Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2021

Тромботични усложнения при пациенти с COVID-19

виж като PDF
Текст A
д-р Александра Червениванова, д-р Любима Къосева
Клиника по пневмология и фтизиатрия, МБАЛ-София, ВМА


SARS-Cov-2 e едноверижен РНК бета-коронавирус, който чрез определени участъци на протеиновата си обвивка се свързва с клетъчната мембрана, последвано от влизането на вируса в клетката. Това взаимодействие вирус-клетка е рецептор-медииран процес и се осъществява от коронния S-гликопротеин с рецептора на CoV-2 aнгиотензин-конвертиращ ензим 2 (ACE2)[1].

Наличието и степента на експресиране на тези рецептори в значителна степен предопределят специфичността на патологичните промени след вирусната атака в определени клетки, тъкани и органи. ACE2 в голяма степен е наличен в плазмалената на артериални и венозни ендотелни клетки и артериални гладкомускулни клетки[1].
Вирусът се свързва с ACE2 рецептора върху ендотелните клетки, където се репликира, с последваща инфилтрация на възпалителни клетки, апоптоза на ендотелните клетки и индуциране на микроваскуларни протромботични процеси. Нарушенията на микроциркулацията при пациенти с COVID-19 е един от механизмите, който допринася за развитието на тромботични усложнения[1].

COVID-19 е свързан със значителен възпалителен отговор, повишаващ риска от артериална и венозна тромбоза. Познаването на тези състояния може да подобри разпознаването и лечението на тромботичните усложнения[2].

В това кратко изложение са разгледани: остра исхемия на крайниците, тромбоза на коремната и гръдната аорта, мезентериална исхемия, инфаркт на миокарда и остър коро­нарен синдром, остър цереброваскуларен инцидент, венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) и дисеминирана вътресъдова коагулопатия (ДИК)[2].

При хоспитализацията на пациенти с COVID-19 се препоръчва да се изследват следните показатели от коагулационния статус: Д-димери, протромбиново време (РТ), активирано парциално тромбопластиново време (aPTT), фибриноген, брой тромбоцити, които могат да предоставят значима прогностична информация. При пациенти с COVID-19 са установени повишени нива на фибриноген, една от причините за хиперкоагулация и хепаринова ре­зистентност. Препоръчва се освен измерване на aPTT, да се изследва анти-Xa факторът.

Остра исхемия на крайник
Острата исхемия на долен или горен крайник при болните с COVID-19 е състояние, за което има значителен брой докладвани случаи в литературата. Обикновено при тези пациенти се установяват множество тромбози, засягащи различни съдове. Острата исхемия на крайник е възможна дори при вече стартирала тромбопрофилактика. В повечето случаи липсва предхождащо периферно артериално заболяване. Обичайните симптоми са остра болка в крайника, понижена локална температура, промяна цвета на кожата, липсващи пулсации, некроза на пръст. Установяват се завишени стойности на D-димер и C-реактивен протеин (CRP). Метод за потвърждаване на диагнозата е КТ-ангиографията. Лечението включва тромбектомия чрез подбрана хирургична съдова методика, както и емпирична системна антикоагулантна терапия[2].

Абдоминална и торакална аортна тромбоза
Острата тромбоза на абдоминална и торакална аорта също е описана при пациентите с COVID-19. Подобно на тези с остра исхемия на долен или горен крайник, тромботичният инцидент се регистрира при вече стартирала тромбопрофилактика. Симптомите включват едностранна или двустранна исхемия на крайник, слабост или загуба на сетивност в долните крайници, остра периумбиликална коремна болка. От лабораторните изследвания се установяват значително завишени стойности на D-димер, както и на CRP[2].

Мезентериална тромбоза
Мезентериалната тромбоза е рядко срещано състояние, но с висок леталитет. Клиничната изява включва абдоминална болка, повръщане или диария при високи стойности на D-димер и CRP. Метод за потвърждаване на диагнозата е КТ-ангио­графията на мезентериални съдове. Лечението включва резекция на некротичните чревни участъци, възстановяване на кръвотока към исхемичните черва и поддържащи мерки – гастроинтестинална декомпресия, водно-солево заместване и хемодинамично подпомагане[2].

Миокарден инфаркт
При вирусно заболяване съществува повишен риск от остър коронарен синдром (ОКС), като той е най-висок през първата седмица на заболяването. Тогава в резултат на повишения системен възпалителен отговор може да възникне руптура на атеросклеротична плака. Съгласно публикуваните данни остър миокарден инфаркт (ОМИ) се установява при 7-17% от хоспитализираните пациенти и при над 20% от настанените в интензивни отделения. Възможно е и миокардна увреда без директна руптура на плака, дължаща се на цитокиновата буря, ендотелната увреда, коронарен спазъм и др. При пациентите с COVID-19 ОМИ се наблюдава най-често сред мъже над 60-годишна възраст. При ОМИ с ST-елевация се препоръчва коронарография с перкутанна коронарна интервенция до 90 минути от клиничната изява. При относително стабилни пациенти може да бъде обсъдена и фибринолиза. В случаи на възможен, но несигурен ОМИ с ST-елевация е необходима допълнителна оценка с ехокардиография и серийни ЕКГ[2].

Остър цереброваскуларен инцидент
Исхемичният мозъчен инсулт (ИМИ) е тежко неврологично усложнение при COVID-19, предизвикано от високия възпалителен отговор и хи­перкоагулантното състояние. Об­и­к­­новено се наблюдава сред паци­ен­ти на възраст над 70 години и на­ли­чие на придружаваща бъбречна и черно­дробна патология.

Други рис­кови фактори, свързани с повишен риск от мозъчен инсулт в хода на коронавирусна инфекция, са артери­ална хипертония, захарен диабет, зло­­качествено ново­­образувание, пр­е­­д­­шес­тващ цереб­ро­васкуларен ин­­­ци­­дент и други. Също така са съ­общени случаи на ИМИ и сред пациенти в по-млада възраст, като до­ри се наблюдава оклузия на по-големи съдове. Според литературните данни средната продължителност от първоначалните симптоми на коронавирусната инфекция до цереброваскуларния инцидент е около 10 дни. От лабораторните изследвания се регистрират значителни отклонение в коагулацията – завишени стойности на D-димер, удължено протромбиново време и отклонение в броя на тромбоцитите. Стойностите на D-димер при пациентите с ИМИ и COVID-19 са значително завишени, около 12 пъти спрямо пациентите с COVID-19 без ИМИ. При суспекция за цереброваскуларен инцидент се препоръчва нативен КТ на глава, а при суспекция за голяма съдова оклузия – КТ-ангиография или ЯМР на глава. Терапевтичните препоръки са стандартни: тром­­болиза до 3 часа от началото на симптомите при липса на проти­вопоказания от страна на пациента. Рискът от хеморагия при пациентите с COVID-19 е неясен. Тря­бва да бъдат отдиференцирани и подходящите случаи за механична тромбектомия при наличие на оклузия на вътрешна каротидна артерия или средна мозъчна артерия. Смъртността при пациенти с ИМИ и COVID-19 е висока, около 38%[2].

ВТЕ
Предвид тежкия възпалителен процес при пациенти с COVID-19 при липса на противопоказания е препоръчителна антикоагулантна профилактика на ВТЕ.
Систематичен преглед и мета анализ на 20 проучвания, обхващащи 1988 пациенти с COVID-19, установява средно разпространение (WMP) от 31.3% за ВТЕ, включващо дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробен тромбемболизъм (БТЕ)[2,3].

Пациентите, хоспитализирани във вътрешните отделения, демон­ст­ри­рат повишен риск за ДВТ. Ретро­спективен преглед на 71 пациенти във Франция, без интензивно наблюдение, при които е провеждано редовно ултрасонографско изследване на долни крайници преди изписването, установява, че 16 пациенти (22%) са развили ДВТ въпреки тромбопрофилактиката с еноксапарин[3].

Подобно на ДВТ, проучванията показват висока честота на БТЕ при пациенти с COVID-19. Аутопсионно проучване в Германия установява, че БТЕ е налице при 42% от починалите пациенти, като БТЕ е причина за смъртта при една трета от пациентите. Многобройни проучвания също демонстрират високо разпространение на БТЕ при пациенти с COVID-19, хоспитализирани в интензивно отделение. Изследване на 184 пациенти в интензивно отделение с COVID-19 демонстрира потвърдена ВТЕ при 27% от пациентите чрез КТ-ангиография или компресионна ултрасонография. По-голямата част (81%) от ВТЕ са БТЕ въпреки стандартната фармакологична тромбопрофилактика[3].

Извън интензивното отделение проучванията показват, че нивата на БТЕ са между 10 и 22%. Авторите отбелязват, че прагът на D-димерите от 10 000 μg/L е с умерена предиктивна стойност за ВТЕ (отрицателна прогностична стойност 90%, положителна прогнозна стойност 44%). Друг преглед установява, че нивата на D-димерите над 2660 μg/L имат 100% чувствителност и 67% специфичност за БТЕ. КТ-ангиографията е методът на избор при съмнение за БТЕ. Ако същата е противопоказана, се извършва само перфузионна сцинтиграфия, за да се сведе до минимум аеролизацията на секрети[3].

Друг преглед на 150 пациенти в интензивно отделение установява, че най-значимото тромбоемболично усложнение при пациентите е БТЕ (16.7%). Същото проучване сравнява подгрупа пациенти със синдром на остър респираторен дистрес (ОРДС) с COVID-19 и ОРДС без CO­VID-19 и установява, че честотата на БТЕ е значително по-висока в групата на COVID-19 – ОРДС, съответно 12 и 2%. Поредица от 107 случаи на последователни пациенти, приети в отделение за интензивно лечение във Франция, показва 20.6% случаи на БТЕ.

Авторите са прегледали ретроспективно пациентите в интензивно отделение през същия период от предходната година и са установили, че процентът на БТЕ е 6.1%, което предполага, че пациентите с тежки инфекции и COVID-19 са изложени на по-висок риск в сравнение с други критично болни пациенти без COVID-19[3].

Индикация за стандартно антикоагулантно лечение е клиничната картина на внезапно настъпила дихателна декомпенсация, данни за деснокамерно обременяване, данни за дълбока венозна тромбоза на дол­ни крайници. При критично болни пациенти нискомолекулните хепарини или нефракционираният хепарин са предпочитани пред директните орални антикоагуланти предвид краткия им полуживот и парентералното им приложение. Някои автори акцентират върху противовъзпалителната роля на хепарина при тежка инфекция с COVID-19.

Известно е, че хепаринът намалява възпалението чрез инхибиране на неутрофилната активност, експресия на възпалителни медиатори и пролиферацията на съдови клетки на гладката мускулатура. Ако в хода на лечението се развие индуцирана от хепарин тромбоцитопения, се препоръчва приложението на фондапарин. Преглед на 150 пациенти в интензивно отделение с COVID-19 показва ниска честота (2.7%) на усложнения от кървене сред пациенти, получаващи профилактична фармакологична антитромботична терапия. Макар и ограничено, това предполага, че антикоагулацията е относително безопасна при пациенти с COVID-19, при които няма критерии за изключване на такава. Ретроспективно проучване на 449 пациенти с тежка COVID-19 инфекция установява подобрена 28-дневна смъртност при пациенти, получаващи еноксапарин (40-60 mg дневно), отколкото при тези, при които не е прилаган[3].

ДИК
Инфекцията, причинена от вирус SARS-Cov-2, може да протече както безсимптомно, така и като лека рес­пираторна инфекция или като пневмония, която да доведе до остър респираторен дистрес син­дром (ОРДС) и в част от случаите до фатален край.

SARS-Cov-2 идентифицираната пневмония се характеризира с хиперактивация на ефекторните Т-клетки (лимфоцити) и ексцесивна продукция на инфламаторни цитокини, по-специално интерлевкин-6, други цитокини – интерлевкин-1, ин­терферон гама, тумор-некрозис фактор (TNF), които се продуцират по време на „цитокиновата буря“ и допринасят за патологичния процес, който води до паренхимен оток, вследствие екстравазация на плазма, нарушен васкуларен пермеабилитет и ДИК[4].

Развитието на ДИК се предполага, когато настъпи дисрегулация на коагулационните пътища, водеща едновременно до системна коагулация и кървене, свързани с тромбоцитопения, повишени фибрин-деградационни продукти (FDP), удължено PT и повишено ниво на фибриноген. Най-често ДИК се представя като наличие на тромбоза и кървене на различни места и се свързва със смъртност в диапазона от 46 до 76%. Tang et al. публикуват проучване с участието на 183 пациенти с КОВИД-19, приети в болницата в Ухан, Китай, при които диагнозата ДИК синдром се базира на диагностичните критерии на Международното дружество по тромбоза и хемостаза (ISTH) и е сравнена със смъртността. 71.4% от неоцелелите и 0.6% от оцелелите са покрили критериите за ДИК по време на болничния престой. Проучване в Италия, вклю­чващо 388 пациенти с COVID-19, по­твърждава наличието на ДИК (съгласно критериите на ISTH) при 2.1% от техните пациенти, от които 88% са починали[2,4].

Заключение
Коагулопатията при COVID-19 е резултат на възпалителния отговор към SARS-CoV-2, който води до тромбовъзпаление и тромбообразуване. То е по-силно изразено при по-тежка клинична картина. Това налага коагулопатията при COVID-19 да бъде лекувана съобразно установената практика за профилактика на дълбока венозна тромбоза и стандартното поведение при лечение на ДИК. n

книгопис:
1. Chen Y, Guo Y, Pan Y, Zhao Z. Structure analysis of the receptor binding of 2019-nCoV. Biochemical and Biophysical Research Communications 2020. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.071.
2. Balraj Singh, Parminder Kaur, COVID-19 and acute mesenteric ischemia: A review of literature, Hematol., Transfus. Cell Ther. 43 (1) ,Jan-Mar 2021 • https://doi.org/10.1016/j.htct.2020.10.959.
3. Jacob Avila, Brit Long, and Michael Gottlieb, Thrombotic complications of COVID-19. Am J Emerg Med. 2021 Jan; 39: 213-218. doi: 10.1016/j.ajem.2020.09.065.
4. Zhang L, Liu Y. Potential interventions for novel coronavirus in China: A systematic review. Journal of Medical Virology 2020; 92(5); 479-490 (DOI:10.1002/jmv.25707).