Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2021

Витилиго: терапевтични подходи

виж като PDF
Текст A
М. Стоянова, М. Хитова
Клиника „ЕвроДерма”, гр. София


Етиология и патогенеза

Причините за възникване на витилиго са комплексни и многофакторни.

  • Генетични – въпреки че в повечето случаи витилигото се появява спорадично, около 15-30% от пациентите имат роднина от първа линия със същото състояние.
  • Биохимични – има две основни биохимични промени, асоциирани с витилиго. Едната е повишен синтез на тетрахидробиоптерин, кофактор на тирозин хидроксилазата, което води до повишени нива на катехоламини. Другата е повишено ниво на хидроген пероксид в епидермиса, който е токсичен за меланоцитите.
  • Автоимунни – образуване на цитотоксични антитела срещу меланоцитите.
  • Неврологични – тъй като лезиите при витилиго често следват дерматомен модел се предполага, че неврохимичен агент има участие в разрушаването на меланоцитите.
  • Дефицити в системата на меланоцит-растежния фактор.

Първоначално меланоцитите са съхранени, но произвеждат по-малко меланин. Следователно в тази ранна фаза, деструктивният процес е обратим. Това обяснява по-добрия отговор към терапията, когато тя е започната своевременно. С развитие на заболяването, меланоцитите се разрушават. Понякога дълбоките меланоцити в космения фоликул също са разрушени, но често се запазват относително съхранени и са потенциален източник за “репопулация” на кожата с пигмент-образуващи клетки.

Много са заболяванията, които могат да бъдат свързани с витилиго, повечето от които са автоимунни. От тях, най-голям процент са заболяванията на щитовидна жлеза – болест на

Хашимото, хипо- и хипертиреоидизъм, които са придружаващи при около една трета от пациентите с витилиго. Болест на Адисон, диабет тип 1 и тип 2 също са ендокринни заболявания, които имат предполагаема връзка. Многобройни са автоимунните заболявания, асоциирани с витилиго-пернициозна анемия, лупус еритематодес, системна склероза, миастения гравис, болест на Крон, алопеция ареата и др. За съжаление обаче, на този етап тази връзка е просто интересен факт и изброените автоимунни болести не се доказват като етиологична причина за витилиго. Дори когато се излекуват или контролират, развитието на витилиго не се повлиява.

Клинична картина
Клиничната картина на заболяването се изразява в поява на депигментирани участъци в различни области на тялото. Обикновено започва с често излаганите на слънчева светлина зони – лице (особено около устата, очите, ноздрите), шия, ръце, крака. Наблюдава се и по тялото, често около пъпа, подмишниците, гърба, слабините и др. При насочено търсене е възможно установяването на депигментиране и в областта на видимите лигавици. Космите в засегнатите зони също губят пигмента си, включително коса, брада, мигли, вежди. Колко големи са петната, кои места обхващат, с какъв интензитет прогресира – това са индивидуални особености.

Описват се няколко типа на разпро­странение:

  • Фокално витилиго – става въп­рос за единствено или ограничена група от петна.
  • Генерализирано витилиго – при него петната се намират най-често симетрично по тяло и крайници.
  • Акрофациално витилиго – петната обхващат само лицето и зоните между пръстите.
  • Сегментно витилиго – петната са разположени едностранно, наподобявайки линия, т.нар. дерматом.
  • Универсално витилиго – депигментацията е с тенденция към обхващане на цялото тяло.

Терапия
На територията на дерматологична клиника ЕвроДерма е създадена първата в България, Централна и Източна Европа клиника за лечение на витилиго „Vitiligo Clinic”, като част от международен проект съвместно с университета Маркони в Рим и проф. Торело Лоти.

Лечението на витилиго се основава на научна разработка „Нова концепция за лечение на витилиго: трансплантация на некултурирана епидермална клетъчна суспензия и лазерно-асистирана репигментация при рефракторни форми на несегментно витилиго. Така определено се прилагат най-високите научни постижения на медицината, най-новите технологии, най-съвременните начини на диагностика и лечение на витилиго.

Медикаментозно лечение

Локални медикаменти
Локални кортикостероиди и калциневринови инхибитори (ЛКС)
ЛКС се прилагат от 1950 г. заради техния противовъзпалителен и имуномодулиращ ефект. В съвременната терапия на лимитирани форми на витилиго, ЛКС и калциневриновите инхибитори са широко използвани като първи избор за лечение. ЛКС имат най-добър ефект върху лезиите, които са най-изложени на слънце (лице, шия), както и при нови лезии. Лезиите върху крайниците се повлияват по-трудно. Краткосрочната терапия с ЛКС е безопасна и ефективна, както за възрастни, така и за деца. Ниско потентните, както и трето поколение ЛКС имат по-безопасен профил по отношение на локални странични ефекти като атрофия на кожата, телеангиектазии, хипертрихоза, акнеиформени лезии и стрии. Към момента няма проучвания, които да сочат оптималната продължителност на терапията с ЛКС или на такава с прекъсвания, която би могла да подобри терапевтичния индекс. От 2002 г. насам са описвани ползотворните ефекти на калциневриновите инхибитори, особено в зони, където продължителната употреба на ЛКС не е препоръчителна. Такролимус и пимекролимус са локални имуномодулиращи макролактами с действие подобно на ЛКС. Те повлияват активацията/узряването на Т-клетките и вторично инхибират производството на цитокини като (TNF)-a.

Локални антиоксиданти
Те спомагат да се възстанови нормалното ниво на меланин във витилигинозните клетки и за ограничаване развитието на заболяването, като води до възстановяване на физиологичното равновесие на свободните радикали на ниво епидермални клетки (меланоцити и кератиноцити).

GUNA нискодозирани цитокини
Препоръчителна комбинация за витилиго – GUNA FGF + GUNA IL-4 + GUNA IL-10 + GUNA anti-IL-1

Досега витилиго винаги се е свързвало с увредени меланоцити и оттам – нарушен синтез на меланин. Напоследък изследвания доказват, че водеща роля имат увредени кератиноцити на фона на възпаление и нарушената им комуникация с меланоцитите, с резултат – пасивна меланоцитна смърт. Оказва се, че епидермалните меланоцити формират функционална и структурна единица със съседните кератиноцити. Растежни фактори, продуцирани от близките кератиноцити, регулират пролиферацията и диференциацията на меланоцитите. Кератиноцитите продуцират и отделят базисния фибробласт – растежен фактор (bFGF), ендотелини (ETs), стволовоклетъчния фактор (SCF) и затова кератиноцитната увреда може да има значителен ефект върху преживяването на меланоцитите.

Може да се каже, че за появата на витилиго значение има взаимодействието между три основни фактора: възпаление, оксидативен стрес и кератиноцитна/меланоцитна апоптоза.

Съществуват значително по-високи нива на TNF-α, IL-1β, IL-6 и IL-17 в депигментираната, отколкото в перилезионната, не-лезионната и здрава кожа при витилиго. Повишените TNF-α нива инхибират вътреклетъчни сигнални пътища и могат да доведат до повишена кератиноцитна апоптоза. От друга страна, TNF-α и IL-17 индуцират ROS (свободни кислородни радикали) в клетката, водещи до оксидативен стрес.

Оксидативният стрес се счита за един от възможните патогенетични процеси за кератиноцитна/меланоцитна загуба. ROS могат да се индуцират и при механична травма, химична увреда, дългосрочно ултравиолетово облъчване, митохондриална увреда, компрометиран антиоксидантен статус. Интересно е също, че IL-17 индуцира продукцията на IL-1β, IL-6 и TNF-α от кератиноцити и фибро­бласти, което може да причини апоптоза на меланоцитите. По време на апоптозата, модифицирането на кератиноцитните/меланоцитните антигени може да предизвика появата на вътреклетъчни или свързани с мембраната автоантигени, които имат потенциала да стимулират имунитета.

Увредата на кератиноцитите може да има значителен ефект върху преживяването на меланоцитите. Нивата на SCF, ендотелин-1 и bFGF са значително по-ниски в депигментирания епидермис, отколкото тези в нормално пигментиран епидермис на пациенти с витилиго. Кератиноцитната апоптоза може да индуцира по-малка кератиноцитна продукция на меланоцитни растежни фактори, водеща до пасивна меланоцитна смърт с развитие на витилиго.

С оглед досегашните познания за заболяването, при витилиго е необходима терапия, която да инхибира, още по-добре, ако може да имуномодулира проинфламаторните цитокини.

Това ще доведе до намаляване на възпалението и свързания с него оксидативен стрес, както и предот­вратяване на кератиноцитната/меланоцитната апоптоза. Желателно е и възстановяване на връзката кератиноцит-меланоцит, за да се стимулира меланоцитната пролиферация и диференциация.

Много проучвания съобщават, че Th2-секретираните цитокини IL-4 и IL-10 имуномодулират проинфламаторните цитокини. В свое проучване Hahn & Ghoreschi показват, че IL-4 инхибира секрецията на IL-1β и IL-6 в епидермални клетки, а екзогенният IL-4 потиска експресията на IL-17A. Zhang et al. от своя страна демонстрират, че IL-10 може да понижи синтеза на проинфламаторни цитокини и хемокини като IL-1, IL-6 и TNF-α[10], a Gu et al. доказват, че IL-10 инхибира и експресията на IL-17.

Сегашните терапии за витилиго не са напълно ефективни. Досега не е имало терапия, която да таргетира нарушеното взаимодействие между кератиноцит и меланоцит и едновременно да имуномодулира повишените проинфламаторни цитокини.

В свое проучване Lotti et al. използват ребалансиращото действие на GUNA нискодозиран bFGF върху промененото кератиноцит/меланоцит взаимодействие и ребалансирането на промененото Th1/Th2 съотношение чрез приложение на анти-инфламаторни цитокини и антитела (GUNA нискодозирани IL-4, IL-10, anti-IL-1). Всички GUNA нискодозирани цитокини са приложени заедно, 2 пъти по 20 капки, за 9 последователни месеца. В това проучване е установена липса на прогресия на витилиго, когато са приложени перорални нискодозирани цитокини. Нискодозираните цитокини ребалансират взаимовръзката кератиноцит/ме­ла­ноцит и противодействат на възпалението при витилиго. Протоколът с нискодозирани цитокини за лечение на витилиго е логичен, безопасен и добре понасящ се, което позволява използването му за системна терапия на болестта.

Фототерапия
Фототерапията постига задоволителна репигментация при повечето пациенти с ранно или локализирано витилиго. Продължителните курсове фототерапия се препоръчват като лечение за период от поне 6 месеца. Трябва да се отбележи, че от фототерапията, здравата кожа около лезиите добива тен и ги прави да изглеждат по-забележими, кое­то може да е неприятен козметичен еф­ект за пациента. Затова е необ­хо­дима внимателна консултация от­­­­но­с­но очакванията на пациента и резултатите преди започване на терапията.

Narrowband UVB (NB-UVB) е широко използвана и се е превърнала в първи избор на фототерапия за деца и възрастни с генерализирано витилиго. Стандартно се използва дължина на вълната от 311-312 nm.

Честотата на провеждане е средно 2-3 пъти седмично. Безопасна е за приложение при деца, бременни жени и кърмачки. Въпреки това може да е трудно приложима при деца, които не съдействат за терапията. Възможните краткотрайни странични ефекти от NB-UVB са изгаряне, пруритус и ксероза.

Псорален фотохимиотерапията вкл­ю­­ч­­­ва употребата на псоралени, ком­бинирана с UV-A радиация и още известна като PUVA. Псоралените могат да се прилагат както локално, така и да се приемат през устата, последвано от експозиция на изкуствена UV-A радиация. Възможни странични ефекти са фототоксични ефекти, гадене, повишен риск от рак на кожата.

PUVA е повсеместно заменена от NB-UVB, която е високоефективна и има по-малко странични ефекти. Проучвания от 2017 г. показват, че NB-UVB терапията дава като цяло по-добър отговор от терапията с PUVA. Допълнителни предимства са по-кратката продължителност на терапията, липсата на разходи за лекарство, липсата на гадене и това, че не е необходима последваща фотопротекция.

Лазерно-асистира­но приложение на лекарства
Отговорът към локалната лекарствена терапия е зависима от абсорбцията на активната съставка, която от своя страна е ограничена от пропускливостта на кожната бариера. Тази абсорбция е ниска – за повечето локално прилагани медикаменти от 1 до 5% на приложената доза. Различни методи могат да бъдат приложени с цел увеличаването ù – стрипинг (отлепяне на лепенки) за премахване на стратум корнеум, електрокорпорация, йонофореза, сонофореза, микронийдълинг.

През 2010 г. беше представен фракционният аблативен лазер (АФЛ) като нова техника за увеличаване на доставката на медикаменти. Базирана на фракционна фототермолиза, използва насочени лазерни лъчи, за да създаде голям брой от много малки термични травми в кожата. Наличните АФЛ са CO2 лазерите (10.600 nm) и Er:YAG (2.940 nm)

Микроскопичните аблативни зони (MAZ), нарушавайки кожната бариера, осигуряват директен достъп на лекарствената съставка до епидермиса и дермата, след което се затварят чрез реепителизация на кожната бариера (2-4 дни) без да оставят белези. Геометрично, диаметърът, дълбочината и броят на тези каналчета може да бъде индивидуално регулиран.

Аблативният фрак­­ционен лазер сам по себе си е терапия с многобройни приложения в клиничната практика.

Лазерно-асистираното приложение на медикамент потенцира всичките му аспекти – доставеното количе­ство, дълбочината на пенетрация, фармакокинетиката, метаболиз­мът и системният ефект. Натрупан е опит с различни комбинирани терапии с цел по-висока ефикасност на ре­пигментацията при пациенти с витилиго. Дермоабразията с CO2 фракционен лазер, съчетана с локално приложение на пимекролимус има ади­тивен ефект относно стимулацията на меланоцитите. Също така, лазерната аблация, последвана от NB-UVB фототерапия в комбинация с локален кортикостероид показва повишени нива на репигментация на лезиите при витилиго.

Заключение
Клиника „ЕвроДерма” има богат опит в комбинираната терапия на пациенти с витилиго, съобразени индивидуално и според съвременните методи и проучвания. Тя е единствената на територията на страната, която дава пълната възможност за терапия на това заболяване. Социалният аспект на витилигото все повече излиза на преден план при пациентите, затова е необходимо специално внимание на психологичния момент при лечението. n

книгопис:
1. Katrin Ramrath and Wilhelm Stolz Disorders of Melanin Pigmentation. In: Braun-Falco’s Dermatology. Editors: Burgdorf, Plewig, Wolff, Landthaler. Springer, Verlag Heidelberg, 2009:974-977.
2. Bae JM, Jung HM, Hong BY,Lee JH,Choi WJ,et al. Phototherapu for Vitiligo: A systematic review and Meta-analysis. Jama dermatol. 2017 Mar 29 [Medline].
3. Matz H, Tur E. Vitiligo. Curr Probl Dermatol. 2007. 35:78-102.
4. Lotti T, Gori A, Zanieri F, Colucci R, Moretti S. Vitiligo: new and emerging treatments. Dermatol Ther. 2008 Mar-Apr;21(2):110-7.
5. Lee AY., Role of Keratinocytes in the Development of Vitiligo, Ann Dermatol, Vol. 24, No. 2, 2012.
6. Laddha, Dwivedi M., Mansuri M., et al., Vitiligo: interplay between oxidative stress and immune system, 2013 John Wiley & Sons A/S, Experimental Dermatology, DOI: 10.1111/exd.12103.