Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2022

Инкретин-базирана терапия. Странични ефекти на GLP-1 рецепторните агонисти

виж като PDF
Текст A
д-р Павел Станчев, д-р Елена Бечева 
Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ „Св. Георги“, МУ-Пловдив


Гастро­­интестинална система
Стомашно-чревните нарушения са били най-често съобщаваните нежелани реакции по време на клиничните проучвания на GLP-1[1]. Сред стомашно-чревните симптоми гадене и диария бяха най-чести (≥1/10), докато повръщане, запек, коремна болка и диспепсия са относително чести (≥1/100 до <1/10)[2]. Честотата на тези нежелани реакции е била по-изразена в началото на лечението и стомашно-чревните реакции намаляват постепенно с продължаване на терапията.

Гаденето е най-често срещаният нежелан страничен ефект при лечение с GLP-1 – наблюдава се в до 50% от пациентите. Повечето пациенти имат леки до умерени епизоди на гадене, които изглежда са дозозависими и намаляват с продължаване на лечението[3]. Ефектите на GLP-1 по отношение забавяне на стомашния мотилитет и забавяне на пасажа са пряко свързани с възникване на гадене като страничен ефект. GLP-1 рецепторните агонисти с удължена продължителност на действието (дулаглутид, семаглутид) могат да оказват по-слаб ефект върху стомашната подвижност и това може да бъде свързано с по-малко гадене като страничен ефект. Това обаче е хипотеза – нужни са допълнителни изследвания и проучвания.

Проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 показва, че изпразването на стомаха се забавя в по-голяма степен от Екзенатид два пъти дневно спрямо Екзенатид веднъж седмично[4]. Друг възможен механизъм е активирането на центровете, участващи в активирането на апетита, насищането и гаденето по време на пика на ефекта на GLP-1, което личи успоредно с инжектирането на краткодействащи препарати. Ако се появи гадене при пик на плазмените концентрации на GLP-1 може да доведе до тахифилаксия и отслабване на фармакологичния отговор, което от своя страна води до по-ниска честота на гадене и стомашно-чревни симптоми[5]. В клиничната практика на автора има случай (4-5% от всички пациенти на инжекционна инкретинбазирана терапия) на самоволно преустановяване на терапията с GLP-1 поради изява на изразен горнодиспептичен синдром. От засегнатите пациенти почти всички са били на терапия с дългодействащ GLP-1 рецепторен агонист.

Панкреас
Изразени са опасенията относно възможна връзка при лечението с GLP-1 рецепторни агонисти и възникване на възпаление на панкреаса като страничен ефект[6]. В клинично проучване с 90 пациенти със захарен диабет тип 2, приемащи GLP-1 рецепторни агонисти или DPP-4 инхибитори показва, че 36% от тях са имали повишени серумни нива на амилаза или липаза (или и двете), спрямо 18% от пациентите със ЗД2 неприемащи тези лекарствени средства[7]. Анализ от клинично проучване LEADER показва, че амилаза и/или липаза са били повишени в началото при 22.7% от пациентите – липаза при 16.6% от пациентите и амилаза при 11.8% от пациентите без наличие на симптоми на остър панкреатит[8]. Тези резултати предполагат, че амилаза или липаза са по-малко чувствителен показател за панкреасно увреждане или панкреатит при захарен диабет тип 2.

Друго проучване включва 1269 хоспитализирани случая с остър панкреатит и 1269 контроли, съпоставими по пол, възраст, начин на набиране и усложнения на захарен диабет тип 2.

Резултатите показват, че използването на инкретин-базирани терапии в рамките на 30 дни (OR: 2.24, 95% Cl:1.36-3.68) или тяхната употреба в период от 30 дни до 2 години (OR:2.01, 95% Cl:1.37-3.18) е свързано с повишен риск от остър панкреатит в сравнение с неприемащите инкретин-базирана терапия. Трябва да се спомене, че въпреки корекцията на разсейващи фактори и употреба на метформин, пациентите са имали повишена честота на хипертри­глициридемия, употреба на алкохол, камъни в жлъчката, тютюнопушене, затлъстяване, неоплазма на жлъчен мехур и панкреас и различни други неоплазми[9]. Наличието на всички тези рискови фактори водят до повишен риск от панкреатит при пациенти, които приемат терапии базирани на GLP-1.

За разлика от горните резултати, няколко скорошни проучвания и мета-анализи не успяха да покажат повишен риск от панкреатит при приложение на GLP-1 рецепторни агонисти спрямо контроли (OR:1.05, 95% CI:0.37-2.94)[10].

Освен това анализът на три ретро­спе­к­тивни кохортни проучвания и две проучвания случай-контрола (общо n=320289) не показват повишен риск от панкреатит при приложение на екзенатид и ситаглиптин[10]. По същия начин друг скорошен мета-анализ на девет обсервационни проучвания (n=1324515 пациенти и 5195 случая на остър панкреатит) не откриха значима връзка на инкретинбазираната терапия и остър панкреатит (OR:1.03, 95% CI:0.87-1.20)[11].

Като цяло не е доказана пряка причинно-следствена връзка между употребата на GLP-1 рецепторни агонисти и остър панкреатит[12]. В клиничната практика при употреба на GLP-1 аналози се наблюдават фактори, които могат да доведат до „хипердиагностика“ в насока остър панкреатит поради изява на горнодиспептичен синдром при започване на терапия и установяване на неспецифично завишена липаза или амилаза.

Кардиоваскуларна система
Наличните данни до сега не показват увеличение на сърдечно-съдовите събития при приложение на GLP-1 рецепторни агонисти[13]. Лечението с GLP-1 базирани медикаменти се свързва с дискретно увеличение на сърдечната честота[14]. Лираглутид повишава сърдечната честота с 2.71 удара в минута (95% CI:1.45-3.97) в сравнение с плацебо и 2.49 (95% CI 1.77-3.21) в сравнение с контроли (всички р<0.05)[15].

Дулаглутид, дългодействащ GLP-1 рецепторен агонист, значително повишава сърдечната честота (2.8 удара/минута, 95% CI:1.5-4.2) в сравнение с плацебо при доза от 1.5 mg[16]. Като цяло, увеличаването на сърдечната честота с GLP-1 рецепторни агонисти е малко, но клинично значимо, тъй като сърдечната честота е маркер за сърдечно-съдови заболявания[17]. Установено е, че екзенатид, лираглутид и албиглутид не водят до клинично значимо удължаване на QTc интервала[18], като екзенатид не удължава QTc интервала дори при надтерапевтични концентрации[19].

Алергия и ангиоедем
GLP-1 рецепторните агонисти са синтетични пептиди и подобно на други подкожно инжектирани пептиди могат да индуцират образуването на антитела. Честотата на образуване на антитела е до 44% при приложение на екзенатид, 8.6% при лираглутид, 69.8% при ликсизенатид, 4% при албиглутид и 1.6% при дулаглутид. Тези данни показват, че различните GLP-1 рецепторни агонисти имат различна имуногенност[20].

При анализ на 12 контролирани (n=2225; продължителност 12-52 сед­­мици) и пет неконтролирани (n=1538; продължителност до 3 годи­ни) опити с екзенатид два пъти днев­но и четири контролирани (n=653; продължителност 24-30 седмици) екзенатид веднъж седмично опити с един неконтролиран период (n=128), титрите на антителата достигат своя връх рано и впоследствие намаляват[21]. По-конкретно, след 30 седмици 36.7% от пациентите, получаващи екзенатид два пъти дневно, са били положителни за антитела. Повечето от пациентите с положителни антитела (31.7%) са имали ниски титри, но 5% са имали високи титри антитела. След три години само 16.9% са били положителни за антитела, като 1.4% имат високи титри.

По същия начин 56.8% от пациентите, получаващи екзенатид веднъж седмично, са били положителни за антитела (11.8% с висок титър) на 24-30 седмици и този процент е намален до 45.4% (9.2% с висок титър) на 52 седмици. Ефикасността е била сходна като цяло група от антитяло-положителни и антитяло-отрицателни пациенти (промяна на HbA1c: съответно -0.9% и -1.0% с екзенатид два пъти дневно; -1.3% и -1.6% с екзенатид веднъж седмично). Въпреки това HbA1c е незначително намалено с екзенатид два пъти дневно в малката подгрупа на пациенти (5%) с по-високи титри. Освен това, значително намаляване на ефикасността се наблюдава при подгрупа пациенти с високи титри на антитела, които са получавали екзенатид веднъж седмично (12%)[21]. Тези резултати представляват клинично значимо откритие, което сочи към намаляване на ефикасността на екзенатид при пациенти, които развиват високи титри на антитела за спешно лечение.

Тежки анафилактични реакции с GLP-1 рецепторни агонисти не са докладвани в Pubmed. Въпреки това постмаркетинговите доклади показват, че анафилактични реакции се появяват рядко при лираглутид (≥1/10 000 до <1/1 000), много рядко с екзенатид (<1/10 000) и рядко с ликсисенатид (≥1/1 000 до <1/100). Освен товахредки постмаркетингови съобщения за сърбеж, уртикария и ангионевротичен оток са описани с екзенатид, лираглутид и ликсисенатид. Дулаглутид се свързва със системни реакции на свръхчувствителност при 0.5% от пациентите във фаза II.

Кожни ефекти
Реакции на мястото на инжектиране (като обрив, еритема или сърбеж) са чести при приложение на GLP-1 рецепторни агонисти. Във фаза II и III изпитвания 5.1% от пациентите, получаващи екзенатид два пъти дневно, 16% от тези, получаващи екзенатид веднъж седмично, 3.9% от тези, получаващи ликсисенатид и 15% от тези, получаващи албиглутид, са имали реакции на мястото на инжектиране[22-25]. Докладвани са реакции на мястото на инжектиране по-често с продължително, отколкото с кратко действие GLP-1 рецепторни агонисти[26]. Преобладаващата реакция на мястото на инжектиране е сърбеж. Тези реакции са най-често преходни и обикновено не водят до прекратяване на лечението.
Много пациенти, получаващи екзенатид веднъж седмично получават малки, повдигнати подутини в корема на мястото на инжектиране, които обикновено имат диаметър по-малък от 0.75 cm. Тази реакция се приписва на известните свойства на D, L-лактид ко-гликолид, полимерна микросферична формулировка на лекарството. Като цяло, въпреки тази реакция, която обикновено отшумява след 4-8 седмици, пациентите остават безсимптомни и не се преустановява приложението на медикамента[27].

Мускулно-скелетни нарушения
Мета-анализ на 16 рандомизирани контролирани проучвания (n=11206) оценяват риска от костни фрактури, свързани с лираглутид или екзенатид, в сравнение с плацебо или други активни лекарства. Приложението на лираглутид е свързано със значително намален риск от инцидентни костни фрактури (MH-OR: 0.38, 95% CI: 0.17-0.87), докато приложението на екзенатид е свързано с повишен риск (MH-OR: 2.09, 95% CI: 1.03-4.21).

Тези резултати сочат хетерогенност между лираглутид и екзенатид. Тези наблюдения обаче трябва да бъдат потвърдени от бъдещи проучвания. Въпреки отрицателните ефекти на екзенатид върху риска от костна фрактура, открит в горния метаанализ, проучване на 69 лекувани с метформин субклас ЗД2, рандомизирани на екзенатид два пъти дневно (n=36) или инсулин гларжин веднъж дневно (n=33) показва, че костната минерална плътност е сходна и при двете групи след 44-седмична терапия (междугрупова разлика p=0.782). Освен това серумните нива на алкална фосфатаза, калций и фосфат на гладно не се промени значително по време на лечението.

Бъбречни ефекти
В повечето доклади при приложение на GLP-1 рецепторни агонисти острата бъбречна увреда се дължи на преренални причини в резултат изява на изразен горнодиспептичен синдром, намален прием на течности и дехидратация.

Други фактори, които могат да бъдат свързани с увреждане на бъбречната функция, са индуцирана от GLP-1 натриуреза и намаляване на бъбречната перфузия[28]. Повечето пациенти с GLP-1-индуцирано намаляване на обема са получавали лекарства, които инхибират ренин-ангиотензиновата система и производството на алдостерон. Активирането на ренин-ангиотензиновата система е важен хомеостатичен механизъм при състояния, свързани с изчерпване на обема и използването на инхибитори на тази система, допринася за появата на остро бъб­речно увреждане. Анализ на 5594 участници от 19 рандомизирани, контролирани клинични изпитвания на екзенатид, два пъти дневно (5 µg и 10 µg) показват, че свързаните с бъбречно увреждане неблагоприятни събития, включително остра бъбречна недостатъчност, са редки (1.6 на 100 човекогодини и за двете групи). Също така, не се наблюдава значителна разлика между групите на екзенатид и комбинирано лечение (плацебо и инсулин) (95% CI: -0.98 до 0.96)[29]. По-нататък анализите показват, че няма разлика в коригирания риск от остро бъбречно увреждане сред пациенти със ЗД2, приемащи екзенатид, в сравнение с пациенти, приемащи други лекарства (коефициент на опасност (HR):0.77, 95% CI: 0.42-1.41, р=0.40)[30].

GLP-1 рецепторните агонисти не трябва да се прилагат на хора с изразена декомпенсация на ЗД2, наличие на полиурия и полидипсия или пациенти, които развиват тежки симптоми, които предразполагат към намаляване на съдовия обем (например повръщане). Пациентите също трябва да бъде посъветвани за прекратяване на терапията в случай на тежко по­връщане или диария. Клиницистите също трябва да бъдат внимателни в случай на пациенти със ЗД2, приемащи лекарства, които инхибират ренин-ангиотен-алдостероновата система. Тези пациенти са повече предразположени към развитие на остро бъбречно увреждане поради дехидратация и намаляване на плазмения обем.

В клиничната практика на автора има двама пациенти с анамнестични данни за поява на лумбална болка в хода на терапия с лираглутид и самоволно преустановяване на терапията с GLP-1. Пациентите свързват болката със засягане на бъбреците, като не са провеждани изследвания в насока наличие на бъбречно увреда. След преустановяване приема на лираглутид съобщават за отшумяване на болковия синдром.

Централна нервна система
В редица проучвания се съобщава за поява на главоболие в хода на терапията с GLP-1 рецепторни агонисти. Главоболието не е свързано с наличието на хипогликемични епизоди при пациентите. В клиничната практика случаите на преустановяване на терапията с GLP-1 рецепторни агонисти, поради изява на главоболие, са изключително редки.

Канцерогенеза
Изказани са съмнения относно пролиферативните ефекти на инкретин-базираните медикаменти върху панкреатичната тъкан[31]. Последни доклади и мета-анализи не показват повишен риск от рак на панкреаса с инкретин-миметични лекарства[32]. Мета-анализ на 25 проучвания показа, че използването на екзенатид (OR:0.86, 95% CI:0.29-2.60) и лираглутид (OR:1.35, 95% CI:0.70-2.59) незначително увеличават риска от рак на панкреаса[33]. Следователно към този момент не съществуват значими доказателства, свързващи агонистите на GLP-1 рецептора с рак на панкреаса.

В съвместно изявление, FDA и EMA се съгласяват, че опасенията относно причинно-следствената връзка между инкретин-миметични лекарства и панкреатит или рак на панкреаса не са в съответствие с наличните доказателства. Бяха изразени и опасения относно възможна връзка между GLP-1 рецепторни агонисти и медуларен рак на щитовидната жлеза[34]. Тези опасения са основно въз основа на изследвания на гризачи. Лираглутид и екзенатид се свързват с развитието на тиреоидни С-клетъчни тумори при гризачи след времева експозиция при надтерапевтични дози[35].

Метаанализ на 25 проучвания показа, че лираглутид не е свързан значително с повишен риск от рак на щитовидната жлеза (OR:1.54, 95% CI:0.40-6.02), и не са докладвани злокачествени заболявания на щитовидната жлеза при приложение на екзенатид[33].
Заключение

GLP-1 рецепторните агонисти са полезни медикаменти за лечението на пациентите със ЗД2. Обикновено не причиняват хипогликемия, но е препоръчително да се намали дозата на сулфанилурейните препарати или инсулин при комбинирана терапия за намаляване на риска от хипо­гликемични епизоди. По отношение на страничните ефекти с най-голяма клинична значимост е изявата на горнодиспептичен синдром, който може да бъде причина за преустановяване на терапия. В текущите и бъдещите опити трябва да бъдат оценени и изяснени допълнително сърдечно-съдовият и цялостният профил на безопасност на GLP-1 рецепторните агонисти. n

книгопис:
1. Sun F, Chai S, Yu K, Quan X, Yang Z, Wu S, Zhang Y, Ji L, Wang J, Shi L. Gastrointestinal adverse events of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis. Diabetes Technol Ther 2015. 17(1):35-42
2. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, Zychma M, Blonde L, LEAD-6 Study Group. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009. 374(9683):39-47.
3. Ratner RE, Maggs D, Nielsen LL, Stonehouse AH, Poon T, Zhang B, Bicsak TA, Brodows RG, Kim DD. Long-term effects of exenatide therapy over 82 weeks on glycaemic control and weight in over-weight metformintreated patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2006. 8(4):419-428
4. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, Kendall DM, Trautmann M, Zhuang D, Porter L, Group D-S. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet 2008. 372(9645):1240-1250. 52.
5. Pratley RE, Nauck MA, Barnett AH, Feinglos MN, Ovalle F, Harman-Boehm I, Ye J, Scott R, Johnson S, Stewart M, et al. Once-weekly albiglutide versus oncedaily liraglutide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral drugs (HARMONY 7): a randomised, open-label, multicentre, non-inferiority phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol 2014. 2(4):289-297.
6. Lee PH, Stockton MD, Franks AS. Acute pancreatitis associated with liraglutide. Ann Pharmacother 2011. 45(4):e22
7. Lando HM, Alattar M, Dua AP. Elevated amylase and lipase levels in patients using glucagon-like peptide-1 receptor agonists or dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors in the outpatient setting. Endocr Pract 2012. 18(4):472-477.
8. Steinberg WM, Nauck MA, Zinman B, Daniels GH, Bergenstal RM, Mann JF, Steen Ravn L, Moses AC, Stockner M, Baeres FM, et al. LEADER 3-lipase and amylase activity in subjects with type 2 diabetes: baseline data from over 9000 subjects in the LEADER Trial. Pancreas 2014. 43(8):1223-1231.
9. Singh S, Chang HY, Richards TM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB. Glucagon-like peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population-based matched case-control study. JAMA Intern Med 2013. 173(7):534-539
10. Li L, Shen J, Bala MM, Busse JW, Ebrahim S, Vandvik PO, Rios LP, Malaga G, Wong E, Sohani Z, et al. Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised studies. BMJ 2014. 348:g2366
11. Wang T, Wang F, Gou Z, Tang H, Li C, Shi L, Zhai S. Using real-world data to evaluate the association of incretin-based therapies with risk of acute pancreatitis: a metaanalysis of 1,324,515 patients from observational studies. Diabetes Obes Metab 2015. 17(1):32-41
12. Giorda CB, Nada E, Tartaglino B, Marafetti L, Gnavi R. A systematic review of acute pancreatitis as an adverse event of type 2 diabetes drugs: from hard facts to a balanced position. Diabetes Obes Metab 2014. 16(11):1041-1047
13. Ratner R, Han J, Nicewarner D, Yushmanova I, Hoogwerf BJ, Shen L. Cardiovascular safety of exenatide BID: an integrated analysis from controlled clinical trials in participants with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol 2011. 10:22.
14. Katout M, Zhu H, Rutsky J, Shah P, Brook RD, Zhong J, Rajagopalan S. Effect of GLP-1 mimetics on blood pressure and relationship to weight loss and glycemia lowering: results of a systematic meta-analysis and metaregression. Am J Hypertens 2014. 27(1):130-139.
15. Robinson LE, Holt TA, Rees K, Randeva HS, O’Hare JP. Effects of exenatide and liraglutide on heart rate, blood pressure and body weight: systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2013. 3(1):e001986.
16. Ferdinand KC, White WB, Calhoun DA, Lonn EM, Sager PT, Brunelle R, Jiang HH, Threlkeld RJ, Robertson KE, Geiger MJ. Effects of the once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist dulaglutide on ambulatory blood pressure and heart rate in patients with type 2 diabetes mellitus. Hypertension 2014. 64(4):731-737.
17. Kapitza C, Forst T, Coester HV, Poitiers F, Ruus P, Hincelin-Mery A. Pharmacodynamic characteristics of lixisenatide once daily versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on metformin. Diabetes Obes Metab 2013. 15(7):642-649
18. Chatterjee DJ, Khutoryansky N, Zdravkovic M, Sprenger CR, Litwin JS. Absence of QTc prolongation in a thorough QT study with subcutaneous liraglutide, a oncedaily human GLP-1 analog for treatment of type 2 diabetes. J Clin Pharmacol 2009. 49(11):1353-1362.
19. Darpo B, Philip S, MacConell L, Cirincione B, Mitchell M, Han J, Huang W, Malloy J, Schulteis C, Shen L, Porter L. Exenatide at therapeutic and supratherapeutic concentrations does not prolong the QTc interval in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2013. 75(4):979-989.
20. Buse JB, Garber A, Rosenstock J, Schmidt WE, Brett JH, Videbaek N, Holst J, Nauck M. Liraglutide treatment is associated with a low frequency and magnitude of antibody formation with no apparent impact on glycemic response or increased frequency of adverse events: results from the Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) trials. J Clin Endocrinol Metab 2011. 96(6):1695-1702. 108.
21. Fineman MS, Mace KF, Diamant M, Darsow T, Cirincione BB, Booker Porter TK, Kinninger LA, Trautmann ME. Clinical relevance of anti-exenatide antibodies: safety, efficacy and cross-reactivity with long-term treatment. Diabetes Obes Metab 2012. 14(6):546-554.
22. Exenatide SPC. Available from http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library /EPAR – Product Information/human/000698/WC500051845.pdf. Accessed on 22.11.2014
23. Liraglutide SPC. Available from http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library /EPAR – Product Information/human/001026/WC500050017.pdf. Accessed on 22.11.2014.
24. Albiglutide SPC. Available from http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library /EPAR – Product Information/human/002735/WC500165117.pdf. Accessed on 22.11.2014.
25. Exenatide once weekly SPC. Available from http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/documen library /EPAR – Product Information/human/002020/WC500108241.pdf. Accessed on 22.11.2014.
26. Madsbad S, Kielgast U, Asmar M, Deacon CF, Torekov SS, Holst JJ. An overview of once-weekly glucagonlike peptide-1 receptor agonists – available efficacy and safety data and perspectives for the future. Diabetes Obes Metab 2011. 13(5):394-407.
27. Exenatide once weekly SPC. Available from http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library /EPAR- ProductInformation/human/002020/WC500108241.pdf. Accessed on 22.11.2014
28. Gutzwiller JP, Tschopp S, Bock A, Zehnder CE, Huber AR, Kreyenbuehl M, Gutmann H, Drewe J, Henzen C, Goeke B, Beglinger C. Glucagon-like peptide 1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulinresistant obese men. J Clin Endocrinol Metab 2004. 89(6):3055-3061.
29. Macconell L, Brown C, Gurney K, Han J. Safety and tolerability of exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes: integrated analysis of 5594 patients from 19 placebo-controlled and comparator-controlled clinical trials. Diabetes Metab Syndr Obes 2012. 5:29-41.
30. Pendergrass M, Fenton C, Haffner SM, Chen W. Exenatide and sitagliptin are not associated with increased risk of acute renal failure: a retrospective claims analysis. Diabetes Obes Metab 2012. 14(7):596-600
31. Butler PC, Elashoff M, Elashoff R, Gale EA. A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: Are the GLP-1 therapies safe? Diabetes Care 2013. 36(7):2118- 2125. 158.
32. Funch D, Gydesen H, Tornoe K, Major-Pedersen A, Chan KA. A prospective, claims-based assessment of the risk of pancreatitis and pancreatic cancer with liraglutide compared to other antidiabetic drugs. Diabetes Obes Metab 2014. 16(3):273-275.
33. Alves C, Batel-Marques F, Macedo AF. A meta-analysis of serious adverse events reported with exenatide and liraglutide: acute pancreatitis and cancer. Diabetes Res Clin Pract 2012. 98(2):271-284.
34. Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology 2011. 141(1):150-156.
35. Bjerre Knudsen L, Madsen LW, Andersen S, Almholt K, de Boer AS, Drucker DJ, Gotfredsen C, Egerod FL, Hegelund AC, Jacobsen H, et al. Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation. Endocrinology 2010. 151(4):1473-1486.