Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2021

Моноклонална В-клетъчна лимфоцитоза. Премалигнено състояние или лабораторна констелация

виж като PDF
Текст A
Я. Давидкова, М. Генова
СБАЛХЗ-ЕАД, гр. София


В периферната кръв могат да се открият моноклонални В-клетки при пациенти с реактивна или абсолютна лимфоцитоза посредством мултипараметърно флоуцитометрично изследване. Моноклоналната В-клетъчна лимфоцитоза (МБЛ) представлява състояние, което се характеризира с асимптоматично повишение на В-клетките до 5 x 109/L при здрави индивиди, при които отсъстват белези на В-клетъчна лимфопролиферативна неоплазия. С тази нозологична единица се насочва вниманието за циркулацията на клонални В-клетки в периферна кръв с неясно клинично значение.

фигура 1:
Модел на еволюция от възрастово-свързана клонална хемопоеза (ARCH) до моноклонална В-клетъчна лимфоцитоза (МБЛ) и последваща хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) (адаптация по Condoluci et al). Съкращения: ХСК (хематопоетични стволови клетки), GC (герминативен център)

Според някои автори с напредване на възрастта се наблюдават промени като натрупване на клонални хемопоетични стволови клетки и прогениторни клетки, които притежават специфични рекурентни генетични мутации при хора, без белези на дефинирана хематологична неоплазия, т.нар. възрастово-свързана клонална хемопоеза (ARCH). На Фигура 1 е посочен модел, представящ възрастово-свързана клонална хемопоеза прогресираща до моноклонална В-клетъчна лимфоцитоза и съответно последваща хронична лимфоцитна левкемия[1].

Възрастово-асоциираната клонална хемопоеза не се базира само върху хронологичното стареене. В патогенезата на този процес участват и други допълнителни фактори, свързани с възрастта – наличието на придружаващи заболявания (хронични инфекции, васкулити, неоплазии). Счита се, че постоянната антигенна стимулация, асоциирана с хронични персистиращи вирусни инфекции, има ключова роля в патогенезата на развитие на МБЛ (Фиг. 1).
Според имунофенотипната характеристика на В-клетките се разграничават три групи пациенти с МБЛ:

  • С фенотип, наподобяващ хронич­на лимфоцитна левкемия (ХЛЛ).
  • CD5(+) позитивна с aтипичен фенотип.
  • CD5(-) негативна MБЛ.

Според литературните данни прео­бладава МБЛ със сходен фенотип на ХЛЛ, която съставлява около 75% от всички случаи. Честотата ѝ нараства с напредване на възрастта, достигайки 20% при хора над 60-годишна възраст[2]. Остава нерешен въпросът как MБЛ със сходен фенотип на ХЛЛ се асоциира с клинична хро­нична лимфоцитна левкемия/дребноклетъчен лимфоцитен лимфом и да се изясни кои молекулярни маркери имат потенциално левкемично зна­чение. В патогенезата на ХЛЛ има ключова роля антигенната селекция, но не е известно дали настъпва още в ранна фаза на МБЛ или при прогресия на клинична изява на ХЛЛ.

От друга страна, случаите с MБЛ се класифицират според абсолютния лимфоцитен брой. В зависимост от нивата на установените клонални В-лимфоцити състоянието се категоризира като „нискобройна МБЛ“ при стойности <0.5 x 109/L и „високобройна“ или „клинична МБЛ“ при стойности >0.5 x 109/L. Проучвания показват, че случаите с нискобройна МБЛ протичат с различни биологични и лабораторни параметри спрямо „клиничната“ форма, асоци­и­рана с лимфоцитоза. Рискът от про­гресия при високобройната МБЛ с фенотип, сходен на ХЛЛ, е около 1% на година, за разлика от нискобройната – при която не е изяснен.

Трябва да се отбележи – все още се обсъжда коя праговата стойност най-точно разграничава случаите с риск от еволюция на заболяването. Интерес представлява, че част от пациентите с ХЛЛ, с нисък риск (Rai 0), също не прогресират, затова е важно стратифицирането на случаите с ХЛЛ с нисък риск и клинична форма на МБЛ.

Според литературните данни случаите с MБЛ се откриват много по-често при индивиди в клинични ус­ловия (напр. хоспитализирани или изследвани по повод на други медицински състояния), отколкото в популационни проучвания, при които се идентифицират предимно нис­кобройни случаи с МБЛ[3,4].

Някои автори съобщават, че около 10% от високобройните форми на MБЛ са установени поради наличие на лимфоцитоза[5]. Съществуват убедителни данни, че продължителността на живота при установена МБЛ с нисък брой не се различава от тази на общата популация хора, както и че не се наблюдава прогресия до разгърната клинично ХЛЛ. Въз основа на това се приема, че нискобройна МБЛ не представлява предлевкемично със­то­яние[6]. За разлика от тях, случаите с високобройна MБЛ може да се раз­­глеждат като клинично значими и се свързват с 1-2% прогресия годи­шно.

Според Rowston et al. случа­ите с „клинична“ МБЛ не достигат пла­то дори след дълъг период на наб­людение и винаги ще се трансформират, ако е налице достатъчно пр­о­­д­ължително време[7]. Все още се обсъждат рисковите фактори, които водят до прогресия на MБЛ. Не са известни молекулярно-генетичните и биологичните фактори, които непосредствено се асоциират с трансформация. Някои автори предполагат, че абсолютният лимфоцитен брой е такъв показател, но засега няма ясно установена прагова стойност[8]. Необходими са допълнителни изследвания, които да определят независимите рискови фактори. Допълнително Criado et al. откриват, че при нискобройните случаи с MБЛ с ХЛЛ-подобен фенотип количеството на Т-лимфоцити, Т-клетъчни събпопулации и NK-клетки нараства значимо при сравняване на броя им при диагностициране и при проследяване след 7 години[9]. Това е още един аргумент в полза на хипотезата за връзката между МБЛ и нарушения в имунната система.

В заключение, случаите с нискобройна МБЛ се откриват в популационни проучвания и рядко прогресират, за разлика от пациентите с „клинична“ изява на МБЛ, при които се наблюдава риск от еволюция около 1%. Необходими са проспективни про­учвания за изясняване на патогенетичния ход на МБЛ и оценка на рисковите фактори, които са отговорни за прогресия на състоянието в клинична изява на В-зрялоклетъчно лимфопролиферативно заболяване. n

книгопис:
1. Condoluci A, Rossi D. Age-related clonal hematopoiesis and monoclonal B-cell lymphocytosis/chronic lymphocytic leukemia: a new association? Haematologica. 2018 May;103(5):751-752. doi: 10.3324/haematol.2018.191098. PMID: 29712819; PMCID: PMC5927972.
2. Fazi C, Scarfò L, Pecciarini L, Cottini F, Dagklis A, Janus A, Talarico A, Scielzo C, Sala C, Toniolo D, Caligaris-Cappio F, Ghia P. General population low-count CLL-like MBL persists over time without clinical progression, although carrying the same cytogenetic abnormalities of CLL. Blood. 2011;118(25):6618-25. doi: 10.1182/blood-2011-05-357251. Epub 2011 Aug 29. PMID: 21876118.
3. D'Arena G, Musto P. Monoclonal B-cell lymphocytosis. Transl Med UniSa. 2014;8:75-79.
4. Caporaso N.E., Marti G.E., Landgren O., Azzato E., Weinberg J.B., Goldin L. and Shanafelt T. Monoclonal B cell lymphocytosis: Clinical and population perspectives. Cytometry. 2010; 78B: S115-S119.
5. Rawstron AC, Bennett F, Hillmen P. The biological and clinical relationship between CD5+23+ monoclonal B‐cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2007; 139: 724–729.
6. Strati P, Shanafelt TD. Monoclonal B-cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia: diagnosis, natural history, and risk stratification. Blood. 2015;126(4):454-462.
7. Rawstron AC. Monoclonal B-cell lymphocytosis [published correction appears in Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:561]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009;430-439.
8. Rossi D, Sozzi E, Puma A, et al. The prognosis of clinical monoclonal B cell lymphocytosis differs from prognosis of Rai 0 chronic lymphocytic leukaemia and is recapitulated by biological risk factors. Br J Haematol. 2009;146(1):64-75.
9. Criado I, Blanco E, Rodríguez-Caballero A, Alcoceba M, Contreras T, Gutiérrez ML, Romero A, Fernández-Navarro P, González M, Solano F, Gómez C, Pérez-Andrés M, van Dongen JJM, Almeida J, Orfao A; EuroFlow PID Group and The Primary Health Care Group of Salamanca for the Study of MBL. Residual normal B-cell profiles in monoclonal B-cell lymphocytosis versus chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2018 Dec;32(12):2701-2705. doi: 10.1038/s41375-018-0164-3. Epub 2018 Jun 21. PMID: 29930299; PMCID: PMC6286325.