Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2021

Клинични последици на COVID-19

виж като PDF
Текст A
д-р София Забаданова, доц. д-р Милена Енчева
Клиника по пневмология и фтизиатрия, МБАЛ-София, ВМА


COVID-19 e инфекциозно заболяване, причинено от нов коронавирус, наречен тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 – SARS-CoV-2). Към днешна дата са заразени повече от 167 млн. души и са докладвани повече от 3 млн. смъртни случаи. Клиничните прояви на острата инфекция варират от безсимптомно протичане до тежка пневмония с остър респираторен дистрес синдром (ОРДС) и мултиорганна дисфункция.

Голяма част от пациентите се възстановяват напълно, но при значителна част от тях се наблюдават дългосрочни усложнения. Степента и тежестта им предстои дa бъдат оценени, но наличните до момента данни показват, че много пациенти имат симптоми месеци след началото на заболяването. В ход са много проучвания за оценка на персистиращите функционални и структурни аномалии, за идентифициране на рисковите фактори и групи от населението, както и за определяне на оптималния терапевтичен план. Предложени са различни понятия, част от които “продължителен COVID-19" и “пост-COVID-19 синдром”.

Последният термин описва персистиращите симптоми и усложнения 12 седмици след острата фаза. В настоящия обзор са разгледани някои от клиничните, функционални и образни аномалии, които могат да бъдат регистрирани месеци след началото на болестта, както и въпросите, свързани с превенцията и терапията им.

Според данните от литературата за други коронавирусни инфекции, SARS (2002-2003) и МЕRS (2012), някои пациенти могат да развият дългосрочни респираторни усложнения[1-7].

Персистиращо увреждане на белодробната функция с намаление на дифузионния капацитет на белите дробове за въглероден монооксид (DLCO) като най-честа аномалия, последвано от намаление на тоталния белодробен капацитет (ТБК) е докладвано в редица проучвания. Сигнификантно нарушение на DLCO е регистрирано при 23.7% от оцелелите една година след началото на болестта в изследване на D. Hui et al.[3]. Физическият капацитет и здравният статус на пациентите са забележително по-ниски от тези на общата популация, а при 27 от тях (27.8%) са регистрирани образни промени след този период.

При по-дългосрочно проследяване, 15 години по-късно, Zhang et al. съобщават за интерстициални промени при 4.6% от заразените със SARS-CoV[4]. Мeта-анализ на 28 проучвания установява функционални нарушения, на­ма­лен физически капацитет, висок процент на постравматичен стрес, депресия и безпокойство при продължителен мониторинг на пациентите след инфекция със SARS и MERS[6].

Персистиращи симптоми и значителна органна дисфункция са докладвани месеци след острата инфекция със SARS-CoV-2. Умора, диспнея, кашлица, гръдна болка, артралгия и миалгия, персистираща загуба на вкус и обоняние, проблеми с концентрацията и нарушения на съня, са сред често съобщаваните оплаквания[8-16,26]. Общи, респираторни, сър­дечно-съдови и психологически симптоми са докладвани при проследяване на 538, оцелели три месеца след дехоспитализация.

Намален физически капацитет и умора, полипнея при усилие, повишена сърдечна честота в покой, нарушения на съня и алопеция са най-честите ранни клинични последици според авторите на проучването[17]. При проследяване на дехоспитализирани пациенти 6 месеца след началото на заболяването е установено, че 76% от тях имат поне един симптом, като умората или мускулната слабост, проблемите със съня, тревожността или депресията са най-чести[18]. Според Xiaojun Wu et al. броят на пациентите с диспнея прогресивно и сигнификантно намалява с времето.

Четирима пациенти (5%) съобщават за персистиращи симптоми след 12 месеца[19]. Френско проучване свързва персистиращите симптоми след 60 дни с възраст между 40-60 години, болничен престой, тежест на инфекцията и диспнеята, и абнормна аускултаторна находка в началото[9]. Според наскоро публикувано проучване, значителна част от хората с лека инфекция също съобщават за разнообразие от дългосрочни симптоми, които нарушават личния и социалния им живот[20]. Това е в съответствие с предишни докладвани данни от проучвания с ам­булаторни пациенти[21-24]. Асоциация между тежестта на инфекцията и придружаващите заболявания с остатъчната симптоматика е докладвана при проследяване на 451 амбулаторно лекувани пациенти 1.5-6 месеца след началото на заболяването[25].

Според данните за предишни коронавирусни инфекции функционалните нарушения и образните аномалии показват тенденция за подобрение с времето, но могат да персистират при някои пациенти месеци и дори години след острата фаза. Към днешна дата съществуват малко дан­ни за честотата на клинично значимите функционални нарушения след инфекция със SARS-CoV-2, но промяната в DLCO е най-често описвана[18,27-37]. DLCO дава цялостна оценка за газовата обмяна на белите дробове и редукцията му може да се дължи на различни комбинации от промени в “коефициента на трансфер на СО” (KCO) и алвеоларния обем (АО), всяка от които отговаря на различна подлежаща патология. Намалението на KCO се на­б­людава при алвеоло-капилярна ув­реда, микроваскуларна патология или анемия, докато намалението на АО говори за редуцирано разширяване на въздушното пространство, алвеоларна увреда или загуба, несъответствие вентилация/перфузия[37].

Намаляването на ТБК също е често съобщавано[27]. В проучване на 137 пациенти функционалните изследвания две седмици след дехоспитализацията показват рестриктивно вентилаторно нарушение и обструкция на малките дихателни пътища[38]. Подобни изменения са докладвани и в други проучвания[39-43]. В изследване на Mo X et al. със 110 пациенти, от които 91 (83%) с леко и умерено по тежест заболяване и 19 (17%) с тежко заболяване, почти половината са имали намален DLCO и 27 пациенти (25%) са имали редуциран ТБК. Времето между началото на симптомите и функционалното изследване на дишането (ФИД) варира между 20±6 дни при по-леко протичане и 34±7 дни при тежка пневмония. Авторите описват сигнификантна корелация между понижението на дифузионния капацитет и тежестта на пневмонията, което е докладвано и в други съобщения след това[18,27-37]. Испанско проучване на 172 пациенти с 43% тежко болни пациенти в Интензивно отделение (ИО) регистрира намален DLCO, ФЕО1 и ФВК съответно при 57%, 25% и 24% от пациентите 3 месеца след дехоспитализация.

Сред пациентите с понижен DLCO е имало повече пушачи, такива с хронични белодробни, сърдечно-съдови и метаболитни за­бо­лявания, с по-тежко протичане на инфекцията и по-високи въз­па­лител­ни маркери, включително при проследяването, както и такива с по-изразена диспнея[36]. Подобни са резултатите от проучването на Jose-Ramon Blanco et al., което включва 47% тежко болни пациенти. Авторите описват понижен DLCO при 52% от пациентите и корелация на функционалните нарушения с тежестта на инфекцията[35].

Дифузионен капацитет под 80% е докладван при 82% от пациентите 3 месеца след престой в ИО[44]. Нарушения на белодробната функция и намален физически капацитет при паци­енти с пневмония, особено тези които развиват ОРДС или изискват механична вентилация, са докладвани в проучване на 379 пациенти и четири месеца след диагнозата с COVID-19[31]. При по-дългосрочно проследяване на пациентите Chaolin Huang et al. съобщават за нарушения в DLCO дo 6 месеца след острата фаза[18]. Персистиращи функционални нарушение са регистрирани при субгрупа пациенти с тежък COVID-19 и 12 месеца след дехоспитализация. 11% от пациентите имат редуциран ФВК (<80%) и 33% имат понижен DLCO (<80%). Авторите установяват връзка между редуцирания DLCO с женския пол и рентгенологичните промени[45].

Систематичен преглед на пациентите след инфекция със SARS-CoV-2 също посочва дифузионния капацитет като най-засегнат от функционалните показатели (Фиг. 1 и Фиг. 2)[46].

Наскоро публикуван систематичен преглед предполага, че около половината от пациентите с COVID-19 имат остатъчни функционални нарушения 3 месеца след началото на симптомите или дехоспитализацията[47].

Функционалният капацитет, оценен с 6-минутен тест с ходене (6 МТХ) и кардиопулмонални тестове, също често е намален при проследяване на пациентите след инфекция със SARS-CoV-2[29,31-33,48,49]. Fuglebjerg et al. събират данни от 26 пациенти по време на дехоспитализация и съобщават, че 50% от пациентите де­са­тутират сигнификантно при на­­товарване по време на 6MТХ[48].

Според Daher et al. 60 дни след дехоспитализация няма пациенти, които сигнификантно да десатурират, но 79% от пациентите не са ус­пели да достигнат предвиденaта дис­танция и 45% са под долната граница на нормата (Lower Limit of Normal, LLN)[49]. Три месеца след дехоспитализация 16% от пациентите десатурират с 22% под LLN за дистанцията[33].
Пациентите с COVID-19 могат да имат персистиращи белодробни и сърдечни усложнения, но за много има тенденция към подобрение с времето. Според проспективно проследяване на пациентите, представено на международния конгрес на ЕRS, остатъчна симптоматика и нарушения на белодробната функция, заедно с образни промени след повече от 100 дни от диагнозата са наблюдавани при част от пациентите.

фигура 1: Рестриктивно нарушение на вентилаторната функция

Въпреки това се регистрира значително подобрение по отношение на симптомите, белодробния и сърдечния статус с течение на времето[50]. При първото посещение (60 дни след диагнозата) 42% от пациентите имат функционални нарушения, 27% от които рестриктивно вентилаторно нарушение, 11% редуциран ТБК, 31% редуциран DLCO. На втората визита (100 дни след диагнозата) 36% от пациентите все още имат функционални аномалии, като 22% имат рестрикция, 11% редуциран ТБК и 21% редуциран DLCO, което означава че 30% от пациентите с понижен DLCO са се по­добрили. Според проучване на Xiaojun Wu et al. при повечето пациенти се регистрира подобрение на белодробната функция във времето.

фигура 2: Намален дифузионен капацитет за CO при пациент 30 дни след COVID-19

Средната стойност на DLCO е 77% от предвиденото на 3-ти месец, 76% на 6-ти месец и 88% на 12-ти месец. Средната стойност на ФВК е 92% от предвиденото на 3-ти месец, 94% на 6-ти месец и нараства до 98% на 12-ти месец[19]. Рандомизирано контролирано проучване показва, че 6-седмичната дихателна ре­ха­билитация може да подобри респираторната функция, качеството на живот и тревожността при възрастни пациенти с COVID-19[51]. DLCO и дистанцията при 6МТХ се подобряват с приблизително 30% в сравнение с контролната група.

фигура 3: КТ образ на пациент 30 дни след COVID-19. Обширни зони на паренхимни промени тип "матово стъкло"

Образните промени при SARS-CoV-2 най-често се представят с “матово стъкло”, двустранно, със или без зони на консолидация на паренхима, с предилекционно разположение в долните дялове и периферните зони (Фиг. 3)[52-58]. Инфилтративните изменения при някои пациенти не се резорбират напълно, а при други възпалeнието прогресира до фиброза, която може да се развие рано при пациенти с COVID-19 според резултатите до момента (Фиг. 4)[52,54,55,59-66]. Механизмите, които стоят в основата на фиброзния процес, може да се резултат от белодробното увреждане при ОРДС или неговото лечение (вентилаторна подкрепа), увреждане директно от вирусната инфекция или автоимунен отговор, предизвикан от нея[67]. 94% от пациентите на Wang Y et al. са имали остатъчни промени на КТ изследване на гръден кош при изписването (средна продължителност 24 дни от началото на симптомите), като най-честият модел на засягане е по типа “матово стъкло”[68].

Oбразни промени, както и понижен дифузионен капацитет и намалена респираторна мускулна сила 30 дни след дехоспитализация, са докладвани при повече от половината пациенти при изследване на Huang et al. Повечето от остатъчните образни изменения са по типа “матово стъкло” с периферна локализация, като се отчита резорбция на промените спрямо предишни изследвания. Четирима пациенти са имали белези на белодробна фиброза[29]. Сигнификантни образни промени, основно фиброзни изменения, са регистрирани и 3 месеца след дехоспитализация. Типичните находки “матово стъкло” и „crazy paving“ са почти резорбирани. Пациентите с образни изменения обикновено са по-възрастни от групата с нормална КАТ.

фигура 4: КТ образ на паренхимни промени, причинени от COVID-19. Зони на "матово стъкло" с формиране на фиброза

Повишените нива на урея в серума могат да се асоциират с образните промени, а високите нива на D-димер при приемане да бъдат прогностичен фактор за нарушения в дифузионния капацитет след 3 месеца според авторите. SARS-CoV-2 IgG антитела не са установени при някои пациенти след този период[69]. При проследяване на 172 пациенти 3 месеца след острата инфекция Liao X et al. също регистрират промени от КТ изследване при 85.91% от участ­ниците, като 36.62% имат хронични и фиброзни промени. Промените “матово стъкло” са напълно резорбирани при 54.23%[70].

Според систематичен преглед 55.7% от пациентите са имали образни аномалии 3 месеца след началото на симптомите или дехоспитализацията. Най-честите регистрирани са “матово стъкло” и ретикулерни промени. Честотата на образните изменения e висока въпреки високия дял нетежки случаи (77.6%, 2211/2849 пациенти) в тези комбинирани данни[47]. Четири месеца след дехоспитализация образни промени са регистрирани при 37 от 49 интубирани пациенти (75.5%) и 71 от 122 неинтубирани пациенти (58.2%). Най-честите аномалии са “матово стъкло”. Фиброзни лезии са наблюдавани при 19.3% от пациентите (37/171) с преобладавaне в субплевралните зони. Фиброзните лезии засягат по-малко от 25% от белодробния паренхим при всички с изключение на един пациент и са характерни предимно за пациентите с престой в ИО[16]. Oстатъчни образни промени при повече от 50% от пациентите се наблюдават и 6 месеца след острата фаза[18]. При по-продължително проследяване рентгенологични промени са регистрирани при 24% от пациентите 12 месеца след дехоспитализация[19].

Твърде рано е да се определи кои пациенти са изложени на най-голям риск от развитие на дългосрочни белодробни усложнения, дали те­зи последствия ще претърпят об­рат­но развитие или ще станат пер­манентни и как могат да бъдат по­влияни от някои медикаменти[71]. Възрастта, тежестта на заболяването, престоят в ИО, необходимостта от механична вентилация и високите стойности на възпалителните маркери могат да бъдат рискови фактори за развитие на белодробна фиброза[19,72-75]. Приблизително 80% от пациентите (239) на Zou J-N et al. са имали белодробна фиброза при изписването. Честотата на белодробната фиброза сред пациентите с умерено-тежко заболяване е сигнификантно по-ниска (78.9% от пациентите) от тази сред пациентите с тежко или критично заболяване (100% от пациентите).

Има разлика и в степента на белодробната фиброза и степента на засегнатата област (брой сегменти/лобове) при пациентите с лека, умерена и тежка инфекция. Колкото по-тежка е клиничната класификация на COVID-19, толкова по-изразена е остатъчната белодробна фиброза, което може да е свързано с тежестта на възпалението по време на острия стадий. В допълнение е регистрирано значително подобрение на образната находка с времето при проследяване на пациентите 30, 60 и 90 дни след изписването. Нивата на IL-6 и албумин са независим рисков фактор за белодробна фиброза според авторите на проучването и трябва да се разглеждат като важни терапевтични цели[76]. Абнормни резултати от КТ изследване при 70.2% от пациентите с ОРДС вследствие инфекция със SARS-CoV-2 три месеца след дехоспитализация са наблюдавани в проучване на Gonzalez G. et al. – 40 пациенти са с ретикулерни (n=28 [49.1%]) или фиброзни лезии (n=12 [21.1%]).

Пациентите с по-изразени образни промени имат по-лоша белодробна функция и десатурират повече по време на 6-МТХ. Фактори, свързани с тежестта на белодробното увреждане, са въз­рас­тта и продъл­жителността на механична вентилация по време на престоя в ИО[44]. Продължителността на кислородотерапията по време на острата фаза в проучване на Shah AS et al. e асоциирана с промените в DLCO и структурните аномалии при проследяване на пациентите след 12 седмици[34].

Лечението при COVID-19 е насочено срещу възпалението, тъй като то може да доведе до развитие на фиброза при някои форми на интерстициално белодробно заболяване. Ползата от Дексаметазон при тежък COVID-19 е установена, но лечението не подобрява резултатите сред пациентите с по-леко заболяване[77]. Дългосрочното използване на стероиди при пациентите с COVID-19 все още не е оценено, като трябва да се има предвид и връзката между широкото използване на тези медикаменти и страничните ефекти, свързани с това. Много от епидемиологичните рискови фактори и биологични процеси, които водят до вирус-индуциран ОРДС, са общи с идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ).

Много от настоящите и нововъзникващи антифибротични лекарства могат да имат терапевтичен потенциал за лечение на тежка COVID-19 и роля в превенцията на фиброзните изменения[78-81]. За момента наличните данни в литературата за ползата им върху симптоматиката и образната находка се ограничават само до отделни клинични случаи[82-84].
Връзката между SARS-CoV-2 и сър­дечно-съдовите заболявания също е в основата на много проучвания. От една страна като придружаващи заболявания те са свързани с по-лоши резултати и повишен риск от смърт, а от друга страна инфекцията със SARS-CoV-2 може да предизвика миокардно увреждане, перикардит, аритмии, остър коронарен синдром и венозен тромбемболизъм (БТЕ) при пациенти без предшестваща анамнеза и рискови фактори.

Данните показват, че сърдечно-съдовите усложнения са чести и някои оцелели развиват дългосрочни последствия – структурни и възпалителни промени в сърцето са открити два месеца след възстановяването[85-92]. Пациентите с COVID-19 често имат нарушения в коагулационния статус, вкл. висок Д-димер, което е свързано с по-лоши резултати[93-95].

Регистрира се повишен риск от венозни и артериални тромбози, което влиза в съображение при първоначалната оценка, лечението и проследяването на пациентите. Според мета-анализ, включващ 8 271 пациенти, общият процент на венозен тромбемболизъм (ВТЕ) е 21% с честота на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) 20% и на БТЕ 13%, докато тази на артериалните тромбози е 2%. Сред пациентите в ИО честотата на ВТЕ, ДВТ, БТЕ и артериалните тромбози са съответно 31%, 28%, 19% и 5%[96]. Проучвания постмортем и белодробни биопсии от пациенти с COVID-19 и ОРСД демонстрират обширни белодробни микроваскуларни тромби[97,98]. Роля в патогенезата на тромботичния процес имат ендотелното възпаление, водещо до тромбози in situ, промененият белодробен кръвоток в отговор на паренхимното засягане и белодробният емболизъм[99]. Данните за честотата на тромботичните инциденти след дехоспитализация са ограничени[100].

Наличните до момента показват, че честотата им е по-ниска в сравнение с тази, наблюдавана по време на хоспитализация[101,102]. Според ретроспективно проучване на 163 пациенти кумулативната честота на артериалните и венозни тромбози на 30-ти ден е 2.5%, а само на ВТЕ е 0.6%[103]. Честотата на големите кръвоизливи е била 0.7%, а на клинично значимите неголеми кръвоизливи 2.9%. В проучване на 1529 пациенти Rashidi et al. съобщават за по-малко от 0.5% инциденти на ВТЕ сред дехоспитализирани пациенти[104]. Нужни са рандомизирани проучвания в тази насока с оглед необходимостта от препоръки от­носно тромбопрофилактиката след дехоспитализация.

Публикувани са няколко насоки за дългосрочно проследяване на пациентите. Препоръките на Британ­ското торакално общество (BTS) са да се използват различни под­ходи при проследяването на па­циентите с тежко заболяване и пациентите с леко и умерено по те­жест заболяване. Препоръчва се ран­на оценка на 4-6-та седмица след дехоспитализация за пациентите с по-тежко протекла инфекция и кон­тролна рентгенография след 12 сед­мици. При наличие на персистира­щи образни промени след този период са индицирани допълнителни из­следвания като функционална оцен­ка, оценка на сърдечно-съдовия ста­тус, ВРКТ или КТ пулмоангиография[61].

Lancet Respiratory Medicine публикува по-интензивен подход за проследяване на пациентите след COVID-19 независимо от тежестта на заболяването. През първите 12 месеца са предвидени 8 визити, от които виртуални на 1-ви, 2-ри и 4-ти месец. Това е придружено с повтарящи се кръвни изследвания, PCR тестове, изследване на SARS-CoV-2 IgG антитела,
функционални изследвания, 6МТХ, оценка качеството на живот и сърдечно-съдовия статус. ВРКТ по време на първоначалната оценка, 6-ти и 12-ти месец, има за цел да установи подобрение, стабилизиране или прогресия на белодробната фиброза.

Обемът на тестове след първата година зависи от степента на белодробно ангажиране, което е регистрирано през този период. При пациентите с фиброза на 6-ти и 12-ти месец може да се наложат допълнителни скенирания на 24-ти и 36-ти месец, за да се регистрират дългосрочните усложнения на интерстициалната пневмония[71].

Работната група към ATS/ERS не дава препоръки за или против рутинни функционални и образни изследвания за оценка на бело­дроб­ния и сърдечнo-съдовия статус след дехоспитализация с оглед при­теснения­та относно прак­тич­но­ст­та при изпълнението на тези тес­тове по време на продължаващата епи­демия, в това число нео­бходимостта от време, персонал, обо­руд­­ване, раз­ходи, използването на лични пред­пазни средства при аеро­­зол генер­иращите изследвания. Не­обходимостта от тестване при пациенти с персистиращи, нови или прогресиращи симптоми трябва да се определя за всеки отделен случай[105].

В препоръките на Националния институт за добра клинична практика (NICE) от декември 2020 г. също са дадени насоки за клинични изследвания при пациенти с персистиращи или нови симптоми в хода на проследяване след инфекция със SARS-CoV-2. Посочени са и две дефиниции за следостра COVID-19:
продължаваща симптоматична COVID-19 при наличие на остатъчна симптоматика след 4 до 12 седмици от острата фаза;
пост-COVID-19 синдром за пациенти с персистиращи симптоми след 12 седмици[106].

Всички тези насоки предстои да бъдат актуализирани след получаване на резултатите от нарастващия непрекъснато брой научни и клинични изследвания за остатъчните промени и персистиращата симпто­матика след COVID-19.

“Следострият COVID-19 синдром” остава клинично предизвикателство, тъй като към днешна дата няма международни насоки, основани на доказателствата. Проучванията за персистиращите клинични, функционални и структурни нарушения продължават. Очакват се отговорите на много въпроси, свързани с рисковите фактори за развитие, превенцията и терапевтичното повлияване на дългосрочните последствия след инфекцията със SARS-CoV-2. 

Книгописът е на разположение в редакцията