Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2021

Защо има ренесанс на Липопротеин(a)?

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Людмила Владимирова-Китова, дм
Клиника по кардиология, МУ-Пловдив, 


Промяната с 1 mmol/l на LDL-C и съответно с 101.5 mg/dl на Lp (a) води до еквивалентна редукция на сърдечно-съдовия риск с 50%. Той е силно наследствен рисков фактор за сърдечно-съдови заболява­ния и смъртност. Слабо се влияе от диета и фактори на средата. Приблизително един на всеки 5 души има Lp (a) >150 nmol/L, което е свързано с 1.5 пъти повишаване на риска от исхемична болест на сърцето. Лица с екстремно висок Lp (а) са с 3-4 пъти по-висок риск подобно на хетерози­готна фамилна хиперхолестеролемия. Тези лица са 2-4 пъти по-чести от фамилната хиперхолестеролемия.

Основният независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания е ниско-плътностният липопротеин – LDL-холестерол (LDL-C)[1-3]. Неговото терапевтиране до таргетни стойности не води до елиминиране на сърдечно-съдовия риск. Остатъчният риск е много комплексно понятие, което включва остатъчен холестеролов риск, триглицериден риск, възпалителен риск, тромбогенен риск, Липопротеин (a) – (Lp (a). Последният е открит още през 1963 г., като има много научни пробиви в изясняване патогенетичната му роля в атеросклеротичния процес. Първото епидемиологично проучване на Lp (a) и исхемичната болест на сърцето е съобщено през 1972 г. Международен документ за лабораторна стандартизация на Lp (a) се появява през 2000 г. и е приет в света от СЗО през 2003 г.[4-6].

През последните години епидемиологични проучвания, проучвания за асоцииране в целия геном и Менделови рандомизирани проучвания показват силна връзка между повишените нива на Lp (a) и повишените рискове от коронарна болест на сърцето и сърдечно-съдови заболявания. Lp (а) е независим рисков фактор за атеросклеротични сърде­чно-съдови заболявания[7-10].

Lp (a) е LDL-подобна частица, в която аполипопротеин B100 (B100) е ковалентно свързан с аполипопротеин (а) [апо (а)] чрез дисулфиден мост. Lp (a) се състои от две части: липопротеин с ниска плътност (LDL) – подобна частица с апо-В100, което се споделя с апо (а) чрез дисулфидно свързване (Фиг. 1). Съществуването на апо (а) ограничава уникалната функция на Lp (а). Апо (а) е съставен от повтарящ се Kringle IV (KIV) и протеазоподобен домейн. Според аминокиселинната последователност, KIV домейнът в апо (а) могат да бъдат разделени на 10 типа (KIV1 до KIV10). Само KIV2 се повтаря в апо (а) последователността и номерът на повторенията KIV2 се определя от гена Lp (a). Генетичният по­­лиморфизъм на апо (а) чрез променливо повторение на KIV2 определя нивото на плазмен Lp (а). Както Kringle V, така и протеазоподобните домейни в апо (а) са много сходни с плазминогена (Фиг. 1)[11-13].

фигура 1: Структура на Lp (a)

За разлика от плазминогена Lp (a) има само при човека, маймуните, та­ралежите. Lp (a) e еквивалентен на LDL-C и независим от LDL-C. Промяната с 1 mmol/l на LDL-C и съответно със 101.5 mg/dl на Lp (a) води до еквивалентна редукция на сърдечно-съдовия риск с 50%. Той е силно наследствен рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания и смъртност. Слабо се влияе от диета и фактори на средата. Приблизително един на всеки 5 души има Lp (a) >150 nmol/L, което е свързано с 1.5 пъти повишаване на риска от исхемична болест на сърцето. Лица с екстремно висок Lp (а) са с 3-4 пъти по-висок риск подобно на хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Тези лица са 2-4 пъти по-чести от фамилната хиперхолестеролемия[14-17].

Lp (a) е представен в атеросклеротичната плака. Apo (a) постепенно се натрупва при прогресиране на ате­росклеротичните лезии и руптурирани плаки. Серумните нива на Lp (a) са директно свързани с натрупването на apo (a) в атеросклеротични плаки. Преди 30 години проучване показа, че Lp (a) допринася за образуването на плаки и коронарна болест на сърцето. В хистологични проби от коронарни артерии е установена силна положителна корелация между серумния Lp (a) и неговото присъствие в атеросклеротични плаки (r=0.556, p<0.001). Концентрацията на Lp (a) може да варира от неоткриваеми нива до >1000 mg/dL, но има многобройни клинични проучвания показващи, че повишената плаз­мена концентрация Lp (a) (50 mg/dL) е независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания (Фиг. 2).

фигура 2: Големи вариации в концентрацията на Lp (a)

Настоящи анализи убедително демонстрират, че концентрацията на Lp (a) е по-стабилна при индивидите в продължение на няколко години, отколкото са нивата на общ холестерол, HDL холестерол или систолно артериално налягане.

Патогенност
Плазмената концентрация на Lp (a) и индивидуалните разлики са очевидни. Той се влияе генетично, но едва ли се влияе от фактори на околната среда и диетата[26,27]. Патогенността на Lp (a) може да бъде грубо разделена на три категории: атеросклероза, възпаление и тромбоза (Фиг. 3)[2].

фигура 3: Патоген­ността на Lp (a) в три категории: атеросклероза, възпаление и тромбоза

Най-често срещаният метод за измерване на Lp (a) е моноклонално анти апо (а) антитяло за определяне на концентрацията на апо (а). Ензимният имуноанализ (ELISA) често се използва в клинични ситуации[18-20]. Въпреки това поради широките вариации на молекулното тегло на апо (а), съотношението на масата към моларната концентрация между индивидите варира. Следователно е трудно да се използва стандартизиран метод за определяне на концентрацията на Lp (a). Освен това ненормално ниво на Lp (a) при различен риск и етнически популации не е напълно клинично определено. Като цяло средното население и средното ниво на Lp (a) варират в зависимост от расата/етническата принадлежност и се влияят от някои болести. Концентрацията на Lp (a) може да варира от неоткриваема до нива >1000 mg/dL, но има многобройни клинични проучвания показващи, че повишената плазмена концентрация на Lp (a) (50 mg/dL) е независим рисков фактор за сърдечно-съдови болести.

Акцелирира атерогенезата: Апо (а) в Lp (а) медиира различните атеросклеротични процеси чрез натрупване на Lp (а) по време на ендотелно увреждане, комбинирано с няколко компонента на съдови ендотелни клетки и гладкомускулни клетки до terfere с нормална ендотелна функция и стимулиращи хемотаксично активиране на моноцити и макрофаги. Силното място за свързване на лезин в Apo (a) насърчава Lp (a) aкумулация в съдовите тъкани и засилва ендотелното свиване и пропускливост чрез rhoa/rho киназа/mypt1-зависими пътища[21]. Apo (a) също може да посредничи в зависимост от концентрацията отхвърляне на гладкомускулните клетки по време на миграционни анализи чрез действието на интегрин αvβ3 и rhoa/rho киназа[22]. Lp (a) се свързва с макрофаги чрез ендоцитоза от високоафинитетни VLDL-рецептори, които насърчават образуването на клетъчна пяна и отлагането на холестерол[23,24].

Акцелирира тромбозата: Lp (a) главно насърчава тромбозата чрез разнообразие от механизми, най-важ­ният от които е да инхибира и възпрепятства фибринолизата. Поради хомологията на апо (а) и плазминоген образуването на активен плазмин може да се инхибира, докато Lp (a) се конкурира с плазминоген, за да се свърже с фибрин, предот­вратявайки медииран от плазмин тромболитично разграждане[25-27]. Апо (а) в Lp (а) може да инхибират агрегацията на тромбоцитите чрез заместване на фибриногена да се свърже с интегрин αIIbβ3[28] и чрез ефектите на урокиназен тип плазминогенен активатор инхибират плазминогенното активиране.

Акцелерира възпалението: Lp (a) е податлив на окислителна модификация и произвежда специфичен за окислението епитоп (OSE), което е важен медиатор на възпалението и атеросклеротичната формация. OSE се състои главно от оксидиран LDL, апоптотични клетки и окислени фосфолипиди и окислени стероли[29,30]. Сайтовете за свързване на лизин в някои KIV домейни в апо (а) са свързани със специфични функции, свързани с патогенността на Lp (a)[43]. По-специално KIV10 също съдържа сайтове за ковалентно свързване на провъзпалително окислено фосфолипиди (oxPLs)[29,31]. Lp (a) има висок дял от OxPLs и също е един от основните носители на oxPLs[32]. OxPL имат провъзпалителни ефекти и също участват при формирането на атеросклероза. Lp (a) може да стимулира възпалението чрез индуциране на възпалителните цитокини. Apo (a) може да индуцира макрофагите да освобождават интерлевкин-8, фактор на туморна некроза-α и хемотактичен протеин на моноцити[31,33]. Lp (a) може директно да индуцира хемотаксис на моноцити и привличат моноцити чрез директен и индиректен механизъм от съдови ендотелни клетки.

Разследването на този липопротеин като потенциален сърдечно-съдов рисков фактор е възпрепятствано поради липсата на коректни методи за неговото измерване. Една от причините за продължителното проучване на границата, над която Lp (a) определя високия сърдечно-съдов риск е от големите предизвикателства в методиките за количественото му измерване. От друга страна, има големи вариации в концентрацията му в различни популации, много вариации в размера на изоформи на аполипопротеин (a), както и аполипопротеин В и плазминоген-подобни компоненти. Затова трудностите в стандартизиране на методика за Lp (a) са множество. Най-често срещаният метод за измерване на Lp (a) е да се използва моноклонално анти апо (а) антитяло за определяне на концентрацията на апо (а). Ензимният имуноанализ (ELISA) често се използва в клинични ситуации[19,20].

Поради широките вариации на молекулното тегло на апо (а) съотношението на масата към моларната концентрация между индивидите варира. Освен това ненормалното ниво на Lp (a) при различен риск и етнически популации не е напълно клинично определено. Като цяло, средното ниво на Lp (a) варира в зависимост от расата/етническата принадлежност и се влияе от някои заболявания. Сега се разработват нови сензитивни методи за количествено определяне на Lp (a), които прилагат отношението на Lp (a) маса/холестерол, като се предполага, че това е по-коректно детерминиране на ролята на LDL-C.

Съществуват непрекъснати, независими асоциации на концентрация на Lp (a) с риск от исхемична болест на сърцето (ИБС) и инсулт, които изглеждат изключително за съдовите събития. За разлика от тях, концентрацията на Lp (a) е несвързана със съвкупността от несъдовата смъртност, включително смърт от рак и неракови заболявания.

Бъдещи перспективи
Механизмът между Lp (a) и атеро­склероза все още се нуждае от изясняване. На този етап са налице достатъчно аргументи, че Lp (a) носи голям атерогенен потенциал, който го доближава до този на LDL-холестерола. Затова ренесансът в неговото проучване е достатъчно обо­снован. 

книгопис:
1. Emerging Risk Factors Collaboration. Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, Di Angelantonio E, Thompson A, et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA. 2009;302:412 23.
2. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Extreme lipoprotein(a) levels and improved cardiovascular risk prediction. J Am Coll Cardiol. 2013;61:1146–1156.
3. Kassner U, Schlabs T, Rosada A, Steinhagen-Thiessen E. Lipoprotein(a)--an independent causal risk factor for cardiovascular disease and current therapeutic options. Atheroscler Suppl. 2015;18:263–267.
4. Albers JJ, Slee A, O'Brien KD, Robinson JG, Kashyap ML, Kwiterovich PO, Jr, et al. Relationship of apolipoproteins A-1 and B, and lipoprotein(a) to cardiovascular outcomes: the AIM-HIGH trial (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglyceride and Impact on Global Health Outcomes) J Am Coll Cardiol. 2013;62:1575–9.
5. Gaubatz JW, Chari MV, Nava ML, Guyton JR, Morrisett JD. Isolation and characterization of the two major apoproteins in human lipoprotein [a] J Lipid Res. 1987;28:69–79.
6. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med. 2009;361:2518–2528.
7. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA. 2009;301:2331–2339.
8. Emdin CA, Khera AV, Natarajan P, Klarin D, Won HH, Peloso GM, et al. Phenotypic characterization of genetically lowered human lipoprotein(a) levels. J Am Coll Cardiol. 2016;68:2761–2772.
9. McLean JW, Tomlinson JE, Kuang WJ, Eaton DL, Chen EY, Fless GM, et al. cDNA sequence of human apolipoprotein(a) is homologous to plasminogen. Nature. 1987;330:132–137.
10. Utermann G. The mysteries of lipoprotein(a) Science. 1989;246:904–910.
11. Kronenberg F, Utermann G. Lipoprotein(a): resurrected by genetics. J Intern Med. 2013;273:6–30.
12. Ellis KL, Boffa MB, Sahebkar A, Koschinsky ML, Watts GF. The renaissance of lipoprotein(a): brave new world for preventive cardiology? Prog Lipid Res. 2017;68:57–82.
13. Tsimikas S. A test in context: lipoprotein(a): diagnosis, prognosis, controversies, and emerging therapies. J Am Coll Cardiol. 2017;69:692–711.
14. Marcovina SM, Albers JJ, Gabel B, Koschinsky ML, Gaur VP. Effect of the number of apolipoprotein(a) kringle 4 domains on immunochemical measurements of lipoprotein(a) Clin Chem. 1995;41:246–255.
15. Marcovina SM, Albers JJ. Lipoprotein (a) measurements for clinical application. J Lipid Res. 2016;57:526–537.
16. Kronenberg F. Human genetics and the causal role of lipoprotein(a) for various diseases. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30:87–100.
17. Gabel BR, Koschinsky MI. Analysis of the proteolytic activity of a recombinant form of apolipoprotein(a) Biochemistry. 1995;34:15777–15784.
18. Austin MA, Sandholzer C, Selby JV, Newman B, Krauss RM, Utermann G. Lipoprotein(a) in women twins: heritability and relationship to apolipoprotein(a) phenotypes. Am J Hum Genet. 1992;51:829–840.
19. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, Borén J, Andreotti F, Watts GF, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J. 2010;31:2844–2853.
20. Marcovina SM, Koschinsky ML, Albers JJ, Skarlatos S. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease: recent advances and future directions. Clin Chem. 2003;49:1785–1796.
21. Cho T, Jung Y, Koschinsky ML. Apolipoprotein(a), through its strong lysine-binding site in KIV(10'), mediates increased endothelial cell contraction and permeability via a Rho/Rho kinase/MYPT1-dependent pathway. J Biol Chem. 2008;283:30503–30512.
22. Riches K, Franklin L, Maqbool A, Peckham M, Adams M, Bond J, et al. Apolipoprotein(a) acts as a chemorepellent to human vascular smooth muscle cells via integrin αVβ3 and RhoA/ROCK-mediated mechanisms. Int J Biochem Cell Biol. 2013;45:1776–1783.
23. Zioncheck TF, Powell LM, Rice GC, Eaton DL, Lawn RM. Interaction of recombinant apolipoprotein(a) and lipoprotein(a) with macrophages. J Clin Invest. 1991;87:767–771.
24. Argraves KM, Kozarsky KF, Fallon JT, Harpel PC, Strickland DK. The atherogenic lipoprotein Lp(a) is internalized and degraded in a process mediated by the VLDL receptor. J Clin Invest. 1997;100:2170–2181.
25. Loscalzo J, Weinfeld M, Fless GM, Scanu AM. Lipoprotein(a), fibrin binding, and plasminogen activation. Arteriosclerosis. 1990;10:240–245.
26. Rouy D, Grailhe P, Nigon F, Chapman J, Anglés-Cano E. Lipoprotein(a) impairs generation of plasmin by fibrin-bound tissue-type plasminogen activator. In vitro studies in a plasma milieu. Arterioscler Thromb. 1991;11:629–638.
27. Palabrica TM, Liu AC, Aronovitz MJ, Furie B, Lawn RM, Furie BC. Antifibrinolytic activity of apolipoprotein(a) in vivo: human apolipoprotein(a) transgenic mice are resistant to tissue plasminogen activator-mediated thrombolysis. Nat Med. 1995;1:256–259.
28. Leibundgut G, Scipione C, Yin H, Schneider M, Boffa MB, Green S, et al. Determinants of binding of oxidized phospholipids on apolipoprotein (a) and lipoprotein (a) J Lipid Res. 2013;54:2815–2830.
29. Miller YI, Choi SH, Wiesner P, Fang L, Harkewicz R, Hartvigsen K, et al. Oxidation-specific epitopes are danger-associated molecular patterns recognized by pattern recognition receptors of innate immunity. Circ Res. 2011;108:235–248.
30. Hoover-Plow J, Huang M. Lipoprotein(a) metabolism: potential sites for therapeutic targets. Metabolism. 2013;62:479–491.
31. Scipione CA, Sayegh SE, Romagnuolo R, Tsimikas S, Marcovina SM, Boffa MB, et al. Mechanistic insights into Lp(a)-induced IL-8 expression: a role for oxidized phospholipid modification of apo(a) J Lipid Res. 2015;56:2273–2285.
32. Bergmark C, Dewan A, Orsoni A, Merki E, Miller ER, Shin MJ, et al. A novel function of lipoprotein [a] as a preferential carrier of oxidized phospholipids in human plasma. J Lipid Res. 2008;49:2230–2239.
33. Wiesner P, Tafelmeier M, Chittka D, Choi SH, Zhang L, Byun YS, et al. MCP-1 binds to oxidized LDL and is carried by lipoprotein(a) in human plasma. J Lipid Res. 2013;54:1877–1883.