Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2022

Хепатит С и риск от сърдечно-съдови заболявания

виж като PDF
Текст A
д-р Георги Бориславов Владимиров
Национална кардиологична болница, гр. София


Инфекцията с вируса на хепатит С (HCV), включително хроничният вирусен хепатит С (ХХС), е системно заболяване, свързано с множество значими екстрахепатални увреждания и заболявания, включително сърдечно-съдови (ССЗ). Тази заболеваемост и свързаната с нея смъртност често се подценяват и не се отчитат, а от друга страна, видът и еволюцията на извънхепатални прояви са трудни за предсказване.

Точното значение на екстрахепаталните последици от тази инфекция значително увеличава тежестта на отражението върху здравето и обществото. Днес все още остава ненапълно изяснен въпросът, дали ерадикацията на хроничната HCV инфекция и в кой етап от провеждането ще доведе до намаляване на тежестта на извънчернодробните увреждания, вкл. СС. Директно действащите антивирусни средства (ДДАС) представляват безопасно и високоефективно лечение на HCV инфекцията днес. Освен подобрението на чернодробното заболяване, те показват благоприятен ефект и върху извънчернодробните прояви. Излекуването може да предложи нови перспективи за намаляване на сърдечно-съдовия риск (ССР) и ССЗ, както и предотвратяване на техните усложнения.

Фактът, че HCV увеличава риска от заболеваемост и смъртност само за някои ССЗ и наблюдението, че атерогенната роля на HCV изглежда независима от класическите ССР фактори, повдигат въпроса за патогенезата на НСV индуцираните СС увреждания. Възможните основни директни и индиректни патогенетични механизми включват на първо място хронично системно възпаление с повишени нива на циркулиращи провъзпалителни/профибротични проатерогенни цитокини, хемокини и хепатокини, както и други молекули; ендотелна дисфункция и директна инвазия на артериалната стена[1-4]. Фактът, че HCV инфектира и се размножава в атеросклеротичните плаки, както и в мозъчните ендотелни клетки, подкрепя теорията за локално възпаление и директен проатерогенен ефект на вируса[1,2,4]. Индуцираната от гостоприемника (метаболитна) и/или от HCV стеатоза играе важна роля в патогенезата на СС нарушения[1,4,5]. При HCV генотип 3 стеатозата е индуцирана от вируса, корелира с вирусния товар и изчезва при успешна ерадикация.

Метаболитната стеатоза е пряко свързана с метаболитните нарушения, характерни за пациентите с ХХС – чернодробна ИР, хипергликемия и ЗДТ2, дислипидемия, метаболитен синдром. Всички тези кардиометаболитни рискови фактори са свързани със ССЗ и СС смъртност. Наличието на стеатозен, възпален и фибротичен черен дроб може да бъде важен фактор както за развитието на ЗДT2, така и за ССЗ[6,7]. Предложени са множество обяснения, за да се изясни механизмът на развитие на ИР при HCV инфекция.
Особености на гостоприемника и фактори, свързани с вируса корелират с появата на ИР.

Днес се приема, че протеините от сърцевината (core protein) на HCV са основният движещ фактор при тяхното взаимодействие с експресираните SOCS3 или SOCS7 и PPΑR-γ и PPAR-a. Пациентите с HCV имат липиден профил, зависим от директното взаимодействие на HCV вириона, който използва LDL рецептора да инфектира хепатоцитите с липидна молекула от метаболизма на гостоприемника[1,4,8-11]. Инфекцията с HCV индуцира разграждането и намалява секрецията на аполипопротеин В (ApoB). Нарушеното производство и секреция на ApoB-съдържащ липопротеин допринася за развитие на чернодробна стеатоза и намалена секреция на липопротеини[10]. Нокдаунът на ApoB повишава съдържанието на клетъчни липиди и осигурява сглобяването на хепатит С вирусните частици.

Честотата на сериозните нежелани СС събития, като коронарна артериална болест, сърдечна недостатъчност, инсулт и заболяване на периферните артерии, е по-висока от тази на общото население[2]. Последните данни определят HCV инфекцията като рисков фактор за ССЗ, но други данни са противоречиви[1]. Хроничната HCV инфекция изглежда води до повишена честота на субклинично ССЗ, последователно и потенциално – до повишени клинично изявени ССЗ, съответно до повишена заболеваемост и смъртност[3]. Доказано е, че HCV инфекцията е свързана с атеросклероза.

Според анализа на Francesco Negro ранните проучвания оценяват сурогатни маркери на ССЗ, като дебелина на артериалната интима-медия (IMT) и наличие на атеросклеротични плаки[1]. Наличието на HCV антитела се свързва с повишен риск от плака на каротидната артерия (OR 1.92 [95% CI 1.56-2.38]) и задебеляване на интима медия на каротидната артерия (OR 2.85 [2.28-3.57]. Показано е, че циркулиращият ядрен протеин на HCV е силен независим предиктор на каротидните плаки. Намерена е асоциация между скоростта на пулсовата вълна и HCV инфекцията, независимо от други рискови фактори. Градиентът на дебелината на каротидната интима медия нараства от контролите към инфектирани с хепатит В вирус, към HCV-инфектирани и накрая при пациенти с неалкохолен стеатозен хепатит, вкл. след корекции за различни други рискови фактори. Независимите фактори, свързани с каротидните плаки, са по-напредналатa възраст и ХХС с тежка чернодробна фиброза, което предполага, че пациентите с хроничен хепатит С и тежка фиброза трябва да се изследват за ранна изява на атеросклероза независимо от възрастта им. Доказан е риск от атеросклероза при млади хора, заразени с HCV. Установена е връзка между каротидната атеросклероза със стеатозата и вирусния товар (количество HCV-RNA).

HCV и сърдечни заболявания
Налице са редица доказателства за връзката на коронарната артериална болест с HCV инфекцията[1]. Честотата на HCV положителните е значимо по-висока сред пациентите с коронарна артериална болест, отколкото сред контролите с нормални коронарни артерии (6.3% срещу 2%) и се увеличава с броя на засегнатите артерии. HCV независимо повишава риска от коронарна артериална болест с фактор от четири. HCV повишава риска от коронарна артериална болест и в обсервационни проучвания, включващи голям брой изследвани лица. Други данни показват, че HCV е независимо свързан с ИР, диабет, артериална хипертония и застойна сърдечна недостатъчност, но не и с исхемична болест. При ХХC са установяват миокардни перфузионни нарушения в 87% от изследваните.

Тежестта им е във връзка със степента на чернодробната некровъзпалителна активност.
Данните от проведените проучвания показват, че ХХС е независим предиктор за инсулт, както и независим предиктор за мозъчно-съдова смърт. Установената значима връзка между количеството на HCV РНК в серума и мозъчно-съдова смъртност, предполага причинно-следст­вена връзка[1,12].

Оценен е 10-годишният риск от ССЗ, изчислен с помощта на Framingham Risk Score (FRS) при участници от Canadian Health Measures Survey (CHMS; 2007-2015, n=10,115) и US-National Health (NHANES; 2007-2016, n=16 668) без предишна анамнеза за ССЗ[13]. Средният FRS при HCV позитивни пациенти е в диапазона на „междинен“ 10-годишен риск от ССЗ (т.е. 10-20%), значимо по-висок от HCV-отрицателните контроли с FRS в рамките на „ниския” 10-годишен диапазон на риска от ССЗ (≤10%). HCV инфекцията е значимо свързана с 2.5-3.5% увеличение на абсолютния риск от ССЗ (P<0.01). Резултатите от това проучване предполагат потенциална връзка между HCV инфекцията и риска от субклинични и клинични ССЗ.

HCV и СС смъртност
Повишена СС смъртност е показана от проучвания, свързващи големи бази данни със смъртни регистри[1]. ССЗ са третата най-честа причина за смърт сред пациенти с ХХС. Анти-HCV позитивни донори показват повишена смъртност от ССЗ (HR=2.21, 95% CI: 1.41-3.46). Обширно проучване (от кохортата REVEAL) в Тайван показва, че персистиращата HCV инфекция увеличава както чернодробната, така и екстрахепаталната смъртност в сравнение с неинфектирани контроли[14]. По-специално, анти-HCV позитивните участници са имали по-висок риск от смърт поради заболявания на кръвообращението и бъбречни заболявания, с мултивариационен коригиран HR от 1.50 (95% CI 1.10-2.03) и 2.77 (1.49-5.15), съответно в сравнение със серонегативни лица.

Връзката между HCV РНК и СС смърт показа, че активната инфекция (размножаване на HCV), а не предишна инфекция (т.е. серопозитивени за анти-HCV, но отрицателен за HCV РНК), има значение при прогнозиране риска от смъртност[12]. Тези данни дават основание да се заключи, че лечението на HCV намалява рисковете, не само свързани с черния дроб, но също и тези с извънчернодробна изява.

Има несъответствия и противоречиви резултати между проучванията относно асоциацията между хроничната HCV инфекция и ССС[1]. Множество методологични критики са отправени към проучванията, които не са успели да открият връзка между HCV инфекцията и СС заболеваемост, например включване на малък брой пациенти с активна HCV инфекция; (намаляване на ефекта на HCV), липса на данни относно класически, метаболитни и свързани с HCV рискови фактори; несравними групи по риск. И накрая, голямо ретроспективно кохортно проучване, проведено в Обединеното кралство е регистрирало 4809 лица, инфектирани с HCV, съответстващи по възраст, пол и медицинска практика с до 15 избрани на случаен принцип пациенти без HCV, което води до огромен брой 71 668 контроли.

Честотата на МИ по време на средно проследяване от 3.2 години е сравнима между HCV-инфектирани и незаразените. Само внимателно проведени, проспективни кохортни проучвания, използващи подходящи стратификации и използване на високата ефикасност на новите антивирусни средства може да докаже ефекта на HCV върху всяко отделно сърдечно-съдово нарушение. За съжаление, подобни проучвания все още няма.

Противовирусно лечение
Ерадикацията на HCV инфекцията води до значими промени в серумните липиди. Общият и LDL холестерол, и нивата на ApoB се повишават значително в края на противовирусното лечение (ЕОТ) в сравнение с изходните стойности и остават стабилни след това[8-10,15-20]. В повечето случаи се наблюдава повишение и на HDL-С холестерола[8-10,16-19]. В повечето проучвания триглицеридите (TG) намаляват, но в други нарастват.

По-високите нива на холестерол води до повишаване на риска от развитие на стеатозна чернодробна болест при китайски пациенти с ХХC[15]. D. Iossa и сътр. докладват, че общият и LDL холестеролът се повишават значимо само при пациенти с по-голяма коремна обиколка, по-тежка фиброза и стеатоза[8]. Пациентите с ерадикация на HCV след лечение с ДДАС развиват проатерогенен липиден профил, който варира в зависимост от антропометричните параметри и чернодробните хистологични промени/наличие на цироза[8,21]. Общият и LDL холестерол трябва да се проследяват дългосрочно при пациенти с ХХC, излекувани от инфекция[8,19].

Kawagishi N и сътр. анализират как ерадикацията на HCV чрез ДДАС влияе върху чернодробната стеатоза (параметър СAP от преходна еластография) и атерогенния риск[22]. Успешната ерадикация на HCV намалява СAP и LDL-C при пациенти с високи изходни стойности. Въпреки това повишеният LDL-C е придружен от повишение на LDL-C с малка плътност (sdLDL-C) само при пациенти с чернодробна стеатоза и дислипидемия. Поради това тези пациенти може да се нуждаят от по-внимателно наблюдение[22]. Постигането на траен вирусен отговор (ТВО) доведе до намаляване на заболеваемостта и разпространението на ЗДT2 още по време на интерфероновата ера на лечение на HCV.

Ефектът на успешната ерадикация на инфекцията с ДДАС върху метаболитните параметри и ИР при пациенти без диабет е важен фактор в дългосрочен план. При тях се очаква антивирусната терапия да намали риска от развитие на ЗД. Глюкозата на гладно и постпрандиално, инсулина на гладно и гликираният хемо­глобин намаляват[9,16,17]. Оценката на хомеостазния модел на инсулинова резистентност (HOMA-IR) значимо намалява, докато количественият индекс за оценка на инсулиновата чувствителност (QUICKI) и индексът Matsuda се увеличават[9]. Лечението с DAA при пациенти без диабет, повлиява метаболитния профил и инсулиновата резистентност и чувствителност, със сходен ефект сред различните режими на DAA[9]. При пациенти с ХХС и предиабет/ЗДТ2, терапията с ДДАС е свързана с по-добър гликемичен контрол[6,17]. Употребата на антидиабетните лекарствени препарати също намалява, особено тази на инсулин[6].

Плазменият В-тип натриуретичен пептид (BNP) значително намаляват след успешно лечение с ДДАС при пациенти с по-високи изходни стойности на BNP и по-напреднало чернодробно заболяване (по-висок FIB4, APRI и наличие на чернодробна цироза)[23]. Заедно с промените в липидите се наблюдава подобряване на ригидността на съдовата стена след ерадикация на вируса чрез ДДАС. Това може да доведе до краткосрочна редукция на СС риск.

Отговорът към антивирусната терапия е придружен от подобрение на промените на сърдечната функция и атеросклеротичните плаки[1,17]. Намалява риска от развитие на исхемичен инсулт и от краен стадий на хронично бъбречно заболяване при лица със ЗД[1].

По-голямата част от проучванията, оценяващи въздействието на HCV терапията върху заболеваемостта и смъртността от ССЗ, показват подобрение в субклиничните и клиничните крайни точки на ССЗ при пациенти, които са били успешно лекувани и са постигнали трайна вирусна ерадикация[3]. Наскоро беше доказано, че пациентите с хронична HCV инфекция, успешно лекувани с терапевтичните режими, базирани на ДДАС, имат 43% намаление на риска от ССЗ.

Освен това, ликвидирането на HCV с ДДАС води до значителен положителен ефект върху рисковите фактори за ССЗ въпреки общото влошаване на липидния профил. Тези положителните ефекти се дължат главно на подобряване на ендотелната функция и метаболизма на глюкозата[2]. Въпреки благоприятното въздействие на ДДАС върху СС нежелани събития са необходими допълнителни изследвания, за да се изяснят напълно механизмите за взаимосвързаност между тези нозологични единици. n

книгопис:
1. F. Negro, “Facts and fictions of HCV and comorbidities: Steatosis, diabetes mellitus, and cardiovascular diseases,” J. Hepatol., vol. 61, no. 1, Supplement, pp. S69–S78, 2014, doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.08.003.
2. H. Roguljic et al., “Impact of DAA Treatment on Cardiovascular Disease Risk in Chronic HCV Infection: An Update,” Front. Pharmacol., vol. 12, 2021, doi: 10.3389/fphar.2021.678546.
3. A. Babiker, J. Jeudy, S. Kligerman, M. Khambaty, A. Shah, and S. Bagchi, “Risk of Cardiovascular Disease Due to Chronic Hepatitis C Infection: A Review,” J. Clin. Transl. Hepatol., vol. 5, no. 4, pp. 343–362, Dec. 2017, doi: 10.14218/JCTH.2017.00021.
4. T. Voulgaris and V. A. Sevastianos, “Atherosclerosis as Extrahepatic Manifestation of Chronic Infection with Hepatitis C Virus,” Hepat. Res. Treat., vol. 2016, p. 7629318, Jan. 2016, doi: 10.1155/2016/7629318.
5. P. Y. Siphepho et al., “The Impact of Steatosis on Chronic Hepatitis C Progression and Response to Antiviral Treatments,” Biomedicines, vol. 9, no. 10, p. 1491, Oct. 2021, doi: 10.3390/biomedicines9101491.
6. J. Hum et al., “Improvement in Glycemic Control of Type 2 Diabetes After Successful Treatment of Hepatitis C Virus,” Diabetes Care, vol. 40, no. 9, pp. 1173–1180, Jun. 2017, doi: 10.2337/dc17-0485.
7. A. Lonardo et al., “Fatty liver is associated with an increased risk of diabetes and cardiovascular disease – Evidence from three different disease models: NAFLD, HCV and HIV,” World J. Gastroenterol., vol. 22, no. 44, pp. 9674–9693, Nov. 2016, doi: 10.3748/wjg.v22.i44.9674.
8. D. Iossa et al., “Anthropometric parameters and liver histology influence lipid metabolic changes in HCV chronic hepatitis on direct-acting antiviral treatment,” Ann. Transl. Med., vol. 9, no. 1, pp. 35–35, Jan. 2021, doi: 10.21037/atm-20-669.
9. T. Yosef, W. A. Ibrahim, A. El-Ghandour, S. Attia, and S. El-Nakeep, “Effect of different direct-acting antiviral regimens for treatment of nondiabetic hepatitis C virus–infected Egyptian patients on insulin resistance and sensitivity,” Egypt. J. Intern. Med., vol. 33, no. 1, p. 45, Nov. 2021, doi: 10.1186/s43162-021-00075-8.
10. B. Wang et al., “Hepatitis C virus induces oxidation and degradation of apolipoprotein B to enhance lipid accumulation and promote viral production,” PLOS Pathog., vol. 17, no. 9, p. e1009889, Sep. 2021, doi: 10.1371/journal.ppat.1009889.
11. A. A. Butt, P. Yan, T. G. Simon, R. T. Chung, A.-B. Abou-Samra, and ERCHIVES study team, “Changes in circulating lipids level over time after acquiring HCV infection: results from ERCHIVES,” BMC Infect. Dis., vol. 15, pp. 510–510, Nov. 2015, doi: 10.1186/s12879-015-1268-2.
12. M.-H. Lee et al., “Hepatitis C Virus Infection and Increased Risk of Cerebrovascular Disease,” Stroke, vol. 41, no. 12, pp. 2894–2900, Dec. 2010, doi: 10.1161/STROKEAHA.110.598136.
13. A. Badawi, G. Di Giuseppe, and P. Arora, “Cardiovascular disease risk in patients with hepatitis C infection: Results from two general population health surveys in Canada and the United States (2007-2017),” PLOS ONE, vol. 13, no. 12, p. e0208839, Dec. 2018, doi: 10.1371/journal.pone.0208839.
14. P. Piselli et al., “Hepatitis C virus infection and risk of liver-related and non-liver-related deaths: a population-based cohort study in Naples, southern Italy,” BMC Infect. Dis., vol. 21, no. 1, p. 667, Jul. 2021, doi: 10.1186/s12879-021-06336-9.
15. X. Li, L. Wang, and P. Gao, “Chronic hepatitis C virus infection: Relationships between inflammatory marker levels and compensated liver cirrhosis,” Medicine (Baltimore), vol. 98, no. 39, pp. e17300–e17300, Sep. 2019, doi: 10.1097/MD.0000000000017300.
16. A. F. Alaarag, A. M. Hamam, and O. A. Amin, “The Safety of The Directly Acting Antiviral Treatment For Hepatitis C Virus According To The Egyptian National Program Protocol In Patients With Midrange Ejection Fraction,” Glob. Heart, vol. 16, no. 1, pp. 3–3, Jan. 2021, doi: 10.5334/gh.906.
17. S. Drazilova, J. Gazda, M. Janicko, and P. Jarcuska, “Chronic Hepatitis C Association with Diabetes Mellitus and Cardiovascular Risk in the Era of DAA Therapy,” Can. J. Gastroenterol. Hepatol., vol. 2018, p. 6150861, Aug. 2018, doi: 10.1155/2018/6150861.
18. R. Villani, F. Di Cosimo, A. D. Romano, M. Sangineto, and G. Serviddio, “Serum lipid profile in HCV patients treated with direct-acting antivirals: a systematic review and meta-analysis,” Sci. Rep., vol. 11, no. 1, p. 13944, Jul. 2021, doi: 10.1038/s41598-021-93251-3.
19. A. El-Lehleh, M. El-Shiekh, and M. El-Hamouly, “Study of serum lipid profile before and after hepatitis C virus treatment,” Menoufia Med. J., vol. 32, no. 3, pp. 1126–1131, Jul. 2019, doi: 10.4103/mmj.mmj_141_19.
20. P.-N. Cheng, J.-Y. Chen, Y.-C. Chiu, H.-C. Chiu, and L.-M. Tsai, “Augmenting central arterial stiffness following eradication of HCV by direct acting antivirals in advanced fibrosis patients,” Sci. Rep., vol. 9, no. 1, pp. 1426–1426, Feb. 2019, doi: 10.1038/s41598-018-37829-4.
21. B. Batsaikhan et al., “The effect of antiviral therapy on serum lipid profiles in chronic hepatitis C,” Oncotarget, vol. 9, no. 30, pp. 21313–21321, Apr. 2018, doi: 10.18632/oncotarget.25092.
22. N. Kawagishi et al., “Liver steatosis and dyslipidemia after HCV eradication by direct acting antiviral agents are synergistic risks of atherosclerosis,” PLOS ONE, vol. 13, no. 12, p. e0209615, Dec. 2018, doi: 10.1371/journal.pone.0209615.
23. A. Nada, A. Sabry, N. S. Elabd, A. M. Abdu Allah, N. Elnaidany, and M. Abbasy, “B-type natriuretic peptide (BNP) in HCV-positive Egyptian patients: the impact of HCV eradication on plasma BNP levels,” Egypt. Liver J., vol. 11, no. 1, p. 62, Jul. 2021, doi: 10.1186/s43066-021-00133-4.