Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2021

Оптималната лекарствена последователност при лечение на пациенти с хепатоцелуларен карцином. Допълнителни анализи от проучване фаза 3 RESORCE

виж като PDF
Текст A
д-р С. Драганова1, доц. д-р Ж. Арабаджиев1,2
1Отделение по медицинска онкология, Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда, гр. София 2Катедра по пропедевтика на вътрешните болести, Факултет по медицина, СУ „Св. Кл. Охридски“


Първичният рак на черния дроб е седмият най-често срещан рак в света и втората най-честа причина за смъртност от злокачествени новообразувания, с приблизително 782 000 нови случая и 745 000 смъртни случая през 2018 г. В световен мащаб хепатоцелуларният карцином (ХЦК) е доминиращият хистологичен тип рак на черния дроб, като представлява приблизително 75% от общия брой. ХЦЦ се диагностицира по-често в Субсахарска Африка и Източна Азия, като над 50% от случаите са само в Китай[1].

Честотата на HCC продължава да нараства в Съединените щати поради увеличаване на разпространението на основните му рискови фактори, главният от които е индуцираната от вируса на хепатитС (HCV) цироза и неалкохолен стеатохепатит. Въвеждането на нови лекарствени методи за лечение на HCV, довежда до трайни вирусни реакции със степен на излекуване от 80 до 100% за различни генотипове[2].

Тези високи нива на излекуване могат значително да намалят честотата на ХЦК при пациенти с хронична HCV в бъдеще. През 2018 г. в Съединените щати ще има около 33 190 нови случая и 23 000 смъртни случая поради рак на черния дроб и интрахепатален жлъчен канал, от които HCC ще бъде водещата диагноза. В западните страни основни рискови фактор за развитие на ХЦК остават вирусният хепатит С (HCV), употребата на алкохол, неалкохолната стеатозна болест на черния дроб (NAFLD).

В източните страни и Африка основен рисков фактор за ХЦК е вирусният хепатит В (HBV), HCV и в по-малка степен от експозицията на афлатоксин. Тези различни етиологии на ХЦК водят до различни мутационни пейзажи, изява на заболяването и различни отговори към проведеното лечението. ХЦК често се диагностицира на по-късни етапи поради липсата на симптоми, докато туморният обем стане относително висок[3].

Няколко системи за стадиране са разработени в опит да предоставят прогностична информация въз основа на характеристики на тумора и самия пациент. В опит да се обобщи тази информация са разработени поне тринадесет системи за стадиране, повече отколкото са разработени за всеки друг вид рак. Нито една от тези системи не е категорично доказана като по-добра, вероятно поради хетерогенната природа на ХЦК и многото етиологии, които могат да доведат до образуването му[4]. Системата за стадиране на рака на черния дроб на клиниката в Барселона (BCLC) е най-често използваната система за стадиране в световен мащаб.

Тя разделя пациентите на пет етапа въз основа на броя и размера на лезиите, локорегионалното участие, характеристиките на пациента и чернодробните функционални показатели. Стадирането на заболяването включва броя на туморите, размера на тумора и наличието на инвазия на порталната вена или екстрахепатални метастази[5]. Всеки етап е свързан с различна прогноза и план за лечение.

Според стадия на заболяването са приети различни терапевтични практики като стандарт за лечение, като резекция, чернодробна трансплантация и локална аблация за ранни тумори, трансартериална хемоемболизация (TACE) за тумори в междинен стадий и системни лекарства за напреднали тумори (атезолизумаб плюс бевацизумаб, сорафениб, ленватиниб, регорафениб, кабозантиниб и рамусирумаб)[6-8]. Тези терапевтични възможности са довели до значително увеличаване на средната продължителност на живота над 5 години в ранните етапи, около 20-30 месеца за междинните етапи и 10-19 месеца за ХЦК в напреднал стадий[9].

Пациенти с метастатично заболяване или напреднал ХЦК, неподходящи за резекция, трансплантация или локарегионални терапии, могат да получат системно лечение. Използването на такъв начин на лечение обаче е ограничено от рефрактерния характер на туморите, възможната чернодробна дисфункция като усложнение на лечението и разнообразната популация от пациенти. Много от одобрени и тествани в момента системни терапии са насочени към един или няколко молекулярни пътища, участващи в развитието на ХЦК[10].

ХЦК възниква от сложни молекулярни процеси, включващи аберации в множество сигнални пътища. Сорафениб е орален мултикиназен инхибитор, който потиска пролиферацията на туморни клетки и ангиогенезата. Сорафениб е насочен към VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, рецептор b на тромбоцитен растежен фактор и BRaf. Две двойнослепи, рандомизирани плацебо-контролирани проучвания фаза III показват удължаване на средната обща преживяемост при пациенти, лекувани със Сорафениб, в сравнение с плацебо рамото[11].

В клиничното проучване SHARP са рандомизирани 602 пациенти, като основната крайна цел на изпитването е била общата преживяемост (ОП). Средната ОП е била 10.7 месеца в групата на Сорафениб и 7.9 месеца в групата на плацебо (HR: 0.69, 95CI, 0.55-0.87 p=0.00058). Средното време до рентгенологична прогресия е удължено, като за групата пациенти, лекувани със Сорафениб, е 5.5 месеца, а за групата, получили плацебо – 2.8 месеца, HR 0.58 [0.45-0.74], P<0.001), но няма разлика в средното време до симптоматична прогресия (Сорафениб 4.1 месеца, плацебо 4.9 месеца HR 1.08 [0.88-1.31], P-0.77). Най-честите нежелани реакции на Сорафениб включват кожна реакция на ръцете и краката, диария и умора.

Второто клинично изпитване е фаза III, международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, което оценява клиничната полза от Сорафениб при 226 пациенти с хепатоцелуларен карцином. Проучването е проведено в Китай, Корея и Тайван и потвърждава резултатите от клиничното проучване SHARP по отношение на благоприятното съотношение полза-риск на Сорафениб (HR (OS): 0.68, p=0.01414)[12].

С тези клинични изпитвания Сорафениб се превръща в първото системно лекарство, доказало ефективност за удължаване на преживяемостта на нерезектабилен ХЦК, което е довело до одобрението на медикамента от FDA през 2007 г., но няма налично лечение от втора линия в продължение на десетилетие за пациенти, прогресиращи след лечение със Сорафениб.

Пероралният мултикиназен инхибитор регорафениб блокира актив­­ност­та на протеинкиназите, учас­т­ващи в ангиогенезата, онкогенеза­та и туморния имунитет и е одобрен за лечение на метастатичен коло­ре­ктален рак и напреднали стомашно-чревни стромални тумори[13,14]. Проуч­ване фаза 2 на регорафениб при па­циенти с ХЦК, които са прогресирали след лечение със Сорафениб, показва доказателства за приемлива поносимост и обещаваща антитуморна активност, което е довело до разработването и провеждането на рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза 3 RESORCE[15,16].

RESORCE е двойно-сляпо, плацебо-кон­тролирано, международно из­пит­­ване фаза 3, проведено в 152 центъра, в 21 държави. Включени са пациенти с ХЦК, които са имали радиологична прогресия по време на лечението със Сорафениб (те трябва да са получавали ≥400 mg дневно в продължение на поне 20 дни от последните 28 дни преди преустановяване на медикамента) са рандомизирани 2:1 за перорален прием на Регорафениб 160 mg веднъж дневно за първите 3 седмици от всеки 4-седмичен цикъл или съответстващо плацебо.

Пациентите е трябвало да бъдат рандомизирани поне 2 седмици, но не повече от 10 седмици след пос­ле­дната им доза Сорафениб. A. Пациентите, които прекратяват окон­чателно лечението със Сорафениб поради токсичност, свързана със Со­рафениб, или понасят по-малко от 400 mg Сорафениб веднъж дневно преди прекратяването, са изключени от проучването. Лечението е продължило до прогресиране на заболяването, смърт или неприемлива токсичност[17].

Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост (ОП). Вторичните крайни точки са преживяемост без прогресия (ПБП), време до прогресия, степен на обективен отговор на тумора и степен на контрол на заболяването.

Общо 573 пациенти са били рандомизирани да получават или Регорафениб (n=379), или плацебо (n=194). Двете групи са балансирани по отношение на изходните демографски данни и характеристиките на заболяването, а също са балансирани по отношение на използването на предишни локални терапии, като 58% от пациентите са получили предварително трансартериална хемоемболизация. Средната продължителност на предшестващото лечение със Сорафениб е била 7.8 месеца и в двете групи и 60% от пациентите са получавали пълната доза Сорафениб (800 mg/ден) като последна доза преди влизане в RESORCE[17].

За общата популация медианата на ОП (от рандомизация до смърт) е била 10.6 месеца в групата с Регорафениб срещу 7.8 месеца в групата с плацебо (HR 0.62, 95%CI 0.50, 0.78; P<.0001. Актуализиран анализ на ОП, проведен близо 1 година след първичния анализ, показа сходни резултати (медиани 10.7 срещу 7.9 месеца; HR [95%CI] 0.61 [0.50, 0.75]; P<.0001) (Фиг. 1).

фигура 1:
Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (OS)[18]

фигура 2:
Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (PFS)[18]

Очакваните проценти на преживяемост са били по-високи в групата на Регорафениб, отколкото в групата на плацебо, с 1-годишна степен на преживяемост съответно от 45% и 29%. Средното време, оценено от момента на започване на пред­ходната терапия със Сорафениб до настъпване на смърт е 26.0 месеца в групата на Регорафениб и 19.2 месеца в групата на плацебо. Подобно подобрение на средната преживяемост от момента на започване на лечението със Сорафениб до смърт­та в групата на Регорафениб спрямо плацебо е наблюдавано при азиатски и неазиатски пациенти.

Анализът на подгрупите пациенти, които са получавали 800 mg дневно и <800 mg дневно като последна доза Сорафениб, показва, че HR (регорафениб/плацебо; 95%CI) за ОП в двете групи са сходни: 0.67 (0.51, 0.88) и 0.68 (0.48, 0.96) съответно. Сред пациентите, които са получавали 800 mg дневно като последната доза Сорафениб, медианата на ОП (95%CI) е 10.6 месеца (8.1, 12.6) за Регорафениб и 7.0 месеца (5.3, 9.0) за плацебо. Сред тези, които са получавали <800 mg дневно като последна доза Сорафениб, медианата на ОП (95%CI) е 10.6 месеца (8.0, 14.0) за Регорафениб и 8.5 месеца (5.6, 10.0) за плацебо.

Регорафениб значително подобрява средната преживяемост без прогресия, средното време до прогресия (Фиг. 2), степента на обективен отговор и степента на контрол на заболяването в сравнение с плацебо, когато се измерва RECIST версия 1.1. При пациентите, получили Регорафениб и плацебо средната продължителност на отговора е 3.5 спрямо 2.7 месеца, а средната продължителност на стабилното заболяване е 5.5 спрямо 3.1 месеца; 49 срещу 23% от пациентите демонстрират доказателства за намаление в размера на таргетната лезия[16]. Числово по-голям дял от получилите Регорафениб, отколкото тези получили плацебо, са имали стабилно заболяване (54 срещу 32%) и изглежда, че стабилизирането на заболяването е до голяма степен отговорно за продължителната OП и ПБП в групата на Регорафениб[19].

Няма изразени разлики в честотата на най-честите нежелани събития, възникващи при лечението в подгрупи пациенти, въз основа на последната получена доза Сорафениб (800 mg/ден или <800 mg/ден). Сред пациентите, лекувани с Регорафениб, кожната реакция на ръцете и краката се наблюдава при 50% и 58%, диария при 42% и 40% и хипертония при 31% и 29% от пациентите, получили последна доза Сорафениб от 800 mg/ден и <800 mg/ден съответно. Умората е по-често сред пациентите, лекувани с Регорафениб, които са получавали <800 mg/ден (50%), отколкото сред тези, които са получавали 800 mg/ден като последната доза Сорафениб (36%), както и анорексията (<800 mg/ден 40%; 800 mg/ден, 25%).

Степента на възникващи при лечение нежелани събития степен 3 или 4 при пациенти, лекувани с Регорафениб, е била 64% и 71% при пациентите, които са получили последната доза Сорафениб съответно от 800 mg/ден и <800 mg/ден. Сред пациентите, лекувани с Регорафениб, кожна реакция от степен 3 на ръцете и краката се наблюдава при 10% и 17%, умора от степен 3 – при 8% и 11%, и анорексия от степен 3 – при 2% и 4% от пациентите, получили последната доза Сорафениб от 800 mg/ден и <800 mg/ден съответно. Честотата на хепатобилиарните нарушения е сходна, независимо от последната доза Сорафениб, и е по-висока в плацебо групата от групата на Регорафениб (800 mg/ден: 10% [регорафениб] срещу 17% [плацебо]; <800 mg/ден: 12% срещу 18%, съответно). Повишеният билирубин от степен 3 или 4 изглежда се среща по-често сред пациентите, лекувани с регорафениб, чиято последна доза Сорафениб е <800 mg/ден (14% [регорафениб] срещу 8% [плацебо]) в сравнение с тези, при които последната доза Сорафениб е 800 mg/ден (9% [регорафениб] срещу 12% [плацебо])[17].

Лечението на пациенти с диагностициран ХЦК продължава да се развива. Резекцията и трансплантацията остават крайъгълните камъни на допълнителните лечебни възможности за лечение. Постигнат е значителен напредък в локорегионалните терапии, които са се превърнали в основния начин на лечение на пациенти, неподходящи за резекция или трансплантация. Системната терапия и лъчетерапия играят поддържащи роли с нови лекарства и модалности на хоризонта. Въпреки този напредък, ХЦК остава основна причина за смъртността, свързана с рака. По-нататъшните изследвания са от съществено значение за по-доброто разбиране на ХЦК и дават възможност за разработване на нови таргетни терапии, които се справят с този летален рак и подобряват прогнозата за пациентите. n

книгопис:
1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. Published online 2015. doi:10.1002/ijc.29210.
2. AASLD. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. Aasld. Published online 2016.
3. Massarweh NN, El-Serag HB. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Cancer Control. Published online 2017. doi:10.1177/1073274817729245.
4. Zhou ZR, Liu M, Lu HR, Li YF, Liang SX, Zhang CY. Validation of different staging systems for hepatocellular carcinoma in a cohort of 249 patients undergoing radiotherapy. Oncotarget. Published online 2017. doi:10.18632/oncotarget.14881.
5. Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. Published online 2018. doi:10.1016/S0140-6736(18)30010-2.
6. Galle PR, Forner A, Llovet JM, et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. Published online 2018. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.019.
7. Llovet JM, Montal R, Sia D, Finn RS. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. Published online 2018. doi:10.1038/s41571-018-0073-4.
8. Greten TF, Lai CW, Li G, Staveley-O’Carroll KF. Targeted and Immune-Based Therapies for Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. Published online 2019. doi:10.1053/j.gastro.2018.09.051.
9. Nault JC, Cheng AL, Sangro B, Llovet JM. Milestones in the pathogenesis and management of primary liver cancer. J Hepatol. Published online 2020. doi:10.1016/j.jhep.2019.11.006.
10. Abou-Alfa GK, Venook AP. The antiangiogenic ceiling in hepatocellular carcinoma: Does it exist and has it been reached? Lancet Oncol. Published online 2013. doi:10.1016/S1470-2045(13)70161-X.
11. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. Published online 2009. doi:10.1016/S1470-2045(08)70285-7.
12. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. Published online 2008. doi:10.1056/nejmoa0708857
13. Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): A new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer. Published online 2011. doi:10.1002/ijc.25864.
14. Abou-Elkacem L, Arns S, Brix G, et al. Regorafenib inhibits growth, angiogenesis, and metastasis in a highly aggressive, orthotopic colon cancer model. Mol Cancer Ther. Published online 2013. doi:10.1158/1535-7163.MCT-12-1162.
15. Bruix J, Tak WY, Gasbarrini A, et al. Regorafenib as second-line therapy for intermediate or advanced hepatocellular carcinoma: Multicentre, open-label, phase II safety study. Eur J Cancer. Published online 2013. doi:10.1016/j.ejca.2013.05.028.
16. Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. Published online 2017. doi:10.1016/S0140-6736(16)32453-9.
17. Finn RS, Merle P, Granito A, et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial. J Hepatol. Published online 2018. doi:10.1016/j.jhep.2018.04.010.
18. Кратка Характеристика На Продукта: Stivarga (Regorafenib); 2021.
19. Heo YA, Syed YY. Regorafenib: A Review in Hepatocellular Carcinoma. Drugs. Published online 2018. doi:10.1007/s40265-018-0932-4.