Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2021

Трудно лечение, в труден период: биологична терапия при лечение на тежка бронхиална астма в условията на Covid-19

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Диана Петкова, дм
МУ-Варна, МБАЛ „Св. Марина”, гр. Варна


Въведение
Според данни от Global Strategy for Asthma Management and Pre­vention GINA 2020-2021 над 358 млн. пациенти от целия свят страдат от бронхиална астма. Честотата за заболяването се изчислява на 7-18% от населението в отделните страни. 10% от всички астматици се лекуват в болницата поне веднъж годишно. Според проучване на Глобалната тежест на заболяванията на СЗО за 2015 г. на астмата се дължи загубата на 26.2 млн. години живот, адаптирани към уврежданията (DALY) поради астма или 1.1% от общата тежест на заболяванията в световен мащаб. Вся­ка година бронхиалната астма причинява 495 000 смъртни случая[1,2].

Пан­демията от SARS-CoV-2 и индуци­рана от некоронавирусна болест 2019 (COVID-19) изтласка здравните сис­теми до границите на техния ка­па­цитет по целия свят. Тя причинява тежко респираторно заболяване и полиорганна недостатъчност, сходни с тези при SARS-CoV-1 и MERS-CoV, което изисква лечение в интензивни отделения. Тя се свързва с висока смъртност.

Налице са имунологични и клинич­ни съображения при пациенти на тар­гетно лечение с биологични про­­дук­ти поради трудни за лечение алер­гични заболявания в контекста на COVID-19[2]. До момента пандемия­та от коронавирусна болест от 2019 г. отне живота на близо 3 934 489 души и вирусът продължава да се разпространява по целия свят[3].

Известно е, че напредналата въз­раст, затлъстяването и кардиоваскуларните заболявания, диабетът са рискови фактори за лош резултат от COVID-19. Все още не е ясно дали хроничните респираторни заболявания като астма също са сред рисковите фактори за COVID-19[4]. Изглежда обаче, че хората с астма нямат повишен риск от COVID-19 и системните прегледи не показват повишен риск от тежък COVID-19 при пациенти с астма. Като цяло хората с астма не са изложени на повишен риск от смърт, свър­зана с COVID-19[2,5,6]. Въпреки то­ва рискът от смърт от COVID-19 е увеличен за хора, които наскоро са имали нужда от перорални кортико­стероиди за тяхната астма[2,5,6].

Имунологични характеристики на инфекцията със SARS-CoV-2 в контекста на възпаление тип 2
Взаимодействията между SARS-CoV-2 и имунната система досега са слабо изяснени, особено при асимпто­матични пациенти и такива с леко заболяване.

Сред медиаторите интерферон тип I (тип I IFN) играе централна роля.

При други коронавирусни инфекции с тежък остър респираторен синдром (SARS), тип I IFN са критични за започване на имунен отговор и клирънс на вируса.

Забавено производство на тип I IFN и недостатъчен цитотоксичен отговор са свързани с по-тежко клинично заболяване. Наблюдения от TORS или MERS[4] и COVID-19 предпола­гат прекомерен имунен отговор в тежки случаи с широко разпространено увреждане на белите дробове и влошаване на заболяването око­ло 7-14 дни след началото. Паци­енти с тежък COVID-19 могат да до­с­тигнат до фаза на „цитокинова бу­ря“ и свързаните с това увреждания на органи: ARDS и мултиорганна не­достатъчност. Тези прояви се характеризират с увеличено освобождаване на възпалителни цитокини, като IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-a и др.[4].

Вирусните инфекции на горните и долните дихателни пътища обичай­но са свързани с обостряне на алер­гичните заболявания. Инфекцията и персистирането на вирусни частици в лигавицата може да потисне ефективността на локалния вроден имунитет и да насърчи възпаление тип 2. Все още не се подозира, че блокадата на възпаление тип 2 от терапевтични антитела срещу IgE, IL-5 или IL-5 рецептора или IL-4/-13 рецептора увеличава риска от вирусни инфекции. Два различни хаплотипа в гена IL-4, IL-4 играят двойна роля при вирусни инфекции и могат да стимулират инфекции с херпесен вирус и норовирус, както и с корона-свързания вирус Ебола. От друга страна, IL-4 може също да инхибира вирусни инфекции като насърчи вродения имунитет[4].

Бронхиална астма в условията на COVID-19
Проучвания показват противоречи­ви резултати и множество фактори, които могат да играят роля в податливостта и тежестта на COVID-19 при пациенти с астма

Те включват тежестта на астмата, фенотипа на астмата, медика­ме­нтозното лечение за астма и съ­­пътстващите за­болявания[7-11]. Сло­­­ж­ното взаимодействие между мно­­гобройните фактори изисква ши­­ро­­комащабни проучвания, които да позволят корекция на факторите на влияние, за да се оцени истинско­то въздействие на астмата при COVID-19.
Как COVID-19 засяга индивиди с астма?

Противоречиви хипотези
Теоретично пациентите с астма би трябвало да имат повишена чувствителност и по-висока тежест на COVID-19 поради намален антивирусен имунен отговор и повишен риск от вирусно индуцирано обостряне. Предполага се, че възпалителен от­говор тип 2, медииран от IL-4, 5 и 13 и натрупването на еозинофили, наблюдавано при БА обаче може да се окаже защитен механизъм срещу COVID-19[4,14,15]. SARS-Cov-2 използва ангиотензин конвертиращ ензим 2 рецептор като свой клетъчен рецептор подобно на SARS и други сезонни корона вируси[4]. Предпола­га се, че повишената експресия на AC­E2 повишава чувствителността към COVID-19. Респираторните епителни клетки при пациенти с астма имат намалена експресия на гени за ACE2 рецептори и следователно мо­гат да бъдат защитени срещу инфекция COVID-19[4,15,16].

Биологична терапия в условията на Covid-19

Трудно лечение в труден период
Проучвания на CHOI и сътр.[17] включ­ват всички случаи на COVID-19 в Корея (n=7590) чрез използване на на­ционална база данни. IZQUIERDO и сътр.[18] анализират данни от медицинските карти на 71 182 пациенти с астма, които посещават медицински услуги от регион в Испания. CHOI и сътр. установяват по-висока честота на астма в популацията COVID-19 в сравнение с общата популация (2.9% срещу 1.6-2.2%), а IZQUIERDO установява по-висока чес­­тота на COVID-19 сред пациентите с астма в сравнение с общата популация (1.41% срещу 0.86%).

В допълнение, IZQUIERDO показват по-висока честота на COVID-19 при пациенти на биологична терапия (2.31%). Резултатите от тези две проучвания предполагат по-висока чес­­тота на COVID-19 при пациенти с астма, отколкото тази при общата популация особено при тези с тежка астма на биологична терапия[18].
Бронхиална астма в условията на COVID-19:

Тежест и смъртност
IZQUIERDO и сътр.[18] съобщават за еквивалентен брой хоспитализации при пациенти с астма и пациенти без астма с COVID-19 (и в двата случая – 26%).
CHOI и сътр.[17] установяват, че тежестта на COVID-19, илюстрирана от скоростта и продължителност­та на прием в ICU, са сходни между пациентите с COVID-19, със и без астма. Въпреки че смъртността е била по-висока при пациенти с астма, наличието на астма и тежестта на астмата не са значими предиктори за смърт, свързана с COVID-19, след коригиране на възраст, пол и съпътстващи заболявания. IZQUIERDO установява по-голяма честота на пациенти на лечение с ICS при хоспитализираните поради COVID-19 болни.

CHOI и сътр. не откриват връзка между лекарствата за астма и COVID-19. Тежестта и изходът от COVID-19 силно зависят от възрастта, тъй като децата боледуват по-леко от COVID-19 в сравнение с възрастните хора. IZQUIERDO и сътр. показват, че пациентите с астма без COVID-19 са по-млади и са по-склонни да имат екзема и ринит, докато тези с CO­VID-19 са по-възрастни и по-често имат съпътстващи заболявания ка­то хипертония и диабет[18].

Бронхиална астма в условията на COVID-19:

Риск и медикаментозно лечение
Регресионен анализ показа, че видът на медикаментите за лечение на аст­ма не е свързан самостоятел­но с неблагоприятен изход от CO­VID-19. CHOI и сътр. установяват по-дълъг престой в болница при паци­енти на лечение в стъпка 5 (дефинирана като 90-дневно приложение на п.о. КС за предходната година), но твърди заключения не могат да бъдат направени, тъй като само четирима пациенти са били на лечение в стъпка 5[19].

IZQUIERDO и сътр. заключават, че използването на ICS е „безопасно“, тъй като пациенти с БА на лечение с ICS в тяхното проучване са по-рядко хоспитализирани за COVID-19, отколкото тези, които не ползват ICS[18].

Данните на IZQUIERDO и сътр. са в контраст с тези от наблюдателно проучване във Великобритания, показващо връзка между по-високите дози на ICS и риска от смърт, свър­зана с COVID-19 при пациенти с астма[18].

Биологични лекарства за лечение на бронхиална астма и риск от COVID-19

Наличните в момента биологични пре­парати за лечение на тежка астма блокират пътищата на възпаление тип 2. Предполага се, че те имат защитен ефект чрез регулиране и намаляване на ACE 2 рецепторите, използвани от вируса за проникване в клетките на гостоприемника или хипотетично, чрез противовес на пре­увеличения антивирусен имунен отговор при тежки пациенти с COVID-19[20].

IZQUIERDO и сътр. анализират голям брой пациенти на биологична терапия (n=865) и установяват висока честота на COVID-19 от 2.3% сравнено с 1.4% при общата популация на астмата. Само двама от 20 заразени пациенти с БА на лечение с биологични препарати (10%) са хоспитализирани. Въпреки че тези циф­ри са малки, те са в съответствие с други доклади, които предполагат, че няма повишен риск от лош изход при пациенти с астма на лечение с биологични препарати[18].

Испанско проучване на Manuel Rial et al.[21] публикувано през 2020 г. цел да определи степента на SARS-CoV-2 инфекция при пациенти с тежка аст­­ма на биологично лечение и да из­следва дали честотата и теже­стта на SARS-CoV-2 инфекцията се различава при пациенти с тежка ас­т­ма и различни видове биологични лекарства в сравнение с пациенти с тежка астма без биологично лечение.

Многоцентровото ретроспективно кохортно проучване включва 545 възрастни пациенти с тежка астма, с биологично лечение, от 9 университетски болници, принадлежащи към испанската мрежа на астма. Сред 545 пациенти 35 (6.4%) са диаг­ностицирани с COVID-19. Само тези пациенти, които са представили съвместими симптоми с COVID-19 (треска, общо неразположение, повишена кашлица, диспнея или диария), са били тествани.

Диагнозата е потвърдена при 17 от тях чрез PCR, а останалите 18 са диагностицирани с помощта на тест за антитела и съвместими клинични симптоми, тъй като не е наличен PCR тест по време на първоначалната диагноза. От всички участници в проучването осем пациенти (22.9%) се нуждаят от прием в болница. От приетите в болница пациенти: 7 са с диагностицирана пневмония, 2 – с тежка пневмония. Един се лекува с омализумаб в интензивното отделение, втори се лекува с меполизумаб и умира в резултат на усложнения от COVID-19. Смъртта е при 82-годишен пациент с хипертония, диабет и исхемична кардиопатия.

Сравнението на характеристиките на пациентите от тази кохорта с пациенти с астма с различна тежест и без биологично лечение, хоспитализирани за COVID-19 в Испания показва, че не се намира разлики по отношение на тежестта на COVID-19, наличие на съпътстващи заболявания, прием в отделение за интензивно лечение или смърт. Дан­ните от тази кохорта предпола­гат, че биологичното лечението на тежка неконтролирана аст­ма не представлява рисков фактор за CO­VID-19 по отношение на инфекция или тежест, и няма значителни раз­лики сред пациентите, лекувани с раз­лични биологични лекарства.

Това е първото голямо проучване, което установява, че пациенти с теж­ка астма, изискващи биологично лечение, нямат повишен риск от инфекция с COVID-19 или по-голяма тежест и смъртност на заболяване­то. Освен това не е имало разлики между използваните биологични лекарства за лечение на астма.
Какво знаем за лечението на астма по време на пандемията на COVID-19?

Инхалаторни кортикостероиди
Няколко проучвания предполагат, че възпалителният отговор тип II при бронхиална астма потиска антивирусния имунитет, поради което инхалаторният кортикостероид по­ма­га за намаляване на това възпале­ние и впоследствие повишаване на антивирусния имунитет. Ранни проучвания показват, че ICS могат да намалят експресията на ACE2 и TMPRSS2 гена върху дихателните епителни клетки, намалявайки чувствителността на вирусното свързване на SARS-Cov-2 с рецепторите на респираторния епител. Проучване in vivo на Matsuyama et al.[22] установява, че циклезонид селективно по­тиска репликацията на човешки коронавирус в човешки култивирани клетки, потиска и производството на цитокини. В този смисъл кортикостероидите могат да бъдат полезни за потискане на синдрома на възпалително освобождаване на цитокини, свързан с третата фаза на симптоматиката на COVID-19.

Пациенти, на които е прилаган ранен, в ниски дози краткосрочен ICS, са имали по-кратка продължителност на кислородолечението, намалена смъртност и подобряване на кли­ничните симптоми. Системни кор­тикостероиди, като преднизон, се използват за лечение на тежки екз­ацербации на астма независимо на то­ва дали тя е предизвикана от инфекция на COVID-19, или от друга причина.

Моноклонални антитела
GINA 2020 и 2021 препоръчват да се продължи базисното лечение при пациенти с астма по време на пандемията, за да се предотвратят спешни посещения при лекар в спешно отделение и хоспитализации. Ако биологичното лечение бъде спряно, да се приложат други медикаменти, като ниски дози преднизолон, високи дози инхалаторни кор­тикостероиди с дългодействащ бе­та-2 агонист или дългодействащ мускаринов антагонист. Да се насърчава самостоятелното прилагане на биологично лечение у дома, ако е възможно, за да се намалят посещенията в лекарските кабинети и да се предотврати пропускането на предвидените дози на пациентите. Необходими са подходящи обучителни сесии и лични демонстрации от лекарите, за да се помогне на па­циентите да преминат от клинична към домашна администрация и предотвратяване на ненужни странични ефекти от биологичното лечение. Биологичното лечение трябва да бъде временно прекратено, ако пациентът развие активно COVID-19 заболяване и не трябва да продължава, докато пациентът е клинично симптомен и не покаже отрицателен РСR Covid тест[1,2].

Препоръки за лечение на пациенти с тежка астма по време на пандемията Covid-19
За да се справят с настоящия труден достъп до болницата и трудните хигиенни условия, проследяването на пациентите с тежка астма трябва да се извършва с телемедицина или по телефон. Желателно е цялостното обучение на пациентите по отношение на документиране на активността на заболяването и ако е необходимо – самостоятелно прилагане на лекарството. Това се улеснява от частичната наличност на лесни за употреба „писалки“ за апликация на медикамента.

В страни с нисък брой инфектирани и „отпускане“ на свързаните с Covid-19 ограничения, няма противопоказания за започване на биологична терапия при пациенти без индикация за текуща инфекция на SARS-CoV-2. В случай на доказана SARS-CoV-2 инфекция (болест Covid-19), с леко до средно тежко протичане според настоящите оцен­ки, биологичната терапия може да продължи при индикации и индивидуална преценка на рисковете и предимствата за пациента. Това трябва да бъде направено от специалист и се препоръчва подходящо обучение на пациента за ситуацията.

Ако протичането на болестта на Covid-19 е тежко, трябва да се обмисли удължаване на дозовия интервал или прекъсване на терапията. При извършване на тази оценка трябва да се вземе предвид и рискът от потенциално необходима системна терапия с кортикостероиди. В кон­текста на карантинната ситуация медицинска помощ може да бъде оси­гурена от телемедицината, с цел продължаване на основната тера­пия с локални глюкокортикоиди, инхалаторни бронходилататори, анти­хистамини и др.[1,2].

В заключение
Бронхиалната астма не е независим рисков фактор за COVID-19. Честотата на вирусни инфекции при пациенти с тежка бронхиална астма на биологична терапия не се увеличава по данни от RCT. Настоящите доказателства не предполагат по-висок риск от тежко заболяване с COVID-19 при алергични индивиди, но липсват данни, изследващи тежки алергични фенотипове. Тежките пациенти с COVID-19 в хода на инфекция могат да достигнат до фаза на „цитокинова буря“ и свързаните с това увреждания ARDS и мулти­органна не­достатъчност.

Ключова препоръка за управление на неинфектираните пациенти с биологични препарати, насочени към възпаление тип 2 поради основно теж­ко алергично заболяване, е продължаването на техния лекарствен режим и внимателно проследяване. Всички пациенти с остро COVID-19 за­боляване трябва да преустановят прилагането на биологични препарати до вирусен клирънс.

Леко заболяване може да се лекува у дома с внимателно наблюдение, до­като умерените и тежки случаи тряб­ва да бъдат хоспитализирани. Ле­чението на бронхиалната астма не трябва да се променя в условията на пандемията, предизвикана от SARS-CoV-2. 

книгопис:

  1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention GINA 2020.
  2. Global Strategy for Asthma Management and Prevention GINA 2021. https://www.worldometers.info/coronavirus/
  3.  Considerations on biologicals for patients with allergic disease in times of the COVID-19 pandemic: An EAACI statement. Allergy. 2020 Nov;75(11):2764-2774. doi: 10.1111/all.14407. PMID: 32500526; PMCID: PMC7300800. 
  4.  Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature 2020;584:430-6. 
  5.  Liu S, Cao Y, Du T, Zhi Y. Prevalence of comorbid asthma and related outcomes in COVID-19: a systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol Pract 2021;9:693-701.
  6.  Yang JM, Koh HY, Moon SY,et al.Allergic disorders and susceptibility to and severity of COVID-19: anationwide cohort study.J Allergy Clin Immunol2020; 146: 790–798.
  7.  Beurnier A, Jutant E-M, Jevnikar M,et al.Characteristics and outcomes of asthmatic patients with COVID-19pneumonia who require hospitalisation.Eur Respir J2020; 56: 2001875.
  8.  Schultze A, Walker AJ, MacKenna B,et al.Risk of COVID-19-related death among patients with chronicobstructive pulmonary disease or asthma prescribed inhaled corticosteroids: an observational cohort study usingthe OpenSAFELY platform.Lancet Respir Med2020; 8: 1106–1120.
  9.  Peters MC, Sajuthi S, Deford P,et al.COVID-19 related genes in sputum cells in asthma: relationship todemographic features and corticosteroids.Am J Respir Crit Care Med2020; 202: 83–90. 
  10.  Camiolo M, Gauthier M, Kaminski N,et al.Expression of SARS-CoV-2 receptor ACE2 and coincident hostresponse signature varies by asthma inflammatory phenotype.J Allergy Clin Immunol2020; 146: 315–324.e7. 
  11. Jackson DJ, Busse W W, Bacharier LB, etal. Association of respiratory allergy, asthma, and expression of the SARS-CoV-2 receptor ACE2. J Allergy Clin Immunol. 2020;146:203-206.e3.
  12.  Zhu Z, Hasegawa K, Ma B, Fujiogi M, Camargo CA, Liang L. Association of asthma and its genetic predisposition with the risk of severe COVID-19. J Allergy Clin Immunol. 2020;146:327-329.e4. 
  13. Liu S, Zhi Y, Ying S. COVID-19 and asthma: reflection during the pandemic. Clin Rev Allergy Immunol. 2020;59:78-88. 
  14. Carli G, Cecchi L, Stebbing J, Parronchi P, Farsi A. Is asthma protective against COV I D-19? Allergy. 2020. doi:10.1111/all.14426. 
  15. Sajuthi SP, DeFord P, Jackson ND, etal. Type 2 and interferon inflammation strongly regulate SARS-CoV-2 related gene expression in the airway epithelium. Biorxiv. 2020.

    Choi JY. COVID-19 in South Korea. Postgrad Med J. 2020 Jul;96(1137):399-402. doi: 10.1136/postgradmedj-2020-137738. Epub 2020 May 4. PMID: 32366457.
  16.  Izquierdo JL, Almonacid C, González Y, Del Rio-Bermudez C, Ancochea J, Cárdenas R, Lumbreras S, Soriano JB. The impact of COVID-19 on patients with asthma. Eur Respir J. 2021 Mar 4;57(3): 2003142. doi: 10.1183/13993003.03142-2020.
  17. Choi YJ, Park J-Y, Lee HS,et al. Effect of asthma and asthma medication on the prognosis of patients with COVID-19.Eur Respir J2021; 57: 2002226 [https://doi.org/10.1183/13993003.02226-2020]
  18.  Patrucco F, Villa E, Foci V, Benfante A, Bellocchia M, Solidoro P. Severe asthma at COVID-19 time: what is new on biologic therapies. Minerva Med. 2021 Feb;112(1):114-117. doi: 10.23736/S0026-4806.20.06727-0. Epub 2020 Jun 19. PMID: 32567824.
    Rial MJ, et al. Clinical characteristics in 545 patients with severe asthma on biological treatment during the COVID-19 outbreak. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Jan;9 (1):487-489.e1. doi: 10.1016/j.jaip.2020.09.050. Epub 2020 Oct 9. PMID: 33045398; PMCID: PMC7546677.
  19.  Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W, Shimojima M, Fukushi S. The Inhaled Steroid Ciclesonide Blocks SARS-CoV-2 RNA Replication by Targeting the Viral Replication-Transcription Complex in Cultured Cells. J Virol. 2020 Dec 9;95(1):e01648-20. doi: 10.1128/JVI.01648-20. PMID: 33055254; PMCID: PMC7737752.