Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2021

Загадъчният Merkel-клетъчен карцином

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Петранка Троянова
УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ”, МУ-София


Merkel-клетъчният карцином (МКК) е рядък, агресивен и с лоша прогноза тумор на кожата, който комбинира локалната инфилтрация, присъща на немеланомните кожни тумори с регионалното и далечно метастазиране, характерни за малигнения меланом.

Заболяването няма самостоятелен код по МКБ-10, но влиза в рубриката „Други злокачествени новообразувания на кожата, включително всички възможни локализации с четиризначни подрубрики C44.0-9”.

Хистогенезата на тумора е все още неизяснена и това обяснява различните теории относно произхода му: неврален; невроендокринен (вероятно от кожните механо-рецептори); от плурипотентни стволови клетки в епидермиса; от лимфоидни клетки. Установено е, че МКК има много общи морфологични, имунохистохимични и структурни белези с Меркеловите клетки, но без доказана директна хистогенетична връзка с тях.

МКК е тумор с интересна история. Причислява се към групата на недиференцираните кожни карциноми до 1972 г., когато C. Toker го описва като трабекуларен карцином на кожата, позовавайки се на един от хистологичните му варианти[1]. През 1980 г. DeWolf-Peeters дава името МКК поради сходство с нормалните Меркелови клетки, намиращи се в епидермиса[2]. Въвеждането на имунохистохимичните методи води до намаляване на погрешното диагностициране на МКК като лимфом, метастатичен карцином или меланом и допринася основно за неговото по-точно и по-лесно диагностициране.

Настоящият обзор обобщава съвременните аспекти на диагностиката и лечението на MКК, включително хирургия, лъчетерапия, химиотерапия и имунотерапия и разглежда най-новите терапевтични постижения в лечението на пациенти с напреднало заболяване.

Епидемиологични данни, медицинска и социална тежест на заболяването
МКК е изключително рядък кожен рак в целия свят. В Европа обхваща под 1% от всички злокачествени новообразувания на кожата[15-17]. По данни на мащабния европейски проект за изучаване епидемиологията на редките тумори RARECARE заболяемостта от МКК е около 0.13 на 100 000. Това прави приблизително 600 нови случая на година в ЕС-27[3].

По данни от туморния регистър SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) в САЩ за периода 1986-2011 г. годишната заболяемост от МКК се увеличава трикратно от 0.22 до 0.79 на 100 000[4]. Налице е реално нарастване на честотата на заболяването, като последица от застаряването на населението, повишената експозиция на слънце и по-големия брой имуносупресирани, HIV позитивни и трансплантирани пациенти. От друга страна, по-добрите диагностични възможности (имунохистохимични изследвания) и по-точната регистрация на случаите с МКК също допринасят за това увеличение[5].

МКК засяга по-често лицата от кавказката раса, спрямо цветнокожите. Среща се сред двата пола, но някои проучвания съобщават за по-висока заболяемост сред мъжете[6]. МКК е заболяване предимно на възрастните хора. Най-често се наблюдава при пациенти над 65 години, със средна възраст 76-78 год.[5,7,8]. В литературата са описани само единични случаи при деца[9].

Разпределението по клинични стадии, според Националната база данни за рака в САЩ показва, че повечето (около 66%) новодиагностицирани пациенти с МКК са в стадий I или II[10]. Метастази в регионалните лимфни възли (стадий III) са съобщени в 10-35% от случаите при първоначална диагноза и в 50-66% в хода на проследяването[7,10,11].

Приблизително 4-15% от случаите с МКК се диагностицират с далечни мета­стази (стадий IV)[5,6,10,11]. МКК има висока склонност към метастазиране и далечни метастази се развиват в над 30% от случаите за период от 1 до 3 години след диагностициране[12]. МКК е агресивен кожен рак и свързаната със заболяването смъртност в САЩ се оценява между 33 и 46%. Петгодишната относителна преживяемост в САЩ е 54% (спрямо преживяемостта в общата популация, съотнесена по пол и възраст)[5]. Отчетената 5-годишна преживяемост в Италия за периода 2000-2008 г. е под 60%, а в Германия тя е около 60% за времето от 1997 до 2011 г.[13].

В България по данни от Националния раков регистър (НРР), за периода 1996-2015 г. са регистрирани 68 пациенти с МКК[14]. Към края на 2015 г. 38 от тях са починали. Отчита се възходяща тенденция в заболеваемостта. До 2005 г. се регистрира средно по един нов случай годишно, а за периода 2012-2015 г. броят на новодиагностицираните е 8-12 случаи на година. Очаквано, най-голям брой новодиагностицирани има в области с утвърдени университетски клинични центрове – София град (14 случая) и Плевен (8 случая). Най-малко диагностицирани за периода има в областите Смолян, Кюстендил, Търговище, Разград (по 1 случай). Регистрирани са по 34 пациенти от двата пола. Тридесет и пет пациенти (51%) са на възраст между 65 и 76 години.

Разпределение по локализация на метастазите е следното: 54 пациенти без далечни метастази, 2 с метастази в лимфните възли, 1 с мозъчни метастази и 11 без достатъчно данни за разпространението на болестта. Дванадесет случаи са диагностицирани в първи стадий на заболяването, 21 във втори, 17 в трети и 4 в четвърти (при 14 случаи липсва информация за стадия на заболяването). При стадии I и II се провежда радикално лечение, а при стадии III и IV – палиативно. Трябва да се отбележи, че тези данни съответстват на публикуваните епидемиологични резултати от други страни[14].

Етиология и патогенеза
Етиологията на МКК не е напълно изяснена. Вероятно е многофакторна, при което някои вируси, индуцираното от ултравиолетовите лъчи (УВЛ) кожно увреждане и имуносупресията имат особено важно значение за развитието на МКК.

Ролята на УВЛ се доказва от високата заболяемост от МКК сред бялото население в Австралия – 1.6/100 000, както и от типичната му локализация върху откритите части на тялото, като главата и гърба на ръцете, които са хронично експонирани на УВЛ. Среща се също и при пациенти, подложени на PUVA терапия. При около 15% от случаите може за възникне по закритите, необлъчвани участъци като седалище, гениталии или покритите с коса части на капилициума. Съобщава се за висока мутационна тежест и отчетлив мутационен профил при вирусно-отрицателни, УВЛ-индуцирани МКК[15-18,23].

Клонална интеграция на Меркел-клетъчния полиомавирус (MCPyV) в човешкия МКК е описана за първи път през 2008 г. от Feng и съавт.[19]. Този MCPyV е двуверижен ДНК вирус, който има онкогенен потенциал в предклинични модели чрез взаимодействие с гени от семействата p53 и Rb. Той се наблюдава при 58% (фиксирани във формалин) до 88% (прясно замразени биопсии) от тъканните проби. Има редица доказателства за ролята на MCPyV в канцерогенезата. Вирусна ДНК се открива при повечето МКК пациенти и много рядко при нормална кожа или други тумори. Пациентите с МКК по-често имат антитела срещу полиомавирусния капсиден протеин в сравнение със здрави индивиди на същата възраст (88% при МКК срещу 53% в общата популация). Въпреки множеството данни, които свързват новооткрития MCPyV с МКК, точната му роля в патогенезата на болестта подлежи на активно изследване. Заразяването с вируса става предимно в детска възраст, а МКК е рядък тумор, който възниква след 50-годишна възраст.

Други рисковите фактори за MКК са свързани предимно с имунодефицитни състояния, като трансплантация на органи и прилагането на имуносупресивна терапия. Рискът от МКК е значително по-голям при пациенти с HIV (13 пъти), при пациенти с органна трансплантация (5 пъти) и предшестващи злокачествени заболявания като хронична лимфоцитна левкемия (34-48 пъти)[20]. Въпреки това е важно да се отбележи, че 90% от пациентите с MCC са имунокомпетентни.

Клинична картина и диагностика на МКК
Клиничната картина при МКК е не­специфична[5]. МКК се представя клинично като бързонарастващ, твърд, червен, ливиден или с цвета на околната кожа, безсимптомен възел, без или със ангажирани лимфни възли. Най-често е разположен върху фотоекспонирани зони в областта на главата и шията, долни и горни крайници. При 15% от случаите могат да са налице лимфни или висцерални метастази при липса на клинично разпознаваем първичен тумор. МКК метастазира в кожата, черния дроб, белите дробове и др.[21,22].

Схематично, клиничната картина при лезии, които хистологично се диагностицират като МКК, може да се обобщи с акронима AEIOU (Asymptomac, Expanding rapidly, Immu­ne surpressed, Older than 50 ye­ars, UV-exposed fair skin). Пациентите с първичен МКК в повечето случаи (89%) имат поне три от тези пет характеристики[21,22].

Диференциалната диагноза включва широк спектър от доброкачествени и злокачествени заболявания, в това число кисти, акне, кожен лимфом, меланом, немеланомни тумори и кожни метастази.

Диагнозата се потвърждава задължително чрез хистологично и имунохистохимично изследване[23].

Хистологично туморът се представя с еднакви по размер малки, кръгли до овални клетки с везикулозни ядра и множество малки нуклеоли. Клетките имат оскъдна цитоплазма, с недобре очертани граници. Има тумори с разпръснати участъци от клетки с вретеновидни ядра.

Идентифицирани са три различни хистологични варианта:

  • междинен – най-често срещан, характеризиращ се с базофилни клетки и висока митотична активност;
  • дребноклетъчен – недиференциран подтип, практически неразличим от други дребноклетъчни тумори;
  • трабекуларен – най-рядък, с добре диференцирани характеристики[23,24].

Често се срещат припокриващи се характеристики като трабекуларният вариант може да бъде ограничен само в периферията на тумора. При биопсия много МКК (около 56%) биват погрешно диагностицирани като бенигнени лезии (кисти или акнеиформени лезии).

College of American Pathologists (CAP) разработва протокол със задължителна и препоръчителна информация за патолозите с цел точна диагноза и адекватно лечение: резекционна линия, лимфоваскуларна инфилтрация, извънкожна инфилтрация (кости, мускули, фасции), Breslow, туморна инфилтрация в лимфоцити, туморна инфилтрация на нодуларната капсула, митотичен индекс и др. Протоколът е задължителен от 1.01.2018 г.[23].

Клетките на МКК експресират цитокератин 20 (CK-20). Туморните клетки са позитивни в различна степен за невроендокринни маркери като невронспецифична енолоза, хромогранин

А и синаптофизин. Обикновено са отрицателни за тиреоиден транскрипционен фактор-1 (TTF-1), S100 и левкоцитните антигени. Онкопротеините на MCPyV (Т антигени) се доказват чрез използване на моноклонални антитела[25].

Описани са два различни модели на мутационно натоварване: модел на ниско мутационно натоварване, който е свързан с MCPyV-позитивни пациенти, и модел на високо мутационно натоварване с генетични признаци на УВЛ-индуцирано увреждане при MCPyV-отрицателни пациенти. В съвременно кохортно проучване с 282 пациенти, пациентите с вирусно отрицателен MКК са имали значително повишен риск от прогресия на заболяването (HR 1.77) и смърт (HR 1.85) спрямо пациенти с MКК с вирус-положителни тумори [25,26].

Следователно MCC, които не се управляват от MCPyV (20%), представляват по-агресивен подтип, който вероятно изисква по-тясно клинично проследяване.

Стадиране и прогноза
Дори без клинични данни за засягане на лимфните възли, в 32% от случаите се откриват микроскопски метастази. По тази причина за точното стадиране е необходимо извършването на биопсия на сентинелни лимфни възли. American Joint Committee on Cancer (AJCC) създава TNM класификация за стадиране на МКК, претърпяла 8-а редакция през 2016 г. Тази редакция влиза в сила от 1 януари 2018 г.[27].

Преживяемостта при МКК зависи силно от стадия на заболяването при диагностициране, като очаквано най-лоша е прогнозата за мета­статичните форми в стадии III и IV[5]. От наличните проучвания до момента може да се обобщи, че 5-годишната относителна преживяемост при МКК е около 50%. Този показател е значително по-неблагоприятен при болните в стадий III или IV. Таблица 1 показва стадирането и 5-годишната преживяемост при пациенти в различни стадии на болестта.

Лечение
Лечението е комплексно и включва оперативни, радиологични и лекарствени методи (конвенционална химиотерапия и имунотерапия)[16,23]. Според съществуващите консенсуси и фармакотерапевтични ръководства терапевтичните подходи се определят според стадия на заболяването и могат да бъдат обобщени по следния начин:

При пациенти с МКК стадий I или II, без нодални или далечни мета­стази (локално заболяване). Препоръчва се радикална ексцизия със защитна зона с размер 1-2 cm, а някои ръководства предполагат по-големи граници – до 3 cm[28-30]. Прилага се следоператина радиотерапия при рискови пациенти, но не се препоръчва адювантна химио­терапия[23].

При пациенти с МКК стадий III, с регионални метастази (регионално заболяване) или нерезектабилен тумор. Стандартният подход включва пълна лимфна дисекция и/или радиотерапия[23,29,30].

При пациенти с МКК стадий IV, с далечни метастази (метастатично заболяване). Водеща е лекарствената терапия – цитостатици (cisplatin, etoposide, carboplatin, topotecan, doxorubicin, vincristine) и имунологични средства (avelumab, pembrolizumab или nivolumab)[23,30,31]. Възможностите за радикално лечение са ограничени. Препоръчва се участие в клинични проучвания.

Днес цитостатичната терапия (ЦТ) е допустима при противопоказания за провеждане на имунотерапия и при специална клинична преценка в отделни случаи[24]. Терапевтичните режими включват: Cisplatin ± etoposide; или Carboplatin ± etoposide; или Topotecan; или Cyclophosphamide + Doxorubicin (или epirubicin) + Vincristine (CAV). Клиничният отговор е краткотраен, химиотерапията не повишава преживяемостта при тези пациенти и се отразява негативно върху качеството на живот[23]. Преживяемостта е много ниска – болните рядко преживяват повече от 8 месеца. Едногодишната преживяемост при първа линия на лечение с химиотерапия е между 34% и 44%. Клиничният отговор при болни, лекувани с втора и последваща линия е още по-слаб и краткотраен. Ползата от ХТ остава несигурна и не оправдава значителната токсичност, рисковете от нежелани реакции и влошеното качество на живот при пациентите с метастатичен МКК[32-34].

По-високата честота на тумора сред имуносупресирани пациенти е дала основания за изучаване и прилагане на имунотерапевтични подходи при лечението му. Днес използването на антитела срещу програмираната клетъчна смърт-1 (PD-1) или лиганда на програмираната клетъчна смърт-1 (PD-L1) е едно от най-обещаващите лечения. Прилагането на инхибиторите на PD-1 и PD-L1 целù да се подпомогне имунният цикъл чрез инхибиране на взаимодействието PD-L1/PD-1 и да се индуцира действието на NK клетките чрез антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност (ADCC). Обект на клинични проучвания са: PD-L1 инхибитори: avelumab, atezolizumab, durvalumab и PD-1 инхибитори: nivolumab, pembrolizumab.

От 2017 г. лекарственият продукт Bavencio (avelumab) е одобрен за лечение на възрастни пациенти с метастатичен МКК (стадии IIIВ и IV на заболяването). Това е напълно човешки имуноглобулин G1 (IgG1) моноклонално антитяло, който инхибира PD-L1[35]. Счита се, че дава възможност за реактивиране на Т-клетките и за ангажиране на адаптивната имунна система чрез блокиране на взаимодействието между PD-L1 и PD-1 или B7-1, като остава пътя между PD-1 и PD-L2 незасегнат[36,37]. Приложен при пациенти с метастатичен МКК Bavencio води до дълготраен отговор при две трети от лекуваните (65.5%), удължава ремисиите, повишава преживяемостта и подобрява значително качеството на живот[37-39].

Проследяване
Поради агресивния характер на МКК се налага пациентите да бъдат мониторирани на всеки 3-6 месеца за първите две години и на всеки 6-12 месеца след това. Физикалното изследване включва цялостен преглед, включително лимфни възли. Образна диагностика се назначава, когато е клинично показана, рутинно – само при високорискови пациенти[16,23]. n

книгопис:

  1. Toker C. (1972) Trabecular carcinoma of the skin. Arch Dermatol. 105(1): 107-110.
  2. Gould VE, Moll R, Moll I, Lee I, Franke WW. (1985) Neuroendocrine (Merkel) cells of the skin: hyperplasias, dysplasias, and neoplasms. Lab Invest. 52(4): 334-353.
    van der Zwan JM, Trama A, Otter R, Larranaga N, Tavilla A, et al. (2013) Rare neuroendocrine tumours: results of the surveillance of rare cancers in Europe project. Eur J Cancer. 49(11): 2565-2578.
  3. Fitzgerald TL, Dennis S, Kachare SD, Vohra NA, Wong JH, et al. (2015) Dramatic Increase in the Incidence and Mortality from Merkel Cell Carcinoma in the United States. Am Surg. 81(8): 802- 806.
  4. Lemos BD, Storer BE, Iyer JG, Phillips JL, Bichakjian CK, et al. (2010) Pathologic nodal evaluation improves prognostic accuracy in Merkel cell carcinoma: analysis of 5823 cases as the basis of the first consensus staging system. J Am Acad Dermatol. 63(5): 751-761.
  5. Kukko H, Bohling T, Koljonen V, Tukiainen E, Haglund C, et al. (2012) Merkel cell carcinoma – a population-based epidemiological study in Finland with a clinical series of 181 cases. Eur J Cancer. 48(5): 737-742.
  6. Kaae J, Hansen AV, Biggar RJ, Boyd HA, Moore PS, et al. (2010) Merkel cell carcinoma: incidence, mortality, and risk of other cancers. J Natl Cancer Inst. 102(11): 793-801.
  7. Reichgelt BA, Visser O. (2011) Epidemiology and survival of Merkel cell carcinoma in the Netherlands. A population-based study of 808 cases in 1993-2007. Eur J Cancer. 47(4): 579-585.
  8. Marzban S, Geramizadeh B, Farzaneh MR. (2011) Merkel cell carcinoma in a 17-year-old boy, report of a highly aggressive fatal case and review of the literature. Rare Tumors. 3(3): e34.
  9. Hughes MP, Hardee ME, Cornelius LA, Hutchins LF, Becker JC, et al. (2014) Merkel Cell Carcinoma: Epidemiology, Target, and Therapy. Curr Dermatol Rep. 3, 46-53.
  10. Albores-Saavedra J, Batich K, Chable-Montero F, Sagy N, Schwartz AM, et al. (2010) Merkel cell carcinoma demographics, morphology, and survival based on 3870 cases: a population based study. J Cutan Pathol. 37(1): 20-27.
  11. Iyer JG, Blom A, Doumani R, Lewis C, Tarabadkar ES, et al. (2016). Response rates and durability of chemotherapy among 62 patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Cancer Med. doi: 10.1002/cam4.815.
  12. Eisemann N, Jansen L, Castro FA, Chen T, Eberle A, et al. (2016) Survival with nonmelanoma skin cancer in Germany. Br J Dermatol. 174(4): 778-785.
  13. Меркел клетъчен карцином – И.Гаврилова¹, К. Киров¹, Н. Димитрова² – сп. Онкология, бр. 1/2018
  14. Fitzgerald TL, Dennis S, Kachare SD et al.Dramatic increase in the incidence and mortality from Merkel cell carcinoma in the United States.Am Surg 2015;81:802–806.
  15. Lebbe C, Becker JC, Grob JJ et al. Diagnosis and treatment of Merkel cell carcinoma. European consensus-based interdisciplinary guideline. Eur J Cancer 2015;51:2396–2403.
  16. Youlden DR, Soyer HP, Youl PH et al. Incidence and survival for Merkel cell carcinoma in Queensland, Australia, 1993-2010. JAMA Dermatol 2014;150:864–872.
  17. Harms PW, Patel RM, Verhaegen ME et al.Distinct gene expression profiles of viral- and nonviral-associated merkel cell carcinoma revealed by transcriptome analysis. J Invest Dermatol 2013;133:936–945.
  18. Feng H, Shuda M, Chang Y, Moore PS. (2008) Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma. Science. 319(5866): 1096-1100.
  19. Ma JE, Brewer JD. (2014) Merkel cell carcinoma in immunosuppressed patients. Cancers (Basel). 6(3): 1328-1350.
  20. Bichakjian CK, Lowe L, Lao CD, Sandler HM, Bradford CR, et al. (2007) Merkel cell carcinoma: critical review with guidelines for multidisciplinary management. Cancer. 110(1): 1-12.
  21. Saini AT, Miles BA. (2015) Merkel cell carcinoma of the head and neck: pathogenesis, current and emerging treatment options. Onco Targets Ther. 8, 2157-2167.
  22. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Merkel Cell Carcinoma January 18, 2019, https://merkelcell.org/news-and-publications/2019/nccn-clinical-practice-guidelines-in-oncology-for-merkel-cell-carcinoma/
  23. Jaeger T, Ring J, Andres C. Histological,immunohistological, and clinical features of merkel cell carcinoma in correlation to merkel cell polyomavirus status. J Skin Cancer 2012;2012: 983421.
  24. Chan JK, Suster S, Wenig BM, Tsang WY, Chan JB, et al. (1997) Cytokeratin 20 immunoreactivity distinguishes Merkel cell (primary cutaneous neuroendocrine) carcinomas and salivary gland small cell carcinomas from small cell carcinomas of various sites. Am J Surg Pathol. 21(2): 226-234.
  25. Moshiri AS, Doumani R, Yelistratova L et al.Polyomavirus-negative Merkel cell carcinoma: A more aggressive subtype based on analysis of 282 cases using multimodal tumor virus detection. J Invest Dermatol 2017;137:819–827.
  26. Amin M.B. Gress D. M., Vega L М., et al (2018): AJCC Cancer Staging Manual, Eighth New York, NY: Springer.
  27. Anand G. (2014) London Cancer: Skin Cancer Radiotherapy Guidelines. http://www.londoncancer.org/media/76382/london-cancer-skin-radiotherapy-guidelines-2013- v1.0.pdf.
  28. Bejar C, Basset-Seguin N, Faure F, Fieschi C, Frances C, et al. (2014) French ENT Society (SFORL) guidelines for the management of immunodeficient patients with head and neck cancer of cutaneous origin. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 131(2): 121-129.
  29. Becker J, Lorenz E, Haas G, Helwig C, Oksen D, et al. (2016) Evaluation of Real World Treatment Outcomes in Patients with Metastatic Merkel Cell Carcinoma (MCC) Following Second Line
  30. Chemotherapy. Ann Oncol. 26((Suppl 3) Abstract#2602).
  31. Cowey CL, Mahnke L, Espirito J, Helwig C, Oksen D, et al. (2017) Real-world treatment outcomes in patients with metastatic Merkel cell carcinoma treated with chemotherapy in the USA. Future Oncol.
  32. Kaufman HL, Russell J, Hamid O, Bhatia S, Terheyden P, et al. (2016a) Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol.
  33. Nghiem P, Kaufman H, Bharmal M, Mahnke L, Phatak H, et al. (2017) Systematic literature review of efficacy, safety and tolerability outcomes of chemot June 2017;13(14):1263-1279. doi: 10.2217/fon-2017-0072. Epub 28 March 2017.
  34. Tai PT, Yu E, Winquist E, Hammond A, Stitt L, et al. (2000) Chemotherapy in neuroendocrine/ Merkel cell carcinoma of the skin: case series and review of 204 cases. J Clin Oncol. 18(12): 2493-2499.
  35. Boyerinas B, Jochems C, Fantini M, Heery CR, Gulley JL, et al. (2015) Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity Activity of a Novel Anti-PD-L1 Antibody Avelumab (MSB0010718C) on Human Tumor Cells. Cancer Immunol Res. 3(10): 1148-1157.
  36. Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD. (2015) Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J Clin Oncol. 33(17): 1974-1982.
  37. Fujii R, Friedman ER, Richards J, Tsang KY, Heery CR, et al. (2016) Enhanced killing of chordoma cells by antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity employing the novel anti-PD-L1 antibody avelumab. Oncotarget. 7(23): 33498-33511.
  38. Kaufman H, Russell JS, Hamid O, Bhatia S, Terheyden P, D’Angelo SP, Shih KC, Lebbe C, Linette GP, Milella M, Brownell I, Lewis KD, Lorch JH, Chin KM, Mahnke L, von Heydbrek A, Cuillerot JM, Nghiem P (2016b). Avelumab (MSB0010718C; anti-PD-L1) in patients with metastatic Merkel cell carcinoma previously treated with chemotherapy: Results of the phase 2 JAVELIN Merkel 200 trial. JCO. 20 May 2016;34(15_suppl):9508–9508.
  39. D`Angelo SP, Russell J, Lebbé C, Chmielowski B, Gambichler T, Grob JJ, Kiecker F, Rabinowits G, Terheyden P, Zwiener I, Bajars M, Hennessy M, Kaufman H (2018c). Efficacy and safety of first-line avelumab treatment in patients with stage iv metastatic merkel cell carcinoma: A preplanned interim analysis of a clinical trial. JAMA Oncology [Internet]. 22 March 2018.