Хроничен хепатит С и интравенозна употреба на наркотици: предизвикателства пред диагностиката и лечението

д-р Десислава Любомирова, дм
Клиника по гастроентерология, УМБАЛ “Д-р Георги Странски“, гр. Плевен

Въведение
Хроничният хепатит С е водеща причина за развитие на хронично чернодробно заболяване и високи болестност и смъртност, свързани със същото в редица държави[1-3]. Един от основните рискови фактори за инфектиране продължава да бъде интравенозната употреба на наркотици (ИВН). Спецификата на поведението на за­висимите определя търсенето на специфични подходи както по отношение на диагностиката, така и при лечението и проследяването след ле­чение.

Редица проучвания в световен мащаб доказват, че тези болни трябва да бъдат активно периодич­но скринирани за активна хепатит С вирусна инфекция и лекувани с но­ви­те безинтерферонови режими на лечение с директно-действащи антивирусни средства (ДДАС) на хепатитния вирус С/НСV/[1-3]. После­д­ното категорично ще допринесе за постигане на поставената от СЗО цел за ерадикиране на НСV.

Счита се, че понастоящем 71 милиона ду­ши от световното население са заразени с вируса на хепатит С (НСV). Съществена част от тези бол­­ни са лица с ИВН.

Според последния публикуван доклад на Националния фокусен център, по данни на национално представително проучване относно нагласи и употреба на психоактивни веще­ства сред общото население на Бъл­гария, се счита, че 31 244 са лицата с високорискова употреба на пси­хoактивни вещества в България[4]. В края на 2017 г. местата за лечение на зависими към опиоиди със субституираща терапия е 4 037. Об­що регистрираните в системата за търсене на лечение през 2017 г. са 5 015, като 50.6% са с инжектира­не на основното вещество и при 70.5% това вещество е хероин[4,5].

За България – положителни анти-HCV антитела са установени сред 76.8% от интравенозно злоупотребяващите[4].

За Европа – инжекционната употреба на наркотици остава значим начин на заразяване с хепатитен вирус С, във връзка с което достъпът до мерки за профилактика, изследване и лечение от хепатит С на лицата, които приемат наркотици ин­жекционно е критично важно ус­ло­вие за премахване на това заболя­ване[6]. Макар че понастоящем ефек­тивните антивирусни медика­менти с пряко действие и перора­лно приложение са по-достъпни, раз­ширяването на обхвата на пре­дос­тавянето на тези медикаменти, както и опиоидната субституираща терапия и програмите за обмен на игли все още е предизвикателство в много държави. Въвеждането на усъвършенствани техники за диагностициране и наблюдение на лицата, които са хронично заразени с този вирус, има важно значение за насочването на всички заразени към лечение[6].

В САЩ по данни от 2018 г. 1 от 5 души на възраст повече от 12 годи­ни са използвали наркотици през пос­ледната 1 година[2].

Инжектирането на опиоиди е основен рисков фактор за трансмисия на НСV. Опиоидната зависимост са­ма по себе си не води до по-бърза про­гресия на чернодробното заболяване в сравнение с хора, които не са зависими. Тя обаче причинява промени в черния дроб, сходни на промените при по-възрастни пациенти, което предполага повишен риск от де­компенсация на чернодробното заболяване в по-късна възраст, особе­но при липса на лечение на хроничния хепатит С[7].

Натрупаният опит от лечението с ДДАС на пациенти с хроничен хепатит С, в многобройни проучвания с различни групи болни и различни лекарствени режими категорично показ­ва висока ефективност при отличен профил на безопасност при различните групи болни, с множество придружаващи заболявания и съпътстваща терапия за тези заболявания[1-3].

Години наред рисковата група на за­висими с хепатит С, включени в програми със субституиращо ле­че­ние и такива, продължаващи рис­ковото поведение, бяха обект на емоционални дискусии относно по­ка­занията, необходимостта, ри­с­ко­­вете и ползите от провеждане на скъпоструващото лечение с ДДАС. Особен контрапункт беше въз­можността за реинфекция след успешно проведено лечение.

Обхващането на голям брой зависими с ИВН в безинтерфероновите режими позволиха да се направят ка­тегорични изводи за многобройните ползи от провеждането на лечение с ДДАС както по отношение на самите пациенти – спиране на прогресивното хронично увреждане на черния дроб, така и спиране на трансмисията между интравенозно-злоупотребяващите с наркотици[8-17].

Математическо моделиране, оценило риска от реинфекция демонстрира, че лечението на НСV при лица, използващи интравенозно наркотици ще има за резултат сигнификантно намаление на трансмисията на НСV[8]. Освен това, широкото прилагане на ДДАС за НСV при интравенозно злоупотребяващите, свързано и с лечение на ко-инфекцията с HIV, както и превантивни мерки, изразяващи се в осигуряване на достъп до стерилни игли и достъп до лечение с опиодни агонисти[18,19], ще доведе до намаляване на вирусния товар в обществото.

Множество проучвания, включили ли­ца с настояща или в миналото ин­травенозна злоупотреба с наркоти­ци показват отлични резултати в придържането към предписаната терапия с ДДАС[9,11]. Подобни са и резултатите при зависими, включени в продължителни програми за субстититуираща терапия и провели лечение за хепатит С с ДДАС[12,13].

Въпреки че вече са налични данни от множество проучвания, свързани с ефекта от специфичното противовирусно лечение с ДДАС, проучванията, касаещи интравенозно злоупо­требяващите с наркотици са мал­ко.

Лечение с Elbasvir-Grazoprevir (CED­­GE ­CO – STAR)
В това фаза 3, мултинационално проучване изследовател­ите оценяват лечението с Elbasvir-Gra­zoprevir при 301 пациенти с ИВН, които са включени и в програми за опиоид заместваща терапия с Мета­дон, Бупренорфин или Бупренорфин-Налоксон за поне 3 месеца преди началото на проучването. Пациентите са разделени на две групи – първа, в която лечението с ДДАС започва веднага и втора, в която стартът на лечението е отложен. На ден 1 от проучването 58% от пациентите са били с положителен уринен тест за наркотици. Като се изключат пациентите, прекратили лечението поради причини извън него, 91.5% от първата група и 89.5% от втората група са постигнали вирусологичен отговор на седмица 12[10].

Лечение с Glecaprevir–Pibrentasvir
В анализ, обхващащ 7 фаза 3 проучвания, разглеждащи резултатите от лечение с 8 или 12 седмичен режим с пангенотипния Glecaprevir-Pibre­nta­svir, са сравнени SVR12 сред па­циенти с хепатит С с ИВН в по­­следните 12 месеца и лица, които не са използвали наркотици. И в двете групи SVR12 са били високи – 93% при пациенти със скорошна употреба на наркотици и 97% при бивши зависими и 99% при пациенти, които никога не са ползвали наркотици. Подобен е и анализът, използващ данни от 8 фаза 2 и 3 проучвания с Glecaprevir-Pibrentasvir сред лица от опиоид заместителни програми. Отчетен е SVR12 при 96.2% от пациентите, по­лу­чаващи опиоид заместителна те­ра­пия и 97.9% при лицата, неполуча­ващи такава терапия[14].

Лечение с Ledipasvir-Sofosbuvir (проуч­вания ION)
В тези проучвания, са проследени лица с генотип 1, които са получавали 8, 12 или 24 седмици Ledipasvir-Sofosbuvir. Пациентите са наблюдавани в две групи – една, вклю­чваща 70 участници получаващи опи­оид-заместителна терапия и 1 882, неполучаващи такава терапия[16]. Резултатите са били сходни в двете групи. SVR12 е достигнат в 94% от пациентите в първата група и 96.8% от втората група[17].

Лечение със Sofosbuvir–Velpatasvir (SIM­P­LIFY)
В това проучване с едно рамо, Open-label, са включени 103 участника с генотипове 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и скорошна (в рамките на предходните 6 месеца) ИВН. По време на лечението 59% са получили опиоид заместителна терапия и при 74% е имало данни за ИВН в пос­ледния месец преди започване на лечението за хепатит С. Общо 97% от участниците са завършили курса на лечение, 94% от проследяваните пациенти са постигнали SVR12[20].

Лечение със Sofosbuvir-Velpatasvir (про­уч­вания ASTRAL) – проучени са отго­ворите на лечението в две групи пациенти, провеждащи субститу­ираща терапия (51 лица) и непровеж­дащи такава терапия (984 лица). Про­веждането на субституираща терапия не е повлияло постигането на достигането на SVR12 – 96% от па­циентите са го достигнали[21].

По отношение на показанията за за­почване на лечението при болни с хепатит С и бивша или настояща употреба, световните гайдлайни не изискват абстиненция от опоиоиди преди лечение за хроничен вирусен хепатит С[1-3]. Много изследователи дори смятат, че ИВН е индикация за започване на лечение за хепатит С, най-вече поради намаляването на възможността за трансмисия сред групата интравенозно злоупотребяващи[1-3,6]. Съществен проблем оба­че представлява липсата на здра­вни осигуровки при значителна част от тези лица.

В идеални условия лечението на бив­ши или настоящи зависими се провежда от мултидисциплинарен ек­ип, където под контрол може да са както лечението за хепатит С, така и опоид заместителната те­рапия, както и съпътстващите заболявания[1-3,6]. Съществуват мно­жество опции за лечение при опи­од-заместителните терапии. Про­дължителната терапия с агонис­ти е тази с най-добри отчетени резул­тати, показваща също намаляване на риска от придобиване на нова ин­фекция с HCV[22].

Множество други проучвания, оба­че показват повишен риск от реин­фектиране с HCV при пациенти, които са излекувани за хепатит С. Ето защо тези лица трябва да бъдат ин­формирани за тази възможност. Рискът е сигнификантен при лица които използват интравенозно нар­котици, но реинфекция може да въз­никне и при полови контакти, особено при мъже, които правят секс с мъже[23,24].

Заключение
Активната злоупотреба с наркоти­ци не е контраиндикация за провеж­дане на лечение за хепатит С.
Лечението на хепатит С при паци­енти с ИВН би било от полза за об­ществото поради намаляване на рис­­ка от трансмисия на вируса чрез намаляване на броя заразени.
Важно е да се говори с пациентите не само относно провеждането на лечението, но и относно въз­мож­ностите за намаляване на риска от реинфекция.
Терапевтичните подходи при паци­ен­ти с ИВН са по-ефективни, кога­то лицата са включени в програми за продължително субституиращо ле­че­ние. 

книгопис:
1. EASL recommendations for treatment of hepatitis C 2020.
2. EASL recommendations for treatment of hepatitis C 2018.
3. AASLD-IDSA. Recommendations fot testing, management and treating hepatitis C. When and in whom to initiate HCV therapy. [AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance].
4. Република България национален фокусен център за наркотици и наркомании с подкрепата и санкцията на национален съвет по наркотичните вещества годишен доклад по проблемите, свързани с наркотиците и наркоманиите в България; http://anketi.info/images/folder/ar_2018.pdf.
5. АНАЛИЗ на резултатите от Национално представително проучване „Нагласи и употреба на психоактивни вещества сред общото население 15-64 г. в България“ http://anketi.info/images/folder/report_ncoza_national_2020.pdf
6. Европейски център за мониторинг на наркотиците и наркоманиите: Европейски доклад за наркотиците: ключови аспекти 2020. https://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/13238/TD0420439BGN.pdf
7. Любомирова Д. Чернодробни увреждания при интравенозни хероиномани – клинични, биохимични, серологични и морфологични проучвания. Дисертационен труд – 2018 г.
8. Ward Z, Platt L, Sweeney S, et al. Impact of current and scaled-up levels of hepatitis C prevention and Page 11/28 treatment interventions for people who inject drugs in three UK settings-what is required to achieve the WHO's HCV elimination targets? Addiction. 2018. doi: 10.1111/add.14217. [PubMed Abstract].
9. Grebely J, Hajarizadeh B, Dore GJ. Direct-acting antiviral agents for HCV infection affecting people who inject drugs. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:641-651. [PubMed Abstract].
10. Dore GJ, Altice F, Litwin AH, et al. Elbasvir-Grazoprevir to Treat Hepatitis C Virus Infection in Persons Receiving Opioid Agonist Therapy: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2016;165:625-634. [PubMed Abstract].
11. Hajarizadeh B, Cunningham EB, Reid H, Law M, Dore GJ, Grebely J. Direct-acting antiviral treatment for hepatitis C among people who use or inject drugs: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3:754-67. [PubMed Abstract].
12. Grebely J, Dore GJ, Zeuzem S, et al. Efficacy and Safety of Sofosbuvir/Velpatasvir in Patients With Chronic Hepatitis C Virus Infection Receiving Opioid Substitution Therapy: Analysis of Phase 3 ASTRAL Trials. Clin Infect Dis. 2016;63:1479-1481. [PubMed Abstract].
13. Grebely J, Feld JJ, Wyles D, et al. Sofosbuvir-Based Direct-Acting Antiviral Therapies for HCV in People Receiving Opioid Substitution Therapy: An Analysis of Phase 3 Studies. Open Forum Infect Dis. 2018;5:ofy001. [PubMed Abstract].
14. Foster GR, Dore GJ, Wang S, et al. Glecaprevir/pibrentasvir in patients with chronic HCV and recent drug use: An integrated analysis of 7 phase III studies. Drug Alcohol Depend. 2019;194:487-94. [PubMed Abstract].
15. Grebely J, Dore GJ, Alami NN, et al. Safety and efficacy of glecaprevir/pibrentasvir in patients with chronic hepatitis C genotypes 1-6 receiving opioid substitution therapy. Int J Drug Policy. 2019;66:73-9. Page 12/28 [PubMed Abstract].
16. Grebely J, Mauss S, Brown A, et al. Efficacy and Safety of Ledipasvir/Sofosbuvir With and Without Ribavirin in Patients With Chronic HCV Genotype 1 Infection Receiving Opioid Substitution Therapy: Analysis of Phase 3 ION Trials. Clin Infect Dis. 2016;63:1405-1411. [PubMed Abstract].
17. Coffin PO, Santos GM, Behar E, et al. Randomized feasibility trial of directly observed versus unobserved hepatitis C treatment with ledipasvir-sofosbuvir among people who inject drugs. PLoS One. 2019;14:e0217471. [PubMed Abstract].
18. Durham DP, Skrip LA, Bruce RD, et al. The Impact of Enhanced Screening and Treatment on Hepatitis C in the United States. Clin Infect Dis. 2015;62:298-304. [PubMed Abstract].
19. Martin NK, Hickman M, Hutchinson SJ, Goldberg DJ, Vickerman P. Combination interventions to prevent HCV transmission among people who inject drugs: modeling the impact of antiviral treatment, needle and syringe programs, and opiate substitution therapy. Clin Infect Dis. 2013;57 Suppl 2:S39-45. [PubMed Abstract].
20. Grebely J, Dalgard O, Conway B, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for hepatitis C virus infection in people with recent injection drug use (SIMPLIFY): an open-label, single-arm, phase 4, multicentre trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3:153-61. [PubMed Abstract].
21. Grebely J, Dore GJ, Zeuzem S, et al. Efficacy and Safety of Sofosbuvir/Velpatasvir in Patients With Chronic Hepatitis C Virus Infection Receiving Opioid Substitution Therapy: Analysis of Phase 3 ASTRAL Trials. Clin Infect Dis. 2016;63:1479-1481. [PubMed Abstract].
22. Tsui JI, Evans JL, Lum PJ, Hahn JA, Page K. Association of opioid agonist therapy with lower incidence of hepatitis C virus infection in young adult injection drug users. JAMA Intern Med. 2014;174:1974-81. [PubMed Abstract].
23. Simmons B, Saleem J, Hill A, Riley RD, Cooke GS. Risk of Late Relapse or Reinfection With Hepatitis C Virus After Achieving a Sustained Virological Response: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2016;62:683-94. [PubMed Abstract].
24. Hajarizadeh B, Cunningham EB, Valerio H, et al. Hepatitis C reinfection after successful antiviral treatment among people who inject drugs: A meta-analysis. J Hepatol. 2020;72:643-57. Page 13/28 [PubMed Abstract].