Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2021

Ваксини и анафилаксия

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Л. Терзиев, дм, доц. д-р В Цветкова-Вичева, дм, д-р С. Джикова, д-р П. Донов 
УМБАЛ "Д-р Г. Странски“, гр. Плевен


Ваксините имат съществено значение за запазване здравето на населението. Различават се по видове и съставки. Рядка, но животозастрашаваща реакция след ваксиниране, е анафилаксията. Честотата ù варира в различна степен след прилагане на някои от най-често прилаганите ваксини: срещу морбили, паротит, рубеола, варицела и грип. Сред част от човешките популации съществува страх от постваксинални реакции и особено алергични такива. В настоящата пандемична обстановка ваксините срещу COVID-19 провокират повишен интерес към тяхното съз­да­ване, приложение и странични дей­ствия.

Ваксинацията е безопасен, ефективен и евтин начин за защита от инфек­циозни заболявания и предотвратява­нето им преди хората да осъще­ствят контакт с тях. Чрез нея съ­ще­ствено се понижават показателите смъртност и заболеваемост[1,2]. Използването на ваксини е един от най-успешните методи за профилактика и ликвидиране на болестите през миналия век. В резултат на масова ваксинация срещу едра шарка в световен мащаб, след 70-те години на миналия век няма регистрирано заболяване, а в края на 1980 г. СЗО обявява, че заболяването е ликвидирано[3,4]. През 1994 г. САЩ е обявена за територия, свободна от вируса на полиомиелит[5]. Голям брой инфекциозни заболявания, особено в детската възраст, могат да бъдат елиминирани и контролирани чрез масово ваксиниране.

Ваксините биват няколко вида:

  • Живи атенюирани ваксини. При тях се използва жива отслабена форма на вирус или бактерия. С една до две дози може да се създаде имунитет за цял живот.
  • Инактивирани ваксини. При тези ваксини вирусът/бактерията пред­варително се убиват чрез обработка с топлина или химични вещества.
  • Субединица/конюгирани ваксини. При тях се въвежда изолиран от патогенния причинител протеин или въглехидрат.
  • Токсоидни ваксини. Инжектират се деактивирани (чрез смес от формалдехид и вода) токсини.
  • Конюгирани ваксини. Ваксината съдържа антиген от разпознаваем патоген, свързан с въглехидратно покритие от бактерия.
  • ДНК ваксини. Съдържат няколко части от ДНК на причинителя.

Рекомбинантни векторни ваксини. Те наподобяват ДНК ваксините, като въвеждат атенюиран или отслабен вирус/бактерия като водач на части от ДНК на причинителя[6].

Преди да бъдат въведени в употреба ваксините преминават през обшир­ни проучвания и тестове, за да се установи тяхната ефективност и без­­опасност. През I-ия етап ваксината се тества върху лабораторни животни. След това се прилага върху хора в три фази. През първата – върху малък брой лица, през втората – върху стотици, а в третия етап – върху хиляди хора. По този начин се оценява безопасността, генерираният имунен отговор и дозата. Преди да се въведе в практиката, ваксината следва да получи одобрение от регулаторните органи. Даже след въвеждане на дадена ваксина, продължава мониторингът за оценка на ефективност и безопасност.

Ползите от ваксините значително надвишават рисковете. Страхът от нежелани реакции, подхранван от широко разпространявана дезин­формация, е причина за нарастване в известна степен на недоверието към ваксините[7-11]. През 2019 г. СЗО сочи отказът от ваксини като една от първите глобални заплахи за здравето[12]. Възможни ли са нежелани реакции към някоя от съставките на ваксините?

Ваксините съдържат:

  • Антигени, убити или отслабени вируси/бактерии или инактивирани токсини, чрез които активираме имунната система.
  • Адюванти. Използват се за усилване на имунния отговор.
  • Консерванти. Те служат за запазване ефективността на ваксината при различни условия до края на нейната годност.
  • Антимикробни агенти. Използват се за предотвратяване растежа на бактерии или гъбички по време на производствения процес.
  • Стабилизатори. Предпазват ваксините по време на съхранение и транспорт.
  • Остатъчна среда от средите, в които се отглеждат вирусите или бактериите.

Антигените много рядко са причина за нежелани реакции на свръхчувствителност. Има единични примери за това. Например CRM-197, нетоксичната мутантна форма на дифтериен токсин, използвана като протеин носител от ваксината Prevnar-13 (пневмококова 13-валентна конюгирана ваксина), e обвинявана за възникване на анафилаксия при бебе на 12 месеца[13]. Има съмнение, че CRM-197, използван при конюгирана ваксина срещу хемофилус инфлуенце тип Б, е свързан с алергична реакция[14].

Като адюванти най-често се използват алуминиеви соли (алуминиев хидроксид и алуминиев фосфат). Във високи дози алуминият може да предизвика заболявания на мозъка и костите, но количеството му във вак­сините е незначително. Макар и в нищожни количества може да доведе до контактна алергия и малки грануломи или възли на мястото на инжектиране (0.83%)[15]. Друг адювант (AS03) във ваксина срещу грип H1N1 е предизвикал алергични реакции и анафилаксия[16].

Като консерванти се използват тимерозал (етилживак) и 2-феноксиетанол. Първият се използва от много години. Спекулира се, че наличието му в три ваксини, прилагани в детската възраст, е свързано с аутизъм, но няма категорични доказателства за това. Наличието на тимерозал се свързва с контактна алергия и много рядко – със системни реакции[17,18].

След 2001 г. тимерозал не се използва във ваксини за бебета в САЩ[19]. 2-феноксиетанол и фенол не се свързват с реакции на свръхчувствителност.

Антимикробните агенти (неомицин, стрептомицин, гентамицин и полимиксин В) предотвратяват растежа на бактерии/гъбички по време на производствения процес. В процес на пречистване на ваксините същите се отстраняват, но може да останат малки количества или следи. Във ваксините срещу морбили-паротит-рубеола и срещу варицела, съдържащи тривалентен инактивиран полиовирус, може да има следи, най-вече от неомицин и възможни нежелани реакции[20]. Cпоред Frische и сътр. (2010) няма сигурни доказателства за това[21].

Други използвани вещества
Желатин като стабилизатор за поддържане ефективността на ваксините при всякакви условия и по време на транспорт. Рискът за анафилаксия, причинена от желатин, се изчислява средно на един случай на 2 млн. ваксинации.

Формалдехид. От десетки години се използва за инактивиране на вируси и детоксикация на токсини. Класифицира се като канцероген. Тялото на новородено съдържа 50-70 пъти повече формалдехид, отколкото в една доза ваксина (0.02 mg).

Рядко след ваксинация се наблюдават алергични реакции. В преобладаващия брой случаи са незначителни и бързопреходни, но може да възникнат и животозастрашаващи. След най-често прилаганите ваксинации, клинично значима реакция анафилаксията, е с честота между 1/105 и 1/106[22,23]. В резултат на приложението на 7 644 049 ваксини при деца и подраст­ващи са наблюдавани 5 случая на анафилаксия, потенциално свързани с ваксините (0.65/106 ваксини), без да се регистрира смъртен случай[24]. Анафилактичните епизоди най-често последват прилагането на комбинирани ваксини. Алергичните реакции могат да са свързани с активната страна на ваксините (патогени или токсоиди), консерванти, стабилизатори, остатъчни среди и пр.[25].

Анафилаксия
Това е остра реакция на свръхчувствителност, която може да се прояви с различна тежест (от лека до животозастрашаваща) и обхваща много органи[26]. През 2014 г. е публикуван международен консенсус (ICON) по анафилаксия. Според него „анафилаксията е сериозна, генерализирана или системна алергична или свръхчувствителна реакция, която може да бъде животозастрашаваща или фатална“[28].

Анафилаксията след ваксинации е рядко събитие[24,31,32]. В САЩ са наблюдавани 1.3 случая на анафилаксия на деца и възрастни на 106 приложени ваксинации[33].

Във Великобритания след ваксинация с еднокомпонентна ваксина срещу морбили са съобщени 12 случая на 105 дози при деца на възраст над 16 години[22]. Счита се, че по-голямата част от случаите на анафилаксия се развиват при лица с атопия (астма, алергичен ринит, атопични дерматози) или алергии към храни и/или медикаменти[33]. При анафилаксията не винаги е възможно да се определи точно времевата връзка с предхождащата ваксинация, понеже има съобщения и за протрахирана анафилаксия след ваксиниране[23].

Работна група за параметри на практиката съвместно с AAAAI и ACAAI смята, че прояви, започващи до 4 часа след ваксинацията, може да се разглеждат като анафилаксия[34]. Съгласно насоките на EAACI симптомите на анафилаксията започват до 2 часа след въздействие с алергена[35]. Анафилаксията може да се предизвика и чрез не-IgE-медииран механизъм[36]. Анафилаксията се определя от специфичните за нея характеристики, понеже на практика не винаги могат да бъдат разшифровани точните имунологични механизми.

Без значение на механизмите, случаите на анафилаксия изискват едно и също поведение. В САЩ е създадена Национална система за спонтанно докладване на неблагоприятни явления след ваксинация (VAERS)[37,38]. За периода от 1990 до 2016 г. са анализирани 2 317 доклада, в т.ч. и от производителите на ваксини. От докладите, които имат медицински досиета, 863 отговарят на критериите от Брайтън или включват поставена диагноза за анафилаксия. В 828 доклада симптомите се проявяват в рамките на 1 ден след ваксинацията.

От тях 654 (79%) са класифицирани като сериозни. Най-често анафилаксията се проявява във възрастовите групи 4-10 години и 19-49 години, като средното време до началото на симптомите е 20 минути след ваксинацията Прогнозираният дял на анафилаксия, докладван във VAERS за периода 1996-2016 г. след MMR (морбили, паротит, рубеола) ваксина е 0.6/106 дози, а след пневмококова полизахаридна ваксина е 0.2/106 дози. Ако се включат 239 неразгледани несериозни доклади, които биха могли да отговарят на критериите от Брайтън, 72% отговарят на тези критерии и на тази база прогнозните дялове на анафилаксия се очаква да нараснат така: след MMR ваксина – до 1.1/106, след пневмококова ваксина – до 0.3/106, след варицела – до 2.1/106, след противогрипна ваксина – 0.3/106[39].

В диференциално-диагностичен ас­- п­­­е­­кт се имат предвид синкоп, оку­ло-респираторен синдром, панически ата­­­ки, дисфункция на гласните връз­ки и др.

В Япония например след ваксинация с MMR ваксина се съобщават 366 нежелани реакции, в т.ч. 34 анафилаксия[40], 96% от които са (+) за IgE антитела срещу желатин[40]. След изключването му от състава на ваксината, след 1998 г. алергични реакции почти не се съобщават[41,42]. При ваксина срещу варицела (без желатин) за периода 1999-2000 г. не е регистрирана анафилаксия след прилагането на 1.3 млн. дози[43]. След ваксинация срещу дифтерия, тетанус, коклюш (DTaP) Jackson и сътр., (2002) не наблюдават анафилаксия[44], макар че при деца под 18-години, в Австралия за период от 5 години са регистрирали такава с честота 0.36/105 дози[23].

При противогрипните ваксини през сезон 2012-2013 г. са регистрирани 0.8 случая на анафилаксия при 106 приложени дози. В Латинска Америка и Карибите след прилагането на моновалентната ваксина H1N1 през сезон 2009-2010 г. са наблюдавани 0.53 случая на анафилаксия от 106 дози[45]. Kawai и сътр. (2014) не са регистрирали случаи на анафилаксия след 232 406 дози на атенюирана моновалентна ваксина, използвана през сезон 2005-2006[46].

Двадесет и един от случаите на нежелани реакции след първата доза на ваксината срещу COVID-19 на Pfizer BioNTech са определени като анафилаксия, което съответства на 11.1/106 ваксинирани със среден времеви интервал 13 минути[47]. Няма смъртни случаи след анафилаксията. След прилагането на ваксината на Moderna 108 доклада са определени като възможни случаи на тежка алергична реакция. Сред тях 10 са идентифицирани като анафилаксия (2.5/106 приложени дози), като 9 от тях са при лица с анамнеза за алергии или алергични реакции, а 5 са имали епизоди на анафилаксия без летален изход. Средният времеви интервал от инжектирането и появата на симптомите е 7.5 минути[48].

Възможна причина за IgE-медиирани реакции и повтаряща се анафилаксия е PEG2000 (полиетилен гликол), който влиза в състава и на двете ваксини[49]. Експертите в тази област приемат PEG като заподозрян номер едно за анафилактични реакции. Среща се в козметични препарати, други лекарства и лаксативи. Центровете за контрол и превенция на заболяванията декларират, че реакциите са редки и изследванията продължават. Съобщаваните често странични ефекти (като умора, мускулни болки или треска) обикновено не са признаци на алергична реакция според медицински експерти, но всъщност са признаци, че имунната система се бори с новия коронавирус и ваксината работи.

Вече беше коментирано по-горе, че макар и рядко срещано нежелано събитие, след приложението на някои ваксини, анафилаксията е животозастрашаваща и налага адекватни и бързи действия. 


книгопис:
1. Delany I, Pappuoli R, De Gregorio E. Vaccines for the 21st century. EMBO Mol Med. 2014, 6 (6):708-720.
2. Whitney CG, Zhou F, Singleton J, Schuchatt A. Benefits from immunization during the vaccines for children program era-United States, 1994-2013. MMMR-Morbid Mortal Wkly Rep. 2014, 63 (16):352-355.
3. Breman JG, Arita I.The confirmation and maintenance of smallpox eradication. (Geneva, Switzerland; World Health Organization, 1980). N Engl J Med. 1980, 303 (22):1263-1273.
4. Fenner F, Henderson DA, Arita I, et al. Smallpox and its eradication. (Geneva, Switzerland; World Health Organization, 1988). https://apps.who.int.iris/handle/10665/39485.
5. Centre for Disease and Prevention. Poliomyelitis prevention in the United States:updated recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR Recomm Rep. 2000, 49 (RR-5):1-22.
6. www.publichelth.org/public-awareness/understanding-vaccines/vaccines-work/.
7. Dubé E, Vivion M, Mac Donald NE, et al.Vaccine hesistancy, vaccine refusal and the anti-vaccine movement:influence, impact and implications. Expert Rev Vaccines. 2015, 14 (1):97-117.
8. Stratton, Gable A, Shetty P, McCormic M. Immunization safety review:measles-mumps-rubella vaccine and autism. National Academic Press (US). 2001, 120 pgs.
9. Black S, Pappuoli R. A crisis of public confidence in vaccines. Sci Trans Med. 2010, 2:61 mr61.
10. MacDonald NE, Smith J, Appleton M. Risk perception, risk management and safety assessment: what can governments do to increase public confidence in their vaccine system? Biologicals. 2012, 40 (5):384-388.
11. Hotes P. America and Europe’s new normal:the return of vaccine-preventable diseases. Pediatr Res. 2019, 85 (7):912-914. Doi:10.1038/s41390-019-0354-3.
12. World Health Organization. Ten threats to global health in 2019. Published September 2019. Assessed May 4, 2020. https://www.who.int/news-eoom/feature-stories/ten-threats-to-global-health-in-2019.
13. Arroabarren E, Anda M, Sanz ML. Anaphylaxis to pneumococcal vaccine;CRM(197):novel cause of vaccine allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2016, 27:433-437. Doi:10.1111/pai.12548.
14. Nelson MR, Oaks H, Smith LJ, Engler RJ. Anaphylaxis complicating routine childhood immunization:hemophilus influenza b conjugated vaccine. Pediatr Asthma Allergy Immunol. 2000, 14:315-321.
15. Bergfors E, Hermansson G, Nystrom Kronander U, et al. How common are long-lasting, intensely itching vaccination granulomas and contact allergy yo aluminium induced by currently used pediatric vaccines? A prospective cohort stufy. Eur J Pediatr. 2014, 173:1297-1307. Doi:10.1007/s00431-014-2318-2.
16. Rouleau I, De Serres G, Drolet JP, et al. Increased risk of anaphylaxis following administration of 2009 AS03-adjuvanted monovalent pandemic A/H1N1 (H1N1pdmo9) vaccine. Vaccine. 2013, 31(50):5989-5996. Doi:10.1016/j.vaccine.2013.10.033.
17. Leventhal JS, Berger EM, Brauer JA, Cohen DE. Hypersensitivity reactions to vaccine constituents: a case series and review of the literature. Dermatitis. 2012, 23 (3):102-109.
18. Zheng W, Dreskin SC. Thimerosal in influenza vaccine:an immediate hypersensitivity reaction. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007, 99 (6):574-575.
19. Fin TM, Egan W. Vaccine additives and manufacturing residuals in United States licensed vaccines. In:Plotkin S, Orenstein WA, Offit P. Vaccines.5 ed. Saunders, Philadelphia. 2008:73-81.
20. Pickering LK. Ed. Red Book report of the Committee on Injections Diseases. 25th ed. Elk Grone Village, Illinois. American Academy of Pediatrics. 2000:212-214.
21. Fritsche PJ, Helbling A, Ballmer-Weber BK. Vaccine hypersensitivity-update and overview. Swiss Med Wkly. 2000, 140 (17-18):238-246.
22. Erlewyn-Lajeunesse M, Hunt LP, Heath PT, Finn A. Anaphylaxis as an adverse event following immunization in the UK and Ireland. Arch Dis child. 2012, 97 (6):487-490.
23. Cheng DR, Perrett KP, Choo S, et al. Pediatric immunization in Victoria, Australia from 2007 tp 2013. Vaccine. 2015, 33:1602-1607. Doi:10.1016/j.vaccine.2015.02.008.
24. Bohlke K, Davis RL, Marcy SM, et al. Risk of anaphylaxis after vaccination of children and adilescents. Pediatrics. 2003, 112:815-820.
25. Wood RA. Allergic reactions to vaccines. Pediatr Allergy Immunol. 2013, 24:521-526. Doi:10.1111/pai.12102.
26. World Allergy Organization Anaphylaxis:synopsis. Available at:http://www.worldallergy.org/professional/allergic_diseases_center/anaphylaxis/anaphylaxissynopsis.php.
27. Evan PW. Anaphulaxis. BMJ. 1998, 316:1442-1445.
28. Simons FE, Ardusso LR, Bilò MB, et al. International consensus on (ICON) anaphylaxis. World Allergy Organ J. 2014, 7 (1):9. Doi:10.1186/1939-4551-7-9.
29. Sampson HA, Munoz-Furlong A, Campbell RL, et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis:summary report. Second Natural Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network Symposium. J Allergy Clin Immunol. 2006, 117:391-397.
30. Rüggeberg JU, Gold MS, Bayas JM, et al. Anaphylaxis: case definition and guidelines for data collection, analysis and presentation of immu ization safety data. Vaccine. 2007, 25:5675-5684.
31. Patja A, Davidkin I, Kurki T, et al. Serious adverse events after measles-mumps-rubella vaccination during a fourteen-year prospective follow-up. Pediatr Infect Dis J. 2000, 19 (12):1127-1134.
32. Pool V, Braun MM, Kelso JM, et al. Prevalence of anti-gelatin IgE antibodies in people with anaphylaxis after measles-mumps-rubella vaccine in the United States. Pediatrics. 2002, 110 (6):e71.
33. McNeil MM, Weintraub ES, Duffy J, et al. Risk of anaphylaxis after vaccination in children and adults. J Allergy Clin Immunol. 2016, 137 (3):868-878.
34. Kelso JM, Greenhawt MJ, Li JT, et al. Adverse reactions to vaccines practice parameter 2012 update. J Allergy Clin Immunol. 2012, 130:25-43. Doi:10.1016/j.jaci.2012.04.003.
35. Muraro A, Roberts G, Worm M, et al. Anaphylaxis: guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy. 2014, 69 (8):1026-1045. Doi:10.1111/all.12437.
36. Brown SGA, Kemp SF, Lieberman PL. Anaphylaxis. In:Adkinson NF, Bochner BS. Middleton’s Allergy: Principles and Practice. 8th Ed, Elsevier. Philadelphia 2014:1237-1259.
37. Shimabukuro TT, Nguyen M, Martin D, DeStefano F. Safety monitoring in the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Vaccine. 2015, 33 (36):4398-4405.
38. Varrichio F, Iskander J, DeStefano F, et al. Understanding vaccine safety information from the Vaccine Adverse Event Reporting System. Pediatr Infect Dis J. 2004, 23 (4):287-294.
39. Su JR, Moro PL, Ng CS, et al. Anaphylaxis after vaccination reported to the Vaccine Adverse Event Reporting System, 1990-2016. J Allergy Clin Immunol. 2019, 143 (4):1465-1473.
40. Nakayama T, Aizawa C, Kuno-Sakai H. A clinical analysis of gelatin allergy and determination of its causal relationship to the previous administration of gelatin-containing, acallular pertussis vaccine combined with diphtheria and tetanus toxoids. J Allergy Clin Immunol. 1999, 103 (2Pt):321-325.
41. Carapetis JR, Curtis N, Royle J. MMR immunization. True anaphylaxis to MMR vaccine is extremely rare. BMJ. 2001, 323 (7317):869.
42. Kuno-Sakai H, Kimura M. Removal of gelatin from live vaccines and DTaP-an ultimate solution for vaccine-related gelatin allergy. Biologicals. 2003, 31(4):245-249.
43. Ozaki T, Nishimura N, Muto T, et al. Safety and immunogenicity of gelatin-free varicella vaccine in epidemiological and serological studies in Japan. Vaccine. 2005, 23 (10):1205-1208. Doi:10.1016/j.vaccine.2004.08.040.
44. Jackson LA, Carste BA, Malais D, Froeschle J. Retrospective population-based assessment of medically attended injection site reactions, seizures, allergic responses and febrile episodes after acellular pertussis vaccine combined with diphtheria and tetanus toxoids. Pediatr Infect Dis J. 2002, 21:781-786.
45. Ropero-Alvarez AM, Whittembury A, Bravo-Alcantάra P, et al. Events supposedly attributable to vaccination or immumization during pandemic influenza A(H1N1) vaccination campaigns in Latin America and the Caribbean. Vaccine. 2015, 33 (1):187-192.doi:10.1016/j.vaccine.2014.10.070.
46. Kawai AT, Li L, Kulldorff M, et al. Absence of associations between influenza vaccines and increased risks of seizures, Guillain-Barre syndrome, encephalitis, or anaphylaxis in the 2012-2013 season. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014, 23 (5):548-553. Doi:10.1002/pds.3575.
47. Allergic Reactions Including Anaphylaxis After Receipt of the First Dose of Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine-United States, December 14-23. 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021, 70:46-51.http:dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7002e1.
48. Allergic Reactions Including Anaphylaxis After Receipt of the First Dose of Moderna COVID-19 Vaccine-United States, December 21, 2020-January 10, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021/70:125-129. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7004e1.
49. Stone CA Jr, Rukasin CRF, Beachkofsky TM, Phillips EJ. Immunomediated adverse reactions to vaccines. Be J Clin Pharmacol. 2019, 85 (12):2694-2706.