Abulkhair O, Azim HA, Bianchi-Micheli G, et al. ESO–ESMO 4th International Consensus Guidelines for Breast Cancer in Young Women (BCY4). Ann Oncol. 2020;31(6):674–96.
32. Van Calsteren K, Heyns L, De Smet F, Van Eycken L, Gziri MM, Van Gemert W, et al. Cancer during pregnancy: An analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the Neonatal outcomes. J Clin Oncol. 2010;28(4):683–9.
33. de Haan J, Verheecke M, Van Calsteren K, Van Calster B, Shmakov RG, Mhallem Gziri M, et al. Oncological management and obstetric and neonatal outcomes for women diagnosed with cancer during pregnancy: a 20-year international cohort study of 1170 patients. Lancet Oncol. 2018;19(3):337–46.
34. Peccatori FA, Azim JA, Orecchia R, Hoekstra HJ, Pavlidis N, Kesic V, et al. Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(SUPPL.6).
35. Azim HA, Azim H, Peccatori FA. Treatment of cancer during pregnancy with monoclonal antibodies: A real challenge. Expert Review of Clinical Immunology. 2010;6(6):821–6.
36. Poorvu PD, Partridge AH. Ovarian suppression for women younger than 35 years: New data to support informed decision making. J Clin Oncol. 2017;35(27):3092–4.
37. Del Mastro L, Lambertini M. Gonadotropin-releasing hormone analogs for ovarian function protection during chemotherapy in young early breast cancer patients: The last piece of the puzzle? Ann Oncol. 2017;28(8):1683–5.
38. Stensheim H, Cvancarova M, Møller B, Fosså SD. Pregnancy after adolescent and adult cancer: A population-based matched cohort study. Int J Cancer. 2011;129(5):1225–36.
39. Loibl S, Han SN, von Minckwitz G, Bontenbal M, Ring A, Giermek J, et al. Treatment of breast cancer during pregnancy: An observational study. Lancet Oncol. 2012;13(9):887–96.
40. Https://clinicaltrials.gov. Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for Women With Endocrine Responsive Breast Cancer (POSITIVE) [Internet]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02308085?term=the+POSITIVE+trial+premenopausal+pregnancy&cond=Breast+Cancer&draw=2&rank=1.