Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2021

Вродена тромбофилия и бременност

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Лиана Герчева, дм
Аджибадем Сити Клиник, МБАЛ Токуда, Клиника по хематология, гр. София


Тромбофилията е състояние, при което коагулационната система е свръхактивна и съз­дава риск от спонтанно тромбо­образуване в различни по големина кръвоносни съдове. Тя е предимно генетично обусловена, но може да съпътства хронични заболявания, или да бъде причинена от външни фактори: травми, хирургични интервенции, използване на орални контрацептиви и др. Симптомите на вродена тромбофилия не винаги са ясно изявени, пациентите не знаят, че са генетично обременени, докато не се появи усложнение с негативен ефект върху тяхното здраве.

Бременността е физиологично про­тро­мботично състояние, при което е налице повишена склонност към спонтанно тромбообразуване. При наличие на съпътстваща, вродена тромбофилия, вероятността от поява на тромботични усложнения значително нараства. Те се класифицират като ранни или късни нарушения на бременността и най-често водят до смърт на ембриона, забавяне растежа на плода, хипотрофия или отлепяне на плацентата, спонтанни аборти, мъртви раждания и др.[1,2]. Вродената тромбофилия се установява при 8-15% от населението, а според някои публикации и по-често.

Въпреки че болшинството от жените с вродена тромбофилия никога не развиват венозен тромбоемболизъм (VTE), то при над 50% от бременните с VTE се доказва наличие на тромбофилия[3,4]. Вродената тромбофилия, както и редица съпътстващи заболявания могат да увеличат многократно вероятността от настъпване на тромбоза по време на бременност (Табл. 1).

Физиологични протромбофилни промени по време на бременност
Състоянието на хиперкоагулация по време на бременност е рутинна физиологична адаптация на организма, целяща нейното успешно протичане. Налице е разгърната триада на Virchow, определяща склонността за възникване на тромбози: промени в съдовата стена (нарушения в ендотела), в коагулационната система (хиперкоагулабилитет) и условия за забавяне (стаза) на кръвната циркулация. Състоянието на физиологична хиперсъсирваемост у бременните се дължи на количествено увеличаване на част от коагулационните протеини фактори, като в същото време е налице естествена резистентност към действието на антикоагулантния протеин C, а нивото на кофактора му (протеин S) е значимо намалено, особено през третия триместър на бременността.

В циркулиращата кръв се увеличават Prothrombin (Factor II), Factor VII, Factor VIII, Factor IX, Factor X, Factor V, Fibrinogen и D-димерите. В стадия на късна бременност нараства системната тромбоцитна активация. Намаляват нивата на инхибиращия фактор на плазминогеновата активация (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1). Допълнително фибринолизата е потисната и поради промени в отделяния от плацентата PAI-2[2,5]. С напредване на бременността, зависимото от тъканния фактор (tissue factor III) генериране на тромбин нараства успоредно с увеличаване нивата на коагулационните фактори и комплексите thrombin-antithrombin. То се стимулира от прокоагулантните свойства на плацентата, дължащи се на трофобластните ù клетки, които съдържат голямо количество тъканен фактор. По този начин тромбиновата генерация допълнително се активира[1,2,5,9].

Фибринолизата значимо се променя по време на бременност, тъй като нивото на PAI-1 се повишава петкратно. Така промените в прокоагулантите, антикоагулантите и фибринолитичните фактори водят до нарушено равновесие между процесите на хемостаза и фибринолиза, и повишават протромботичната готовност у бременната жена. Фактически, бременността повлиява всичките нива на хемостаза и фибринолиза[1,2,5] (Табл. 2).

Системна тромбоцитна активация в късна бременност
Значимите промени в кръвната циркулация са друг фактор, присъщ на бременността. С напредването ù се засилва венозната стаза в долните крайници, която е причинена от дилатацията на повърхностните и дълбоки вени, компресията им от бременната матка и от разширените илиячни артерии. Допълнително, при намаляване на физическата активност (хирургия, цезарово сечение, режим на легло, продължително пътуване) условията за стаза нарастват. Непосредствено преди, или по време на раждане в над 50% от жените може да възникне съдово, ендотелно увреждане[1,2]. Комбинацията от тези фактори създава висок риск от VTE по време на бременността и в постпарталния период.

Развитието на успешна бремен­ност изисква добра плацентарна кръ­в­на циркулация. При недостатъчна перфузия могат да се появят микро­тромбози в съдовете на матката и това да доведе до хронична хипоксия и затруднено инфилтриране на трофобласта. С тези съдови усложнения се обясняват плацентарното недоразвитие, забавянето растежа на ембриона, късната смърт на плода, прееклампсията и други, по-редки усложнения, засягащи всяка една от 6 бременности[6-8].

Наличието на вродена или придобита тромбофилия води до екзацербиране ефекта на описаните физиологични промени, усилвайки степента на прокоагулантното състояние (напр. повишено ниво на Factor II в съчетание с протромбиновата мутация G20210A). От друга страна може да бъде потиснато физиологичното действие на антикоагулантите (напр. дефицит на протеин C или мутация на Factor V Leiden). Тези промени повишават риска от VTE.

Вродена тромбофилия и бременност
Най-често срещаните причини за вродена тромбофилия са генетичните мутации – Factor V Leiden (FVL) и Factor II (prothrombin) G20210A. Те засягат 3-11% от населението. По-рядко се срещат дефицити на протеините C, S и антитромбин. Доказано е, че хомозиготното носителство на FVL, комбинираните хетерозиготи за FVL и prothrombin G20210A са рискови за загуба на ранна бременност, тъй като при тях най-често се уврежда плацентата[10-12]. Хетерозиготите по FVL и протромбин G20210A са силно асоциирани със загуба на бременност и през втория триместър[13].

По-малко на брой са проучванията относно значението на дефицитите на Protein C и S за неуспешна бременност. Съществува връзка между дефицита на Protein S и късна загуба на плода. Не е доказана сигурна връзка с дефицит на Protein C[14,15]. Останалите видове вродена тромбофилия са по-значимо свързани с късни усложнения. Доказана е зависимост между хетерозиготност по FVL, протромбин 20210A и хомозиготност по MTHRRC677T с появата на късна еклампсия[3].

Най-сериозното усложнение с възможен летален изход по време на бременност е VTE. Най-висок е рискът при хомозиготите по FVL[10,11]. Системно проучване на литературните данни обаче доказва, че възможност за VTE има при всички случаи на вродена тромбофилия, с изключение на хомозиготите по MTHFRC677T. Една от хипотезите за обяснение на това изключение е, че рутинното приемане на фолиева киселина от бременните намалява нивата на хомоцистеина и по този начин рискът от VTE се редуцира[16].

Factor V Leiden
Фактор V Leiden (FVL) e мутантен вариант на човешкия коагулационен фактор V и е най-честата тромбофилия (съставлява 40-50% от вродените тромбофилии). Превалират хетерозиготните форми, които се срещат в 3-8% от европейците, а един на 5 000 е носител на две копия от дефек­тния ген (хомозиготна форма). Дължи се на точкова мутация в гена за фактор V, което води до елиминиране на едно от трите места за разцепване на активираната му форма от Protein С. В резултат, фактор Vа се инактивира с по-ниска скорост, което води до генериране на повече тромбин и повишена тенденция към хиперкоагулация.

Релативната му резистентност към антикоагулантния ефект на Protein С пречи на последния да се свърже и с фактор VIIIa. Клиничната експресия зависи от генетичния фенотип: хетерозиготно или хомозиготно носителство, както и от възможни съчетания с други мутации. FVL е най-честият наследствен рисков фактор за венозна тромбоза, която се развива в 18% от носителите му[10-12].

Factor II (prothrombin) G20210A
Протромбинът (FII) е възлов протеин на хемостазата, активно участващ в образуването на тромбин. Prothrombin G20210A се образува в резултат на точкова мутация на гена за фактор II в нуклеотидна позиция 20210. Мутацията G20210A е свързана с повишени количества циркулиращ протромбин, приблизително с 30% при хетерозиготите и със 70% при хомозиготите. Поради завишената си активност Factor II G20210A засилва генерирането на тромбин. Той редуцира конкурентно медиираната от активирания протеин С (APC) инактивация на Factor Va и така обуславя протромботичен статус. Мутацията е с най-висока честота (2-4%) при европеидната раса. Носителите ù са с 2-3 пъти по-висок риск от развитие на дълбока венозна тромбоза. Ако индивидът е носител на ген за prothrombin G20210A в комбинация с FVL, рискът от тромботични инциденти е 10-20 пъти по-голям.

Наличието на протромбинови мутации предполага усложнена бременност, включително повтарящи се спонтанни аборти[13,14].

Дефицит на Protein C
Protein C е витамин K-зависим, естествен антикоагулант, който инактивира факторите Va и VIIIa и по този начин инхибира тромбиновата генерация. В плазмата циркулира като неактивен прекурсор. Нормално, по време на коагулация, под въздействие на образувания тромбин, protein C се превръща в активираната си форма (Activated Protein C – APC).

Последният, с помощта на protein S, разцепва активираните кофактори на коагулационната каскада: Factor Va и Factor VIIIa, като по този начин ограничава по-нататъшната продукция на тромбин. Унаследява се по автозомно-доминантен тип и се презентира с повече от 160 различни мутации. Превалират хетерозиготните форми, които се срещат в 0.3% от населението. Свързва се с 8-10 пъти по-чести фамилни тромбози, а хетерозиготното носителство се асоциира с различни нарушения по време на бременност: VTE, прееклампсия, забавяне развитието на ендометриума, аборти[15,16].

Дефицит на Protein S
Protein S е витамин K-зависим антикоагулант, кофактор на протеин C, който се активира от последния, блокира факторите Va и VIIIa до техните свободни форми и така спира превръщането на протромбина в тромбин. Той има също Protein C – независими действия, изразяващи се в директно инхибиране активацията на фактор Xa и протромбиназата. Взаимодейства също с инхибиторите на тъканния фактор, спомагайки по-нататъшното инактивиране на фактор Ха. Досега са известни повече от 130 мутации, които потискат активността на protein S. Счита се, че носителството им в цялата популация е 0.03-0.13%.

При жени без предшестваща анамнеза за VTE, рискът от асоцииран с бременността VTE е само 0.1%, но се повишава до 6-7% при тези с предшестваща анамнеза. Ако се износи бременност при хомозиготен дефицит на Protein S, новородените могат да развият животозастрашаваща пурпура фулминанс. При тези, които я преживеят в по-късен период могат да настъпят нови пристъпи. Диагностицирането на дефицит на protein S е по-точно, когато се осъществява преди настъпване на бременността[17,18].

Дефицит на Antithrombin
Антитромбинът (АТ) е най-актив­ният физиологичен инхибитор на тромбина, FХa, факторите IXa, XIа, XIIа и плазмин (Van Boven и Lane, 1997). AT ускорява дисоциацията на комплекса фактор VIIа – тъканен фактор (TF), и предотвратява неговото обратно свързване (Rao et al., 1995). Има доказателства за ролята на АТ в потискането на възпалението чрез инхибиране на кръвосъсирването, както и директно чрез взаимодействие със съдовия ендотел. Вроденият дефицит на Antithrombin се среща в 1 на 500-5000 лица и се получава вследствие на повече от 150 мутации. Унаследява се автозомно-доминантно.

Описани са два типа АТ дефицит: тип I – количествено намаление и тип II – качествен дефицит. При количествения, тип I дефицит, са налице хетерозиготни точкови мутации или големи генни делеции, довеждащи до ниското му ниво и понижена функция. При най-честия, качествения тип II дефицит, нивото на antithrombin като цяло е съхранено, но функцията му е непълноценна поради промени в хепарин-свързващата му област. Категоризира се като IIa, IIb или IIc вариант, в зависимост от измененията в молекулата му под влияние на мутациите. АТ дефицитът се счита за силен рисков фактор за VТЕ.

Хетерозиготното носителство се свързва с 5-16 кратно увеличен риск за тромбоемболизъм. Проучванията показват, че 50% от индивидите с дефицит на антитромбин развиват венозна тромбоза преди 30-годишна възраст (Demers et al. 1992). Повечето усложнения на АТ дефицита се свързани с наличие на съпътстващи рискови фактори като бременност, операции, обездвижване, ЦВП, сепсис[19,20].

Инхибитор на плазминогеновия активатор 1 (PAI-1) 4G/5G мутация
Фибринолизата е жизненоважен, системен процес, с възлова роля в баланса на хемостазата, ремоделирането на тъканите, туморната инвазия, ангиогенезата и репродукцията. Тя е физиологично потисната по време на бременност поради повишеното ниво на основния инхибитор на фибринолитичната система: плазминоген активаторния инхибитор тип-1 (PAI-1). PAI-1 се експресира в човешката плацента и плазмата на бременната жена. Локализира се в трофобластите, за да предпази околните тъкани от трофобластна свръхинвазия и е отговорен за нормалното имплантиране на зародиша.

Той е инхибитор на тъканния плазминоген активатор (tPA), като по този начин упражнява около 60% антикоагулантен ефект по време на бременност и е ключов стопер на фибринолизата. Когато се появи мутацията PAI-1 4G/5G в гена му, неговата продукция се повишава, активността му нараства и физиологичната фибринолиза се потиска. Носителството на дефектен ген за PAI-1 се свързва с тромбози в различни вътрешни органи, включително порталната вена, ранна загуба на плода при бременност и исхемична болест на сърцето[21,22].

Мутация MTHFR (C677T)
Генът MTHFR кодира продукцията на ензима „метилен-тетрахидрофолат редуктаза“ (Methylene Tetra Hydro Folate Reductase – MTHFR) и е разположен върху края на късото рамо на хромозома 1 (1p36.6). Генетичната мутация на MTHFR, предизвикваща C677T полиморфизъм е локализирана върху exon 4 и води до редукция на активността на ензима. Мутацията C677T се асоциира с редица отклонения, най-вече промени в кръвоно­сните съдове, поява на неоплазми, неврологични увреждания, диабет, псориазис и др. Нормалният ензим MTHFR участва във фолатния метаболизъм, необходим за процесите на деление на ДНК, синтеза на РНК и протеиновата метилация.

При хомозиготно носителство на мутация MTHFR-C677T са налице високи хомоцистеинови нива, а при хетерозиготите – по-ниски, близки до тези в нормалната популация. Хиперхомоцистеинемията е сериозен рисков фактор за кардио-васкуларни нарушения.

По време на бременност и носителство на MTHFR-C677T съществува риск от вродени дефекти в плода. Липсват убедителни данни за връзка между поява на спонтанен аборт и вариантите MTHFR, включително C677T. Скорошни проучвания доказват, че MTHFRC677T е сигнификантно асоцииран с повтарящи се аборти, особено в развиващите се страни, но не и в развитите. MTHFRC677T се асоциира с дефекти в невралната тръба и синдром на Down[23].

Данни от множество ретроспекти­вни проучвания доказват, че вродената тромбофилия може да доведе не само до VTE, но също да предизвика редица патологични усложнения по време на бременността, отразени на Табл. 3[4,6].

Профилактика и поведение при бременни жени с вродена тромбофилия
Решението за терапевтично поведение при бременни с вродена тромбофилия се базира на фамилната анамнеза и вида на тромбофилията. Профилактично поведение се препоръчва както при високорисковите, така и при нискорисковите тромбофилии, при които е налице предходен тромботичен инцидент и/или акушерско усложнение. През последните години повечето изследователски групи предлагат решението за провеждане на профилактика при бременни с тромбофилия да се вземе след определяне на рисковата група на генетична аномалия (Табл. 4)[24-26].


Тромбопрофилактиката и терапията през бременността се базират на самостоятелното или комбинирано приложение на ниски дози аспирин (или през последната година натаспин) и хепарини. Ниските дози аспирин: 60-150 mg/дн. са безвредни за майката и плода, а ефектът им се основава на необратимо инхибиране на циклооксигеназата в тромбоцитите и макрофагите, което води до понижено образуване на тромбоксан, потискане на тромбоцитната агрегация и на съпътстващата я вазоконстрикция. Чрез повишен синтез на левкотриени и увеличаване нивото на IL-3 аспиринът спомага и за пълноценна имплантация и плацентация.

При високорисковите тромбофилии средство на първи избор са нискомолекулярните хепарини, или при липсата им – нефракциониран хепарин ± аспирин. По този начин се повишава инхибиращият ефект на антитромбин III върху тромбина и факторите VII, XI, IX, X. Достойнствата на нискомолекуларните хепарини (и нефракционирания) са, че те не преминават плацентарната бариера; оценени са съответно като категория В и С (хепарин) според FDA и могат да бъдат прилагани в следродовия период, тъй като хепаринът не се абсорбира през храносмилателния тракт[24-26].

Достъпни понастоящем са enoxaparin 40 mg, nadroparin calcium 0.3 ml 1 или 2 пъти дневно, dalteparin 5000 IU – до 200 Е/kg дневно, tinzaparin 4500 IU до 175 IU/kg дневно. Нефракционираният хепарин се прилага в краен случай. Разработват се ръководства, целящи точни указания за използването на антикоагуланти преди, по време на бременност и в следродовия период. Компилация от няколко е представена на Табл. 5



книгопис:
1. Knight M, Kenyon S, Brocklehurst P, et al. (eds) on behalf of MBRRACE-UK. Saving lives, improving mothers’ care: lessons learned to inform future maternity care from the UK and Ireland confidential enquiries into maternal deaths and morbidity 2009–12. Oxford: National Perinatal Epidemiology Unit, University of Oxford, 2014, www.npeu.ox.ac.uk/mbrrace-uk [Google Scholar].
2. Katarina A Bremme Haemostatic changes in pregnancy. Review Best Pract Res Clin Haematol. 2003, Jun;16(2):153-68. doi: 10.1016/s1521-6926(03)00021-5.
3. Robertson L, Wu O, Langhome P, et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol 2006; 132(2): 171–196. [PubMed] [Google Scholar].
4. Simcox LE, Ormesher L, Tower C, Greer IA. Thrombophilia and Pregnancy Complications. Int J Mol Sci. 2015, 16 (12):28418-28. [Medline].
5. Scecsi PB, Jorgensen M, Klajnbard A, et al. Haemostatic reference intervals in pregnancy. J Thromb Haemost 2010; 103: 718–727. [PubMed] [Google Scholar].
6. Tsikouras P., Deftereou T, Anthoulaki X et al. Thrombophilia and Pregnancy: Diagnosis and Management. InTechOpen. 2019, DOI: http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.85005
7. Greer IA, Aharon A, Brenner B, et al. Coagulation and placenta-mediated complications. Rambam Maimonides Med J 2014; 5(4): e0034. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
8. Rey E, Khan SR, David M, et al. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003; 361(9361): 901–908. [PubMed] [Google Scholar].
9. Aharon A, Brenner B, Katz T, et al. Tissue factor and tissue factor pathway inhibitor levels in trophoblast cells: implications for placental haemostasis. J Thromb Haemost 2004; 92: 776–786. [PubMed] [Google Scholar].
10. Chu A, Aung T, Shreya M et al. A Giant Right Heart Thrombus-in-Transit: The Challenge of Anticoagulation in Factor V Leiden Thrombophilia. Case Report | Open Access. Volume 2018 |Article ID 9098604 | https://doi.org/10.1155/2018/9098604
11. Miche CA, Rocha JB,. Costa DC et al. Prevalence of factor V Leiden in patients with venous thrombosis. J. Patol. Med. Lab. 2016, vol.52 no.4 On-line version ISSN 1678-4774 https://doi.org/10.5935/1676-2444.20160038.
12. Bloomenthal D, Peter von Dadelszen, LiKenneth R et al.The effect of factor V Leiden carriage on maternal and fetal health. CMAJ. 2002 Jul 9; 167(1): 48–54.
13. A Bauer, Editors: Lawrence LK Leung, Jennifer S Tirnauer. Prothrombin G20210A. UpToDate, 2019.
14. Meeks SL, Abshire TC. Abnormalities of prothrombin: a review of the pathophysiology, diagnosis, and treatment. Haemophilia. 2008 Nov;14(6):1159-63.
15. Goldenberg NA, Manco-Johnson MJ. Protein C deficiency. Haemophilia 2008; 14(6): 1214–1221. [PubMed] [Google Scholar].
16. Griffin, JH, Fernandez, JA, Gale, AJ. Activated protein C. J Thromb Haemostat 2007; 1: 73–80. Google Scholar.
17. Dahlbäck B. Vitamin K-Dependent Protein S: Beyond the Protein C Pathway. Semin Thromb Hemost. 2018 Mar. 44 (2):176-184. [Medline].
18. Rezende SM, Simmonds RE, Lane DA, et al. Coagulation, inflammation and apoptosis: different roles for protein S and the protein S-C4b binding protein complex. Blood 2004; 103(4): 1192–1201. [PubMed] [Google Scholar].
19. Van Cott EM, Orlando C, Moore GW, et al. Recommendations for clinical laboratory testing for antithrombin deficiency; Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2020;18(1):17.
20. Patnaik M M, Moll S. Inherited antithrombin deficiency: a review. Haemophilia. 2008 Nov; 14(6):1229-39. doi: 10.1111/j.1365-2516.2008.01830.
21. Rabieian R, Boshtam M , Zareei Mq et al. Plasminogen Activator Inhibitor Type-1 as a Regulator of Fibrosis. Cell biochem, 2018 Jan;119(1):17-27. doi: 10.1002/jcb.26146 27.
22. Ye Y, Vattai A, Zhan X g, et al. Role of Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 in Pathologies of Female Reproductive Diseases. Int J Mol Sci. 2017 Aug; 18(8): 1651-1668.
23. Xia Y Z, Xiong Н Х, Chuan J et al. The association between maternal methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphism and birth defects and adverse pregnancy outcomes. Prenatal Diagnostics. 2018 https://doi.org/10.1002/pd.5396
24. Ormesher L, Simcox L, Tower C and Ian A Greer. Management of inherited thrombophilia in pregnancy. Women’s Health 2016, Vol. 12(4) 433–441.
25. Elsebaie MAT, van Es N, Langston A, Büller HR, Gaddh M. Direct oral anticoagulants in patients with venous thromboembolism and thrombophilia: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2019 Apr. 17 (4):645-656. [Medline]
26. Bates S M. Rajasekhar A, Middeldorp S, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: venous thromboembolism in the context of pregnancy. Blood advances, 2018, (2), 22:3318-3341.