Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2022

Какво (не) знаем за „взаимоотношенията“ между SARS-CoV-2 и неговите „колеги“

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Радостина Александрова
Институт по експериментална морфология, патология и антропология с музей – Българска академия на науките


Въведение
Съвместни инфекции (ко-инфекции) с различни вируси са често срещани в природата. Участващите в тях патогенни агенти може взаимно да си помагат, например при потискането на имунния отговор на гостоприемника. Първоначалната инфекция може да увеличи тежестта на последващата инфекция или временно да усили вродения имунен отговор, предлагайки известна защита[1]. Познато е и явлението интерференция, при което присъствието на единия вирус конкурентно потиска репликацията на другия.

Появата на SARS-CoV-2 в края на 2019 г. и разгърналата се впоследствие пандемия от COVID-19 съвпаднаха с периодите на върхова циркулация на няколко сезонни респираторни вируса (включително грипни вируси, респираторно синцитиален вирус и др.), но наложените противоепидемични мерки силно ограничиха тяхното разпространение. Вероятно това е една от причините, поради които към момента разполагаме със сравнително ограничена информация за съвместни инфекции с участието на SARS-CoV-2. Изводите от проучване, осъществено с математическо моделиране през първите месеци на пандемията, предположиха, че репликацията на SARS-CoV-2 лесно се потиска от редица често срещани респираторни вируси.

Според авторите това се дължи на по-ниския темп на растеж на SARS-CoV-2 в сравнение с този на останалите включени в анализа вируси[2]. Не след дълго, последователно се появиха нови варианти на SARS-CoV-2 (Алфа, Бета, Гама, Делта, Омикрон) със значително по-успешно предаване от човек на човек и способност за изплъзване (в някаква степен) от имунния отговор, изграден срещу предишните варианти и съществуващите ваксини. С разхлабването на мерките въпросите за последиците от евентуални съвместни инфекции стават все по-актуални.

Грип
До появата на SARS-CoV-2 грипният вирус е причинителят на най-сериозното респираторно заболяване при хората, което ежегодно засяга до 1 млрд. жители на планетата. В края на 2019 г. и в началото на 2020 г. двата вируса се срещнаха и циркулираха заедно до въвеждането на противоепидемичните мерки. Съобщено е, че грипният вирус тип А (Influenza A Virus – IAV) повишава експресията на ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE2), който се използва като рецептор за навлизане в клетката от SARS-CoV-2, и по този начин улеснява инфекцията с него[3]. Изказана беше хипотеза, че в самото начало на пандемията IAV е допринесъл за разпространението на новия коронавирус.

Първите данни за съвместна инфекция със SARS-CoV-2 и грипен вирус дойдоха от Китай, последва информация и от други държави. Така например, докладвано е, че при трима от общо четири пациенти, инфектирани със SARS-CoV-2 и IAV, бързо е настъпило влошаване на дихателната дейност[4]. За разлика от това, друго изследване съобщава само за леки симптоми при ограничен брой пациенти със съвместна инфекция[5]. Eдноцентрово проучване, обхваща­що 307 пациенти с COVID-19 по време на епидемията в гр. Ухан разкрива, че честотата на коинфекция със SARS-CoV-2 и грипен вирус при пациентите е била 57.3% (170/307) – 49.8% са били коинфектирани с IAV, а 7.5% с IAB)[6].

При критично болни от COVID-19 хора, инфектирани и с грипен вирус, са наблюдавани по-тежко възпаление и увреждане на органи – предполага се, че коинфекцията с грипния вирус е предизвикала по-ранна и по-често срещана цитокинова буря[7]. Според друга публикация няма разлика в засягането на белите дробове между пациенти със и без коинфекция с грипен вирус[8].

В експериментални условия са отчетени повишен вирусен товар на SARS-CoV-2 и по-тежко увреждане на белите дробове при мишки, коинфектирани с IAV. Такова повишаване на инфекциозността на SARS-CoV-2 не е намерено при съвместна инфекция на SARS-CoV-2 с други респираторни вируси (например респираторно синцитиален вирус – RSV)[3].
Интерес представляват резултатите, получени при заразяване на хамстери със SARS-CoV-2 и/или IAV. Ко-инфекцията с IAV при заразени със SARS-CoV-2 лабораторни животни причинява по-сериозна загуба на телесно тегло, по-тежка и продължителна пневмония и забавено възстановяване в сравнение с наблюдаваните при единична инфекция със SARS-CoV-2.

Въведени самостоятелно двата вируса ефективно се размножават в белите дробове и имат сходен модел на растеж в тях. При съвместна инфекция с IAV и SARS-CoV-2 двата вируса не се откриват на едни и същи места в дихателните органи на коинфектираните хамстери. Според авторите тази находка предполага, че IAV и SARS-CoV-2 проявяват различен клетъчен тропизъм in vivo или всеки един от тях потиска инфекцията и/или репликацията на другия в съседни клетки/области в белите дробове[9].

Броят на докладваните и анализирани случаи на съвместна инфекция със SARS-CoV-2 и грипен вирус при хора не е достатъчно висок, за да позволи формулиране на крайни заключения за взаимното им повлияване и въздействието им върху клиничната картина. Наличните резултати предполагат, че коинфекция с IAV представлява сериозен риск за пациентите, заразени със SARS-CoV-2, и трябва да се вземе предвид при профилактиката и лечението на тези инфекции.

Респираторно синцитиален вирус (Respiratory Syncytial Virus – RSV)
Облекчаването на ограниченията в редица страни (например Обединеното кралство и САЩ) през лятото на 2021 г. даде тласък на инфекции, с които обичайно се срещаме през зимните месеци. Сред тях са респираторно синцитиалният вирус (RSV), парагрипните вируси и риновирусите.

Повишаване на случаите на инфекция с RSV през пролетните и летните месеци след периодите на блокиране, по време на които нивото на този вирус е било много ниско, е регистрирано във Франция, Испания, Австралия, Южна Африка и др. Най-вероятно принос за това има пропускането на сезон, в резултат на което са се „натрупали“ два пъти повече деца, които все още не са се срещали с RSV. Допуска се, че извънсезонните епидемии от RSV, възникнали в Австралия през 2020 г. и 2021 г., са били клонални, което предполага еднократно въвеждане на вирус от външни източници[1,10,11].

Децата, приети в болница с RSV по време на лятното му активизиране в Западна Австралия през 2020 г., са имали по-голяма средна възраст, почти два пъти по-висока от 2019 г. Тъй като имунитетът след инфекция с RSV е нетраен, забавеният сезон може да е довел до намаляване на защитата при по-големите деца и до по-тежко протичане на повторното заразяване.

В същото време групата на недоносените деца е била по-слабо засегната през 2020 г. Причината не е ясна, но се обсъжда значението и на повишената бдителност, свързана с пандемията от COVID-19 (носене на маски и спазване на социална дистанция)[10].

Варицела-зостер вирус (Varicella-Zoster Virus – VZV)
Наблюдавано е реактивиране на варицела-зостер вирус (VZV) при инфектирани със SARS-CoV-2 индивиди, което най-вероятно се дължи на свързаната с COVID-19 лимфоцитопения, особено засягането на CD3+CD8+ лимфоцитите и функционалното увреждане на CD4+ Т-клетките. Херпес зостер може да е признак на недиагностицирана инфекция със SARS-CoV-2 в по-младите възрастови групи[12,13]. Докладвани са случаи на реактивиране на VZV и след ваксинация срещу SARS-CoV-2 при имунокомпетентни индивиди[14-17]. Те са настъпили средно 9 дни (7-20 дни) след поставянето на ваксината[15]. Възможна причина за тази реакция е преходна лимфоцитопения, подобна на тази при COVID-19. Нужни са допълнителни проучвания за изясняване на евентуалната връзка между COVID-19, ваксините срещу SARS-CoV-2 и херпес зостер.

Хепатитни вируси
Установена е, че COVID-19 може да предизвика увреждане на черния дроб, дължащо се на способността на SARS-CoV-2 да инфектира клетки в този орган (рецепторът ACE2 се открива в 2.6% от хепатоцитите и 59.7% oт холангиоцитите); нежелани ефекти на прилаганите лекарства; възпалителни фактори на цитокиновата буря (С-реактивен протеин, LDH, D-димер, IL-2, IL-6 и др.)[18].

Eто защо не е изключено неактивните носители на хепатит В вирус (HBV) при инфектиране със SARS-CoV-2 да бъдат изложени на риск от задълбочаване на чернодробното увреждане, който не трябва да се подценява[19]. Zou и сътр.[20] съобщиха данни за по-лоша прогноза при такива пациенти.

В същото време според проведеното от Xiang и Zheng[21] проучване инфекцията с HBV не е свързана с клиничния изход от COVID-19, въпреки че някои пациенти може да имат по-високо ниво на чернодробни ензими.

Според авторите основните причини за това явление са:

  • Някои от инфектираните с HBV пациенти са получавали нуклеозид­ни аналози (ентекавир, тенофовир и др.) като анти-HBV терапия в дългосрочен план, което може в известна степен да е изиграло роля и в борбата със SARS-CoV-2.
  • Имунната дисфункция, причинена от хроничната инфекция с HBV – изчерпването на специфичните за HBV Т-лимфоцити и състоянието на имуносупресия, е възможно да допринася за избягването на свръх­активен имунен отговор към SARS-CoV-2 и разгръщането на цитокинова буря.
  • Проява на вирусна интерференция[21].

Като цяло наличните към момента съобщения за съвместна инфекция със SARS-CoV-2 и HBV и проучването на взаимодействието между хроничен хепатит B и COVID-19 показват, че в повечето случаи хроничната инфекция с HBV не увеличава тежестта и резултата от COVID-19[21,22]. Не бива да забравяме обаче, че броят на пациентите с коинфекции HBV/SARS-CoV-2 в публикуваните ретро­спективни проучвания е малък.

Съобщено е за предаване на хепатит Е вирус (HEV) в здравни заведения, изключително рядко събитие. Поради лимфоцитопенията, свързана с COVID-19 и полученото имуносупресивно лечение, пациент е развил хронична инфекция с HEV[23].

Проучване при 975 заразени с HCV хора показва, че инфекцията със SARS-CoV-2 повишава вероятността от хоспитализация. Въпреки това приемането в интензивно отделение и смъртността при тях не се различават в сравнение с пациентите без HCV инфекция[24].

Човешки имунодефицитен вирус (HIV, ХИВ)
Предполага се, че инфекцията с ХИВ не е независим рисков фактор за COVID-19 в случаите, когато вирусът е потиснат с подходяща антиретровирусна терапия (АРТ) – вирусното натоварване на ХИВ в серума е <50 копия/ml, а броят на CD4+ лимфоцитите е >500 клетки/mm3. При прекъсване на АРТ за 2-3 месеца и особено 6 месеца или повече, инфекцията с ХИВ може да се превърне във важен рисков фактор за тежко протичане и лош изход на COVID-19. HIV-1 и SARS-CoV-2 вероятно проявяват синергичен ефект и динамиката на изчерпване на Т-лимфоцитите e маркер за протичането му.

Това показва, че предоставянето на подходяща АРТ на хора, живеещи с ХИВ, особено по време на пандемията от COVID-19, е от решаващо значение за системите на здравеопазване в целия свят[25-27].

Имуносупресираните пациенти, включително такива с нелекувана ХИВ инфекция, може да поддържат продължителна репликация на SARS-CoV-2 с повишена честота на мутации.

Това насърчава т.нар. "еволюция в рамките на гостоприемника", допринасяща за възникване на нови варианти с увеличена способност за изплъзване от имунния отговор[28].

Заключение
Не знаем как ще продължи еволюцията на SARS-CoV-2 и как този нов „играч“ се отразява на света на вирусите. Отворени остават немалко теми за размисъл, сред които:
Чудесно е, че не ни се наложи да водим едновременно война не само със SARS-CoV-2, но и с грипните вируси. Междувременно обаче се натрупват хора (деца), които не са се срещали с грипа, а грипните вируси тип А продължават да циркулират и да мутират сред своите животински гостоприемници.

Трябва ли да очакваме „извънсезонни активности“ от страна на RSV (и на други вируси) и в бъдеще? Необходимо ли е да обмислим промени в насоките за профилактика на високорискови групи (каквито са уязвимите бебета по отношение на RSV)?

Каква е значението на продължителния COVID (ако има такова) при инфекции с други вируси?

Интерес представляват не само съвместните инфекции на SARS-CoV-2 с вируси, но и комбинирането му с други патогенни агенти както и влиянието му върху микробиома.

Възможно ли е по-широкото разпространение на други респираторни вируси да окаже селекционен натиск върху SARS-CoV-2 и да подпомогне появата на нови варианти на безпокойство?

На преден план излиза необходимостта от разработване на панкоронавирусни ваксини и лекарствени агенти.

Благодарност: Проучването е осъществено с подкрепата на Фонд „Научни изследвания“ при МОН, договор №КП-06-Н33/2 от 2019 г.

книгопис:
1. Mahase E. Winter pressure: RSV, flu, and covid-19 could push NHS to breaking point, report warns. BMJ. 2021;374:n1802.
2. Pinky L, Dobrovolny HM. SARS-CoV-2 coinfections: Could influenza and the common cold be beneficial? J Med Virol. 2020;92(11):2623-2630.
3. Bai L, Zhao Y, Dong J, et al. Coinfection with influenza A virus enhances SARS-CoV-2 infectivity. Cell Res. 2021;31(4):395-403.
4. Cuadrado-Payán E, Montagud-Marrahi E, Torres-Elorza M, et al. SARS-CoV-2 and influenza virus co-infectionл Lancet. 2020;395(10236):e84.
5. Zheng X, Wang H, Su Z, et al. Co-infection of SARS-CoV-2 and Influenza virus in Early Stage of the COVID-19 Epidemic in Wuhan, China. J Infect. 2020;81(2):e128-e129.
6. Yue H, Zhang M, Xing L, et al. The epidemiology and clinical characteristics of co-infection of SARS-CoV-2 and influenza viruses in patients during COVID-19 outbreak. J Med Virol. 2020;92(11):2870-2873.
7. Ma S, Lai X, Chen Z, et al. Clinical characteristics of critically ill patients co-infected with SARS-CoV-2 and the influenza virus in Wuhan, China. Int J Infect Dis. 2020;96:683-687.
8. Yu C, Zhang Z, Guo Y, et al. Lopinavir/ritonavir is associated with pneumonia resolution in COVID-19 patients with influenza coinfection: A retrospective matched-pair cohort study. J Med Virol. 2021;93(1):472-480.
9. Kinoshita T, Watanabe K, Sakurai Y, et al. Co-infection of SARS-CoV-2 and influenza virus causes more severe and prolonged pneumonia in hamsters. Sci Rep. 2021;11(1):21259.
10. Foley DA, Phuong LK, Peplinski J, et al. Examining the interseasonal resurgence of respiratory syncytial virus in Western Australia. Arch Dis Child. 2022;107(3):e7.
11. Zheng Z, Pitzer VE, Shapiro ED, еt al. Estimation of the Timing and Intensity of Reemergence of Respiratory Syncytial Virus Following the COVID-19 Pandemic in the US. JAMA Netw Open. 2021;4(12):e2141779.
12. Elsaie ML, Youssef EA, Nada HA. Herpes zoster might be an indicator for latent COVID 19 infection. Dermatol Ther. 2020;33(4):e13666.
13. Tartari F, Spadotto A, Zengarini C, et al. Herpes zoster in COVID-19-positive patients. Int J Dermatol. 2020;59(8):1028-1029.
14. Kluger N, Klimenko T, Bosonnet S. Herpes simplex, herpes zoster and periorbital erythema flares after SARS-CoV-2 vaccination: 4 cases. Ann Dermatol Venereol. 2021;S0151-9638(21)00092-2.
15. Psichogiou M, Samarkos M, Mikos, N еt al. Reactivation of Varicella Zoster Virus after Vaccination for SARS-CoV-2. Vaccines (Basel). 2021;9(6):572.
16. van Dam CS, Lede I, Schaar J, et al., Herpes zoster after COVID vaccination. Int J Infect Dis. 2021;111:169-171.
17. Fathy RA, McMahon DE, Lee C, et al. Varicella-zoster and herpes simplex virus reactivation post-COVID-19 vaccination: a review of 40 cases in an International Dermatology Registry. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(1):e6-e9.
18. Yu, D., Du, Q., Yan, S. et al. Liver injury in COVID-19: clinical features and treatment management. Virol J 18, 121 (2021). https://doi.org/10.1186/s12985-021-01593-1
19. Lin Y, Yuan J, Long Q, et al. Patients with SARS-CoV-2 and HBV co-infection are at risk of greater liver injury. Genes Dis. 2021;8(4):484-492.
20. Zou X, Fang M, Li S, et al. Characteristics of Liver Function in Patients With SARS-CoV-2 and Chronic HBV Coinfection. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021;19(3):597-603. doi:10.1016/j.cgh.2020.06.017
21. Xiang TD, Zheng X. Interaction between hepatitis B virus and SARS-CoV-2 infections. World J Gastroenterol. 2021;27(9):782-793.
22. Chen L, Huang S, Yang J, et al. Clinical characteristics in patients with SARS-CoV-2/HBV co-infection. J Viral Hepat. 2020;27(12):1504-1507.
23. Lampejo T, Curtis C, Ijaz S, et al. Nosocomial transmission of hepatitis E virus and development of chronic infection: The wider impact of COVID-19. J Clin Virol. 2022;148:105083.
24. Butt AA, Yan P, Chotani RA, et al. Mortality is not increased in SARS-CoV-2 infected persons with hepatitis C virus infection. Liver Int. 2021;41(8):1824-1831.
25. Gatechompol S, Avihingsanon A, Putcharoen O, et al. COVID-19 and HIV infection co-pandemics and their impact: a review of the literature. AIDS Res Ther. 2021;18(1):28.
26. Isernia V, Julia Z, Le Gac S, et al. SARS-COV2 infection in 30 HIV-infected patients followed-up in a French University Hospital. Int J Infect Dis. 2020;101:49-51.
27. Sharov KS. HIV/SARS-CoV-2 co-infection: T cell profile, cytokine dynamics and role of exhausted lymphocytes. Int J Infect Dis. 2021;102:163-169.
28. Moelling K. Within-Host and Between-Host Evolution in SARS-CoV-2-New Variant's Source. Viruses. 2021 Apr 25;13(5):751. doi: 10.3390/v13050751. PMID: 33922936; PMCID: PMC8146792.