Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2022

Съвременни аспекти на интравезикалната терапия на мускулно неинвазивни тумори на пикочния мехур

виж като PDF
Текст A
д-р Методи Тахчиев, проф. д-р Красимир Нейков
Клиника по урология, Университетска специализирана болница за активно лечение по онкология ЕАД, гр. София


Мехурният карцином се развива от епителните клетки, които покриват кухината на пикочния мехур (уротелиални клетки). Настъпва неконтролиран растеж с оформяне най-често на тумор с папиларен строеж, хранещ се от стената на пикочния мехур с по-тясно или по-широко краче. Най-често споменаваната скорост на растеж на подобни туморни формации в пикочния мехур е от 1 до 3 mm на месец.

Приблизително 7 от 10 случая се класифицират като повърхностни карциноми, които не прорастват в мускулния слой на мехура. Независимо от това, рецидивират доста често, което налага ендоскопски контрол през няколко месеца с продължителност до няколко години. Оставени без контрол тези туморни формации преминават от повърхностен в инвазивен стадий, като прорастват в мускулния слой на стената на пикочния мехур. Това често е свързано с метастазиране в регионалните лимфни възли или инфилтриране на съседни тазови органи.

В България за 2017 г. броят на морфологично доказаните случаи на рак на пикочния мехур е 1480. Най-засегната част от населението е във възраст­та 60-80 години и при двата пола[1].

Според данните от Националния раков регистър за 2017 г. е видно, че в процентно отношение мъжете, заболели от рак на пикочния мехур е 7.7%, което се нарежда на четвърто място сред злокачествените заболявания. При жените този процент е 2.5%, с което ракът на пикочния мехур се нарежда на 10-то място по заболеваемост от онкологични заболявания[2].

Високата честота на рецидивност от порядъка на 70% при тумори със степен на диференцираност G3 (ниско диференцирани) определя дългото ендоскопско проследяване чрез цистоскопии и вземане на уринна цитология чрез барботаж, както и необходимостта от повтарящо се лечение. Всичко това превръща рака на пикочния мехур в социално и икономически значимо заболяване[3].

Когато пациентът получи като лечение трансуретрална резекция на тумора на пикочния мехур (ТУТУР), „златен стандарт в лечението“, това не означава края на лечението. ТУТУР не е идеалното лечение, защото оставя пациента с риск от рецидив и/или прогресия и трябва да се обсъди адювантна терапия за намаляване на тези рискове.

Има два вида адювантна терапия, достъпни за уролога, която да предложи на своите пациенти:

  • Интравезикална химиотерапия.
  • BCG имунотерапия.

И двата вида терапии трябва да се прилагат въз основа на конкретни индикации, които отразяват и индивидуалния риск на пациента.

Интравезикална химиотерапия
Интравезикалната химиотерапия може да има профилактичен или терапевтичен характер като основаната цел на този вид адювантно лечение е намаляване на рецидивите при пациенти, чиито тумори са напълно резецирани. Локалната токсичност е относително честа – предимно дизурия. Системната токсичност е рядка поради ограничената абсорбция на медикаментите през лигавицата на пикочния мехур. Тежките системни усложнения могат да бъдат избегнати като не се прилага интравезикална химиотерапия при пациенти с макроскопска хематурия. Ефикасността може да бъде подобрена чрез увеличаване на контактното време и концентрацията на лекарството, т.е. чрез ограничаване на приема на течности преди приложение, даване на указание пациентът да променя позициите на тялото по време на инстилациите и пациентът трябва да не уринира в продължение на 1-2 часа, за да се осигури достатъчно дълго действие на медикамента.

Интравезикалната химиотерапия може да има два аспекта:

  • " Single shot" терапия

Това е вид интравезикална терапия, която се извършва до 24-тия час след ендоскопското лечение. "Single shot" терапията цел профилактика на имплантацията на туморни клетки по мехурната лигавица[4]. Може да се използва и терапевтично за намаляване на риска от рецидив и прогресия на заболяването, особено за нискорискови повърхностни тумори.

Повечето химиотерапевтични агенти се прилагат всяка седмица в продължение на 6 седмици, с изключение на случаите, използвани профилактично, когато се прилага еднократна доза непосредствено след ТУТУР. Поддържащата терапия може да намалее честотата на рецидиви допълнително.

Четири големи мета-анализа, включващи от 1476 до 3103 пациенти, последователно показват, че след ТУТУР еднократната доза химиотерапия значително намалява честотата на рецидивите в сравнение с ТУТУР самостоятелно[5-8]. В систематичен преглед и IPD мета-анализ на 2278, отговарящи на условията пациенти[5], "Single shot" терапията намалява 5-годишния процент на рецидиви с 14%, от 59 до 45%.

Адювантна интравезикална химиотерапия

В сравнение с TУТУР самостоятелно, адювантната интравезикалната химиотерапия намалява риска от рецидив на тумора с 20 до 44%[9,10], но няма ефект върху туморната прогресия[11].

Според ЕАУ не може да бъде предоставен окончателен извод за оптимална схема. Въпреки това повечето центрове започват с 4-8 ежеседмични инстилации, следвани от месечни такива. Ако е извършено ранното постоперативно вливане (one shot), подходящо е 3-4 месечен курс на лечение.

По-продължителна схема на вливане трябва да се използва, само ако не е направено непосредствено след оперативно вливане. Например при мимицин С 6 ежеседмични вливания, последвани от 12 (6 за Epirubicin) ежемесечни апликации.

Най-често използваните химиотерапевтични агенти са:

  • Митомицин С (MMC).
  • Пирарубицин.
  • Епирубицин.
  • Гемцитабин.
  • Тиотепа.
  • Mитомицин C

Mитомицин C е противотуморен антибиотик, алкилиращ агент, който инхибира синтеза на ДНК. С молекулно тегло 329, системната абсорбция е минимална. Обичайната доза е 40 mg в 40 cc във физиологичен разтвор, прилаган веднъж седмично в продължение на 6 седмици. Същата доза се използва за еднократно профилактично вливане. Между 39 и 78% от пациентите с остатъчен тумор, пълният отговор към интравезикален митомицин С[12] и рецидивите са намалени с 2-33% след пълна ТУР[13].

Страничните ефекти се наблюдават при 10-43% от пациентите и се изразяват предимно от микционнодизурични симптоми – често уриниране, неотложни позиви и дизурия. Характерно за това лекарство е появата на обрив по дланите и гениталиите при приблизително 6% от пациентите, но този ефект може да бъде облекчен, ако пациентите мият ръцете и гениталиите си по време на уриниране след интравезикално приложение.

Инстилиране на митомицин С в пикочния мехур веднага след ТУР намаляват рецидивите и удължават интервала до рецидив[14]. Следователно за "златен стандарт" се счита инстилацията на една доза от 40 mg митомицин С в пикочния мехур непосредствено след ТУТУР, за да се намали рискът от рецидив. Ефикасността на Mитомицин C може да бъде повишена чрез прилагането му в по-концентриран разтвор от 40 mg в 20 cc физиологичен разтвор след алкализиране на урината и с намален прием на течности.

Пирарубицин
Пирарубицин е антрациклиново лекарство. С молекулно тегло 628, системната абсорбция е минимална. Аналог на антрациклиновия антинеопластичен антибиотик доксорубицин. Пирарубицин се интегрира в ДНК и взаимодейства с топоизомераза II, като по този начин инхибира репликацията и възстановяването на ДНК и синтеза на РНК и протеини. Този агент е по-малко кардиотоксичен от доксорубицин и проявява активност срещу някои резистентни на доксорубицин клетъчни линии. Не е наличен в България[15].

Епирубицин
Епирубицинът е с молекулно тегло 544. Фармакологичните му характеристики са както при доксорубицин и пирарубицин. В момента е единственият наличен химиотерапевтик в България за интравезикална терапия[16].

Гемцитабин
Гемцитабин е химиотерапевтично лекарство, което действа като убива всички клетки, които се делят. Раковите клетки се делят бързо и така са насочени към по-високи нива от гемцитабин, но много основни клетки също се делят бързо, включително клетки в кожата, скалпа, стомашната лигавица и костния мозък, което води до нежелани ефекти. Гемцитабин е хидрофилен и трябва да се транспортира в клетките чрез молекулярни транспортери за нуклеозиди. След като навлезе в клетката, гемцитабин първо се модифицира чрез свързване на фосфат към него и така става гемцитабин моно­фосфат (dFdCMP). Това е стъпката, определяща скоростта, която се катализира от ензима дезоксицитидин киназа. Още два фосфата се добавят от други ензими. След свързването на трите фосфата гемцитабин е накрая фармакологично активен като гемцитабин трифосфат (dFdCTP)[17].

Тиотепа
Тиотепа е алкилиращо средство с молекулно тегло 189. Въпреки че са използвани различни дози, 30 mg e оптималната доза. До 55% от пациентите терапевтичният отговор е оптимален. Повечето клинични проучвания показват значително по-ниска честота на рецидиви при пациенти, приемащи тиотепа, отколкото при тези на плацебо[12,13]. Циститът е често срещана компликация. Миелосупресия, проявена като левкопения и тромбоцитопения, се срещат в до 9% от пациентите поради системна абсорбция.
Пациенти, при които лечението с един агент е неуспешно, могат да отговорят на друг.

От особено значение за ефикасността и безопасността на интравезикалната терапия е спазване на протокол за извършването ù:

  • Спиране на приема на течности три часа преди инстилацията.
  • Ако пациентът приема диуретик, той се приема след инстилацията, а не преди нея.
  • Медикаментът по възможност трябва да се задържи между 1 и 2 часа максимално.
  • Прием на много течности след инстилацията.
  • Използване на презервативи при полов контакт между курсовете.
  • Мъжете да уринират седнали.

Контраиндикациите за извършване на интравезикална химиотерапия са:

  • Макроскопска хематурия, изискваща лаваж.
  • Всяко съмнение за екстра- или интраперитонеална перфорация. Екстравазацията на химиотерапевтик извън мехура може да доведе до сериозни усложнения.

фигура 1: Риск стратификация на мускулно неинвазивните тумори на пикочния мехур[18]

За да се прецени кой вид терапия, имунотерапия или интравезикална терапия ще се приложи за конкретния пациент, мускулонеинвазивните тумори на пикочния мехур трябва да се рисково стратифицират.

Според рисковата стратификация Европейската асоциация по урология препоръчва следното:

  • При пациенти с нискорискови тумори се назначава след ТУТУР „one shot” интравезикална терапия.
  • При пациенти с междинен риск се прилага „one shot” терапия, последвана адювантна химиотерапия с ММС, разделена по следния начин: индукционна-1 инстилация на седмица за 8 седмици от 4 до 11 седмица след ТУТУР, и поддържаща терапия с ММС веднъж месечно от 4 до 12 месец след ТУТУР.
  • При пациенти с висок риск тумори се препоръчва „one shot””терапия с ММС или епирубицин и последваща терапия с БЦЖ по схема.

Заключение
Интравезикалната химиотерапия е от изключително значение в лечението на мускулно-неинвазивните тумори на пикочния мехур особено в намаляването на рецидивността на тези тумори. От особено значение е правилното ù извършване и спазването на индикациите. Не на последно място урологът трябва да знае кога е необходимо на пациента да се предложи радикална цистектомия, защото според някои автори „Качеството на живот се влошава при радикалната цистектомия, но качеството на живот неимоверно повече спада при прогресия на рака на пикочния мехур“. n

книгопис:

  1. Сп. Мединфо, бр. 6/2012. Рак на пикочния мехур, В. Табаков, http://www.medinfo.bg/spisanie/2012/6/statii/rak-na-pikochnija-mehur-1319
    Национален раков регистър за 2017 г.
  2. Molecular Grade (FGFR3/mib-1) and EORTC Risk Scores Are Predictive in Primary Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer.
    J Urol. 1999 Apr;161(4):1120-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10081851/
  3. Sylvester, R.J., et al. Systematic Review and Individual Patient Data Meta-analysis of Randomized Trials Comparing a Single Immediate Instillation of Chemotherapy After Transurethral
  4. Resection with Transurethral Resection Alone in Patients with Stage pTa-pT1 Urothelial Carcinoma of the Bladder: Which Patients Benefit from the Instillation? Eur Urol, 2016. 69: 231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26091833/.
  5. Sylvester, R.J., et al. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol, 2004. 171: 2186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15126782/
  6. Abern, M.R., et al. Perioperative intravesical chemotherapy in non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. J Natl Compr Canc Netw, 2013. 11: 477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23584348/
  7. Perlis, N., et al. Immediate post-transurethral resection of bladder tumor intravesical chemotherapy prevents non-muscle-invasive bladder cancer recurrences: an updated meta-analysis on 2548 patients and quality-of-evidence review. Eur Urol, 2013. 64: 421. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23830475/
  8. Pawinski A et al. A combined analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer, and MedicalResearch Council randomized clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaT1 bladder cancer. EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the MedicalResearch Council Working Party on
  9. Superficial Bladder Cancer. J Urol. 1996 Dec;156(6):1934-40, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8911360.
  10. Huncharek M et al. Intravesical chemotherapy prophylaxis in primary superficial bladder cancer: a meta-analysis of 3703 patients from 11 randomized trials. J Clin Epidemiol. 2000 Jul;53(7):676-80.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10941943.
  11. Tolley DA et al. The effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: afurther report with 7 years of follow up. J Urol, 1996, Apr;155(4):1233-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8632538.
  12. Kowalkowski T S, Lamm D L: Intravesical therapy of superficial bladder cancer in, Resnick M (ed.):Current trends in urology, Baltimore, William and Wilkins (1989).
  13. Herr HW, Laudone VP, Whitmore WF (1987) An overview of intravesical therapy for superficial bladder tumors, J Urol 138: 1363–1368.
  14. Sylvester et al, 2004 J Urol. 2004 Jun;171(6 Pt 1):2186-90, quiz 2435. doi: 10.1097/01.ju.0000125486.92260.b2.
  15. https://en.wikipedia.org/wiki/Pirarubicin
  16. https://en.wikipedia.org/wiki/Epirubicin
  17. https://en.wikipedia.org/wiki/Gemcitabin
  18. EAU guideline for NMIBC 2020- собствена редакция.
  19. EAU NMIBC RISK CALCULATOR- https://play.google.com/store/apps/details?id=net.ydeal.nmibc.