Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2021

(Р)еволюция в лечението на недребноклетъчния рак на белите дробове: мит или реалност?

виж като PDF
Текст A
д-р Таня Л. Златанова, доц. д-р Желязко И. Арабаджиев
Отделение по медицинска онкология, Аджибадем Сити Клиник Токуда Болница, гр. София 


Въведение
През последните двадесет години беше отбелязан огромен напредък по отношение на молекулярно-генетичното субтипизиране на недребноклетъчния рак на белите дробове (НДРБД). След откриването на съответните таргетни мутации и разкриването на много от механизмите на активиране, пролиферация и дисеминация на туморните клетки, бяха синтезирани голям брой прицелни терапии с насочено действие спрямо конкретни, ключови за туморите сигнални пътища.

Двете основни групи „таргетни молекули“ – тирозинкиназните инхибитори (ТКИ) срещу драйвър мутации – перорални медикаменти (малки молекули), и имунните чекпойнт инхибитори – моноклонални антитела, атакуващи определени рецептори по повърхността на Т-лимфоцитите и туморните клетки, са новите “хитове“ в лечението на НДРБД. Благодарение на тези нови медикаменти, през последното десетилетие се отбелязва удължаване на преживяемостта без прогресия, честотата на общ отговор и общата преживяемост, както и по-добро качество на живот на пациентите.

Парадигмата за провеждане на емпирично лечение, базирано на клинико-хистологичен подход, вече е заменена от стратегия за персонализиране на терапията според конкретен биомаркер. За да прилагаме персонализирано лечение, е необходимо на първо място да бъде идентифицирана драйвър мутация (таргет), която може да се определи посредством тъканна или течна биопсия, и да се установи предиктивен биомаркер, определящ ефективността на медикамента при конкретна пациентска популация.

Таргетни терапии – удължават ли живота?
Според съвременната концепция на персонализираната медицина НДРБД се разглежда вече не като едно заболяване, а като съвкупност от множество различни молекулярно-генетични субтипове. В частност, аденокарциномът на белите дробове се подразделя на няколко субтипа, определени посредством конкретна идентифицирана драйвър мутация.

фигура 1:
Еволюция в субтипизирането на НДРБД: от хистологично към молекулярно-генетично[1]

Източник: Tianhong Li, Hsing-Jien Kung, Philip C Mack, David R Gandara Genotyping and genomic profiling of non-small-cell lung cancer: implications for current and future therapies, J Clin Oncol 2013 Mar 10;31(8):1039-49. doi: 10.1200

Онкогенните алтерации могат да доведат до стимулиране на специфични вътреклетъчни сигнални пътища. Това става чрез активиране на кинази, регулирани посредством екстрацелуларен сигнал: свързване на растежен фактор със съответен трансмембранен рецептор, напр. стимулиране на митоген-активираните протеинкинази (МАРК) или протеинкиназа В-фосфатидил инозитол 3 киназа (PI3K).

Досега са идентифицирани голям брой онкогенни драйвър мутации, някои от които с много малка честота: Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog Gene (KRAS) – онкоген на Kirsten Rat Sarcoma Virus, рецептор на епидермалния растежен фактор (EGFR), B-Raf протоонкоген, серин/треонин киназен ген (BRAF), MET протоонкоген, рецепторна тирозинкиназа METexon14, erb-b2 рецепторна тирозинкиназа (ERBB2), neuroblastoma RAS viral (v-ras) онкогенен хомоложен ген (NRAS), митоген-активирана протеинкиназа 1 (MEK1), ген за рецептор на фибробластния растежен фактор 2 (FGFR2), ген за рецептор на фибробластния растежен фактор 3 (FGFR3), ROS протоонкоген 1, рецепторна тирозинкиназа (ROS1), ret протоонкогенен ген (RET), фузионен ген за невротропна тирозинкиназа рецептор тип 1 (NTRK1), MET, ERBB и FGFR1/2 амплификация[2].

Напредъкът по отношение на генетичното тестуване и секвенирането от ново поколение (Next Generation Sequencing, NGS) доведе до съкращаване на времето за получаване на резултат от молекулярно-генетичния анализ, което сега оптимално е 10-14 работни дни от вземане на материала, и е задължително условие за избор на оптимално решение и персонализиране на терапията.

Вземането на терапевтични решения на базата на механизъм на действие и идентифицирани биомаркери доведе до огромен ефект по отношение на клиничните резултати при пациентите с НДРБД. Проучване на Такано и съавтори по отношение на общата преживяемост на пациенти с авансирал НДРБД с установена EGFR мутация, лекувани преди и след одобрението на гефитиниб (първият регистриран EGFR инхибитор) в Япония, е с историческа стойност.

То демонстрира удвояване на медианата на общата преживяемост на пациентите: от 13.6 месеца, преди медикаментът да бъде одобрен за лечение, спрямо 27.2 месеца след одобрението на гефитиниб. Проучването утвърждава наличието на EGFR мутация като позитивен предиктивен и прогно­стичен фактор за лечение с гефитиниб[3]. Пациенти с ALK + НДРБД, получили лечение с кризотиниб (първият одобрен за лечение ALK инхибитор) като 2-ра и 3-та линия на терапия, са регистрирали стойности за едногодишна преживяемост от 70% спрямо 44% за ALK + контроли, които не са получили лечение с кризотиниб[4].

Ползата от приложението на таргетните медикаменти се очаква да бъде много по-голяма през следващите години, поради наличието на втора и трета генерация таргетни терапии за лечението на пациенти с EGFR-мутирал или ALK + НДРБД и възможност да се експлоатират няколко линии таргетни агенти, след установяване на резистентност към първа линия лечение.

Соматичните активиращи мутации в тирозинкиназния домейн на EGFR, като делеция на екзон 19 (del) и точкова мутация на екзон 21 (L858R), са важни медиатори на туморната онкогенеза, туморната пролиферация и преживяемост на туморните клетки. Понастоящем EGFR мутациите са най-утвърдените онкогенни таргети за лечение при болните с авансирал НДРБД[5].

Предиктивната сила на EGFR-мутационния статус е потвърдена в множество рандомизирани, фаза III клинични проучвания, сравняващи първа генерация EGFR ТКИ (ерлотиниб и гефитиниб) или втора генерация EGFR ТКИ (афатиниб и дакомитиниб) със стандартната платин-базирана ХТ[6]. Гефитиниб и ерлотиниб са EGFR обратими инхибитори, докато афатиниб е перорален, необратим ErbB фамилен блокер, който ковалентно свързва и блокира сигнализацията от EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) и ErbB4.

Осимертиниб е перорален, необратим тирозинкиназен инхибитор сре­­­щу рецептора на епидермалния растежен фактор от трета генерация, който селективно инхибира както EGFR тирозинкиназа чувствителни, така и EGFR-T790M резистентни мутации и има клинична активност срещу метастази в ЦНС. В рандомизираното фаза III клинично изпитване FLAURA, осимертиниб показва значително по-добра ефективност от стандартните EGFR – тирозинкиназни инхибитори при първа линия на лечение на EGFR-мутирал недребноклетъчен белодробен карцином при подобен токсикологичен профил и по-малък процент сериозни нежелани лекарствени събития[7].

LUX Lung 7 е първото клинич­но про­учване, сравняващо ефектив­но­ст­та на гефитиниб – EGFR ТКИ от 1-ва генерация, с ТКИ от 2-ра генерация – афатиниб, при 319 нелекувани пациенти с авансирал НДРБД с наличие на EGFR мутация. Aфатиниб значимо подобрява PFS (11 месеца за афатиниб срещу 10.9 месеца за гефитиниб; HR 0.73, р=0.0165) и ORR (27.9 месеца за Афатиниб срещу 24.5 месеца срещу гефитиниб, HR 0.86, P=0.258)[8]. Клас-специфични токсичности, характерни за EGFR ТКИ, като например кожен обрив, стоматит и диария, са били регистрирани с по-голяма честота в рамото с афатиниб.

Доскоро разполагахме с ограничено количество данни по отношение на ефективността на EGFR ТКИ за лечение на авансирал НДРБД, при който са установени редки EGFR мутации. Обединен анализ, включващ данни за лечението с афатиниб при 693 пациенти, чиито тумори притежават редки EGFR мутации, лекувани в рамките на рандомизирани клинични проучвания, програми за разширен достъп, проучвания фаза IIIb, неинтервенционални клинични проучвания или клинични случаи, ни дава нова информация по темата.

фигура 2:
Списък на най-честите драйвър мутации, установени при аденокарцином на белите дро­бове, и медикаменти с доказана ефективност при наличие на съответната мутация

Резултатите показват, че афатиниб притежава активност при наличие на т.нар. „редки“ EGFR мутации („главни” редки мутации (G719X, L861Q и S768I, със/без наличие на друга мутация, с изключение на T790M или инсерция в екзон 20), обединени мутации или други необичайни мутации, както и спрямо някои инсерции на екзон 20. Данните са в подкрепа на приложението на афатиниб при наличието на такива мутации[9].

Друга терапевтична опция за лечение с афатиниб е при пациенти с плоскоклетъчен НДРБД с PS 0-2, чиито тумори са с неизвестен EGFR или имат EGFR див тип, прогресирали на или след ХТ, и са неподходящи за втора линия химиотерапия или имунотерапия. В проучването LUX-Lung 8 – рандомизирано, отворено, глобално проучване Фаза III, пациентите, получаващи афатиниб като втора линия за лечение на напреднал плоскоклетъчен карцином на белия дроб, са имали значително по-дълга преживяемост без прогресия (PFS) и средна обща преживяемост (mOS), отколкото тези на лечение с ерлотиниб като втора линия. Ползата по отношение на PFS е съпроводена от подобрение на свързаните със заболяването симптоми и по-дълго време до влошаване на състоянието[10].

Имунотерапия – удължава ли живота?
След дълги години на неуспешни опити за активиране на противотуморния имунитет и множество разочарования, през 2015 г. бяха регистрирани и първите успехи в тази насока.

Разкрити бяха механизми за имунна супресия, които възпрепятстват действието на антитуморния имунитет. Затова бяха разработени моноклонални антитела, таргетиращи негативните имунологични регулатори (чекпойнти). Блокирането на PD-1 и неговите лиганди (PD-L1 и/или PD-L2) възстановява цитотоксичната антитуморна T-клетъчна активност, и в резултат на това създава ефективен противотуморен отговор. Бяха разработени голям брой антитела, атакуващи известната PD-1 ос и голям брой нови антитела са в процес на утвърждаване. Основните подгрупи чекпойнт инхибитори са две: такива, които таргетират PD-1 (ниволумаб и пембролизумаб) и такива, които атакуват PD-L1 (атезолизумаб, дурвалумаб и авелумаб).

KEYNOTE-024 е многоцентрово, контролирано проучване за определяне на безопасността и ефикасността на пембролизумаб при лечение на пациенти с нелекуван преди това метастатичен НДКБД с висока експресия на PD-L1 над 50%. Туморите на тези пациентите имат PD-L1 експресия повече или равно на 50% пропорционален туморен скор (TPS), въз основа на специфичен имунохистохимичен тест – PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM Kit. Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават пембролизумаб или платина-базирана химиотерапия по избор на изследователя.

Анализите показват значително предимство на пембролизумаб по отношение на PFS спрямо рамото с химиотерапия – 48% спрямо 15% на 12-я месец, HR 0.50/0.37; 0.68/95% CI, p<0.00125[11]. Резултатите по отношение на обща преживяемост (OS) са впечатляващи – 5-годишната OS e почти удвоена при пациентите, които са получили пембролизумаб (31.9% спрямо 16.3%)[12].

По статистически данни, при не повече от 30% от пациентите с НДРБД се открива експресия на PD-L1>50%, което поставя необходимостта от търсене на по-добри терапевтични възможности за останалите пациенти, с по-ниска или липсваща експресия на този показател.

Няколко клинични проучвания, сравняващи комбинацията имунотерапия + химиотерапия спрямо комбинирана химиотерапия, регистрираха сигнификантно удължаване на общата преживяемост и преживяемост без прогресия при приложение на комбинацията имунотерапия + химиотерапия.

В проучването KEYNOTE-189 пациенти с метастатичен неплоскоклетъчен НДРБД, PS 0-1, без наличие на EGFR или ALK мутации, са рандомизирани да получат пеметрексед и цисплатин или карбоплатин, плюс 200 mg пембролизумаб или плацебо, на всеки 3 седмици, за 4 цикъла, последвани от пембролизумаб или плацебо, до общо 35 цикъла, плюс поддържащо лечение с пеметрексед[13]. Средната обща преживяемост (mOS) в рамото с пембролизумаб плюс химиотерапия е била 22.0 месеца (95%CI 19.5-25.2) спрямо 10.3 месеца (95%CI 8.7-13.6) в рамото с химиотерапия (HR 0.56, 95%CI 0.45-0.70, P<0.00001). Преживяемост без прогресия (PFS) също е била в полза на комбинацията пембролизумаб плюс химиотерапия (HR 0.48, 95%CI 0.40-0.58, P<0.00001). Удължаване на OS и PFS в рамото пембролизумаб/химиотерапия е наблюдавано във всички подгрупи с различна експресия на PD-L1[13].

В клиничното проучване IMpower150, добавянето на атезолизумаб към бевацизумаб плюс химиотерапия сигнификантно удължава PFS и OS при пациенти с метастатичен непло­ско­клетъчен НДРБД, независимо от експресията на PD-L1[14].

KEYNOTE-407 е рандомизирано, плацебо контролирано проучване на пациенти с метастатичен плоскоклетъчен НДРБД. Пациентите са били рандомизирани в две рамена 1:1 да получават карбоплатин и паклитаксел на всеки 3 седмици или седмичен наб-паклитаксел, плюс пембролизумаб или плацебо за общо 4 цикъла, последвани от пембролизумаб или плацебо, общо 35 вливания. Комбинацията химиотерапия плюс пембролизумаб се асоциира с подобрение на честотата на обективен отговор ORR (58.4% спрямо 35.0%, P=0.0004) и удължаване на OS (HR 0.64, средна OS 15.9 спрямо 11.3 месеца, P=0.0008)[15].

На ежегодната среща на ASCO (American Society of Clinical Oncology) през 2020 г. бяха представени актуализирани данни от проучването CheckMate 9LA – рандомизирано отворено мултицентрово проучване фаза III, оценяващо ефекта на комбинацията ниволумаб + ипилимумаб + 2 цикъла платин-базиран дублет спрямо 4 цикъла химиотерапия, като първа линия лечение за мета­статичен или рецидивиращ НДРБД независимо от хистологията и PD-L1 експресията[16]. Общо 719 пациенти са рандомизирани в две рамена, рандомизация 1:1, да получат комбинирана имунотерапия + 2 цикъла химиотерапия или до 4 цикъла химио­терапевтичен дублет.

При пациенти с неплоскоклетъчна хистология в контролното рамо с химиотерапия е било разрешено поддържащо лечение с пеметрексед. Пациентите в експерименталното рамо са лекувани до 2 години или до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Пациентите в контролното рамо са получили до 4 цикъла химиотерапия, с възможност за поддържащо лечение с пеметрексед, до прогресия или неприемлива токсичност. Първичната крайна цел на проучването е била обща преживяемост (overall survival) OS в изследваната популация. Вторични крайни цели са били преживяемост без прогресия (progression free survival) (PFS), честота на общ отговор (overall response rate) (ORR), и ефективност според нивата на PD-L1 експресия.

фигура 3:
Диаграма на процентно съотношение по отношение на смъртност от рак на белите дробове, спрямо останалите локализации.
Източник: Cancer Today – IARC, 150 Cours Albert Thomas, 69372 Lyon CEDEX 08, France, powered by GLOBOCAN 2020.

фигура 4:
Графично изображение на данните за смъртност от рак на белите дробове, за конкретните възрастови групи при жените в България, от 2000 до 2014 г.
Източник: Cancer Today – IARC, 150 Cours Albert Thomas, 69372 Lyon CEDEX 08, France, powered by GLOBOCAN 2020.

фигура 5:

Графично изображение на данните за смъртност от рак на белите дробове, за конкретните възрастови групи при мъжете в България, от 2000 до 2014 г.
Източник: Cancer Today – IARC, 150 Cours Albert Thomas, 69372 Lyon CEDEX 08, France, powered by GLOBOCAN 2020.

Проучването достига първичната си крайна цел, а именно – удължаване на общата преживяемост в комбинираното рамо – средна OS 14.1 месеца спрямо 10.7 месеца в контролното рамо според данните от предварително планирания междинен анализ (HR 0.69, p=0.0006). Регистрира се клинично значимо подобрение и на останалите първични крайни цели за ефективност (PFS и ORR). Обновените данни по отношение на общата преживяемост след минимален период на проследяване от 12.7 месеца, показват още по-добри резултати: средна обща преживяемост 15.6 месеца за експерименталното рамо спрямо 10.9 месеца за контролното рамо при HR 0.66 (0.55-0.80).

Степента на ефективност на комбинацията ниволумаб + ипилимумаб + 2 цикъла химиотерапия спрямо химиотерапия не се повлиява от хистологичния вариант и нивото на PD-L1 експресия; ефект се наблюдава включително при пациенти с ниво на PD-L1 експресия <1% и експресия 1-49%. Не са наблюдавани нови и непознати досега нежелани лекарствени реакции[16].

CheckMate 9LA демонстрира, че комбинацията ниволумаб + ипилимумаб + 2 цикъла платин-базиран дублет трябва да се разглежда като нова терапевтична възможност за първа линия на лечение при пациенти с авансирал НДРБД. Тази комбинация вече е одобрена от FDA, a на 17 септември 2020 г. получи одобрение и от ЕМА.

Смъртност от рак на белите дробове – данни за САЩ и България, тенденции, причини
Смъртността от НДРБД в САЩ на популационно ниво е спаднала драматично от 2013 до 2016 г., а преживяемостта на пациентите след поставяне на диагнозата е значително удължена, сочи анализ на данните от националните регистри на САЩ[17]. Същият анализ предполага, че обяснението за тези тенденции се базира основно на намаляване на заболеваемостта и напредъка в лечението на рака на белите дробове, и особено одобрението и употребата на таргетни терапии[17].

От друга страна, по данни на ретроспективно кохортно проучване относно нови медикаменти, одобрени от Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) за лечение на онкологични заболявания в Европа за периода 2009-13 г., показва, че голяма част от медикаментите излизат на пазара без убедителни доказателства по отношение на удължена преживяемост на живота или подобряване на качеството на живот. За период от минимум 3.3 години след излизането им на пазара, за повечето онкологични индикации в проучването все още не са били получени убедителни данни за удължаване на живота или подобрено качество на живот. А в случаите с регистрирано преимущество на дадения медикамент по отношение на преживяемост спрямо съществуващите терапевтични опции или спрямо плацебо, това преимущество често е било минимално[18].

По данни на GLOBOCAN за България, смъртността от рак на белите дробове за 2020 г. е най-висока в сравнение с останалите ракови локализации (Фиг. 3) – 3 609 случая (18.5% от всички случаи на смърт от онкологични заболявания в България).

За съжаление, въпреки въвеждането на модерните терапии в лечението на рака на белите дробове, данните за България сочат, че намаляване на смъртността от това заболяване се регистрира при малък процент от пациентите през последните 10-20 години (Фиг. 4, Фиг. 5).

Проучване на N. Cherny и съавтори, касаещо наличността, достъпност­та и доплащанията от страна на пациента за получаване на противотуморни медикаменти в Европа, обобщава, че съществуват съществени различия в отделните европейски държави по отношение на формалната и действителната наличност на много противоракови медикаменти и заплащането им от пациента. Най-съществена липса на медикаменти се регистрира в страни с по-ниски нива на икономическо развитие, особено в Източна Европа, и това до голяма степен е свързано с нарастване на разходите за таргетни терапии, одобрени през последните 10 години[19].

Заключение
През последните две десетилетия арсеналът за лечение на авансирал и метастатичен НДРБД се обогати с голям брой таргетни терапии – пер­орални тирозинкиназни инхибитори и моноклонални антитела (имунни чекпойнт инхибитори). Това е предпоставка за персонализиране на лечението и избор на терапия за всеки отделен пациент след откриване на предиктивен биомаркер, предполагащ отговор към дадена таргетна терапия. За съжаление, статистическите данни по отношение смъртността от рак на белите дробове в България не са обнадеждаващи. Тези обезпокоителни тенденции поставят въпроси относно по-късното ди­а­г­ностициране на рака на белите дробове и откриването му в по-напреднал стадий, както и въп­ро­­сът за достъп­ността на новите таргетни терапии и дали тя е еднаква в България в сравнение с Европа, и дали е еднаква в цялата стра­на. Наличието на мултидис­ци­плинарни екипи от опитни специалисти и тясната колаборация помежду им, е предпоставка за изработване на най-добрата стратегия за лечение на пациентите с НДРБД. n

книгопис:
1. Li T, Kung HJ, Mack PC, Gandara DR. Genotyping and genomic profiling of non-small-cell lung cancer: Implications for current and future therapies. J Clin Oncol. 2013. doi:10.1200/JCO.2012.45.3753.
2. Tsao AS, Scagliotti G V., Bunn PA, et al. Scientific advances in lung cancer 2015. J Thorac Oncol. 2016. doi:10.1016/j.jtho.2016.03.012.
3. Takano T, Fukui T, Ohe Y, et al. EGFR mutations predict survival benefit from gefitinib in patients with advanced lung adenocarcinoma: A historical comparison of patients treated before and after gefitinib approval in Japan. J Clin Oncol. 2008. doi:10.1200/JCO.2008.16.7254.
4. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: A retrospective analysis. Lancet Oncol. 2011. doi:10.1016/S1470-2045(11)70232-7.
5. Pao W, Chmielecki J. Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Cancer. 2010. doi:10.1038/nrc2947.
6. Keating GM. Afatinib: A review of its use in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Drugs. 2014. doi:10.1007/s40265-013-0170-8.
7. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-Mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018. doi:10.1056/NEJMoa1713137.
8. Park K, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): A phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016. doi:10.1016/S1470-2045(16)30033-X.
9. Yang JCH, Schuler M, Popat S, et al. Afatinib for the Treatment of NSCLC Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Database of 693 Cases. J Thorac Oncol. 2020. doi:10.1016/j.jtho.2019.12.126.
10. Köhler J. Second-line treatment of NSCLC-The pan-ErbB inhibitor afatinib in times of shifting paradigms. Front Med. 2017. doi:10.3389/fmed.2017.00009.
11. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016. doi:10.1056/NEJMoa1606774.
12. Brahmer JR, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. LBA51 KEYNOTE-024 5-year OS update: First-line (1L) pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) in patients (pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥50%. Ann Oncol. 2020. doi:10.1016/j.annonc.2020.08.2284.
13. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018. doi:10.1056/NEJMoa1801005.
14. Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N Engl J Med. 2018. doi:10.1056/NEJMoa1716948.
15. Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018. doi:10.1056/NEJMoa1810865.
16. Reck M, Ciuleanu T-E, Dols MC, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs 4 cycles chemo as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV/recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 9LA. J Clin Oncol. 2020. doi:10.1200/jco.2020.38.15_suppl.9501.
17. Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, et al. The Effect of Advances in Lung-Cancer Treatment on Population Mortality. N Engl J Med. 2020. doi:10.1056/nejmoa1916623.
18. Davis C, Naci H, Gurpinar E, Poplavska E, Pinto A, Aggarwal A. Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: Retrospective cohort study of drug approvals 2009-13. BMJ. 2017. doi:10.1136/bmj.j4530.
19. Cherny NI, Sullivan R, Torode J, Saar M, Eniu A. ESMO European Consortium Study on the availability, out-of-pocket costs and accessibility of antineoplastic medicines in Europe. Ann Oncol. 2016. doi:10.1093/annonc/mdw213.