Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2022

Контролът на хиперурикемията. Ключова роля в комплексното лечение на метаболитния синдром

виж като PDF
Текст A
д-р Дениз Бакалов
УМБАЛ „Александровска“, Клиника по ендокринология, Катедра вътрешни болести, МУ-София


Асоциацията на повишената пикочна киселина (хиперурикемия) от една страна и затлъстяването, въглехидратния интолеранс, дислипидемията, чернодробната стеатоза, артериалната хипертония, други сърдечно-съдови и бъбречни заболявания от друга страна е добре известна от години. Въпреки множеството проучвания изследващи причинно следствената връзка между хиперурикемията с различни клинични прояви на заболяване въпросът за първопричината е все още дискутабилен. Най-известната клинична проява и следствие на хиперурикемията е подагрозният артрит описан от Хипократ още през V век пр.н.е., който го нарича още „артрит на богатите“.

Дефиницията на хиперурикемията се различава в зависимост от проучванията, което затруднява провеждането на епидемиологична оценка. Хиперурикемията е главният виновник за подаграта, която е с честота 3-6% за мъжете и 1-2% за жените в страните със западен стил на живот[1]. За САЩ по данни на NHANES разпространението на подаграта е 3.9% (5.9% мъже и 2% жени), а за хиперурикемията се отчита честота 21.4% (21.2% мъже и 21.6% жени)[2]. Разпространението на хиперурикемията зависи от пола, възрастта и етническата принадлежност, като достига плато ниво на възраст около 70 години. За последните 10 години епидемиологичните данни показват трайна тенденция за нарастване на честотата на хиперурикемията и подаграта, като повечето изследователи свързват повишаването с промяната в хранителните навици, начина на живот и по- високия социално-икономически статус на населението[3,4].

Пикочната киселина е слаба киселина, която се произвежда в черния дроб, мускулите и червата. Пурините са прекурсори на пикочната киселина, а ензимът ксантиноксидоредуктаза (ХОR) е катализатор на биохимичната реакция за производство на пикочна киселина. Този ензим участва в конверсията на хипоксантин до ксантин и по- късно до пикочна киселина, като това е последната стъпка в метаболизма на пурините. Пикочната киселина като катаболен продукт може да произхожда от екзогенни източници увеличаващи серумните нива на пикочната киселина – повишената консумация на месо с високо мастно съдържание, вътрешни органи и морската храна. Интерес представлява двойнственият ефект на пикочната киселина- от една страна като антиоксидант предимно в циркулацията и това се асоциира с превенция в канцерогенезата, а от друга страна като прооксидант предимно интраклетъчно. Действието на пикочната киселина като прооксидант се свързва с тенденцията за образуване на свободни радикали произхождащи от реакциите свързани с ROS (реактивен кислороден радикал), RNS (реактивен азотен радикал) и NO (азотен окис).

Друг основен източник за производството на пикочна киселина е приемът на фруктоза и последващите метаболитни процеси. При присъствието на ензима фруктокиназа С се катализира биохимичната реакция за синтез на пикочна киселина. Фруктокиназа С се експресира в червата, черния дроб, бъбреците, мастната тъкан, хипоталамуса и хипокампуса. Фруктокиназа С предизвиква бързо фосфорилиране на фруктозата до фруктозо-1 фосфат, което води до спадане на вътреклетъчните нива на аденозинтрифосфат (АТФ), гуанозинтрифосфат (ГТФ) и фосфатите, и акумулиране на аденозинмонофосфат (АМФ).

Активира се ензима АМФ деаминаза и също се натрупва фруктозо-1 фосфат. Нивата на инозинмонофосфат (ИМФ) се увеличават и заедно с гуанозинмонофосфата (ГМФ) се метаболизират с краен резултат производство на пикочна киселина. Повишените нива на пикочната киселина инхибират АМФ-активираната протеин киназа (АМРК), което води до още по-активно метаболизиране на АМФ от АМФ деаминазата[5,6]. Следствие на това се получава порочен кръг на стимулация на генерирането на фруктоза по пътя на алдозоредуктазата- сорбитолдехидрогеназата (полиолов път) и чрез стимулиране на фруктозния метаболизъм с повишена експресия и активност на фруктокиназа С. Краен резултат на в патофизиологичния механизъм е натрупването на пикочна киселина, която инхибира активността на ензима ксантиноксидаза.

При земноводните биохимичната верига завършва с активиране на уриказата и превръщането на пикочната киселина в неактивния и по- разтворим метаболит алантоин, но при бозайниците липсата на уриказа води до натрупване на пикочна киселина. След орален прием на фруктоза, пикочната киселина се натрупва интрацелуларно, като се повишава над 10 пъти. Последва повишаване на серумните нива на пикочна киселина за период от 15-30 минути след хранителния прием. Постпрандиално повишаване на пикочна киселина в човека може да се обективизира след прием на богата на фруктоза храна. Хроничният прием на фруктоза от своя страна се асоциира с тенденция за повишена пикочна киселина на гладно[7-9].

За период от над един век високите нива на пикочната киселина са изследвани в насока причинно-следствена връзка за възникване на затлъстяване, инсулинова резистентност и метаболитен синдром, а в последните години и връзка на хиперурикемията и канцерогенезата. Съгласно определението на БДЕ 2010 г. метаболитният синдром представлява комплекс от взаимно свързани рискови фактори за развитие на захарен диабет и сърдечно-съдови заболявания. Тези рискови фактори включват дисгликемия, дислипидемия, артериална хипертония и висцерален тип затлъстяване. В нито едно определение за метаболитен синдром не е включена пикочната киселина като диагностичен критерий.

фигура 1: Ефект на ксантин оксидо­редуктазата (XOR) върху мастната тъкан и съдовата стена (M.G. Battelli et all. BBA – Molecular Basis of Disease 1864 (2018) 2557–2565)

Проучванията в тази област са еднопосочни и консистентни за ролята на повишената пикочна киселина в патогенезата на метаболитния синдром. Едно изследване при възрастни с нормален ИТМ метаболитния синдром е 10 пъти по-чест, ако ПК ≥595 µmol/l в сравнение с тези, при които ПК <357 µmol/l[10]. При проследяване на деца (10-15-годишни изходно) за период от 10 години серумната ПК е сигнификантен предиктор за развитие на МС при мъже[11]. При възрастни над 65 години с хиперурикемия проследени за 4 години – само жените показват повишаване на честотата на развитие на МС[12]. Един мета-анализ на 11 проучвания с повече от 24 000 участника демонстрират асоциация на повишените нива на ПК с повишен риск за МС и неалкохолна стеатозна болест (NAFLD)[13].

фигура 2: Ролята на фруктозата в синтезата на пикочната киселина и участието в патогенезата на инсулиновата резистентност и фруктозо-медиираната чернодробна стеатоза (по Trevino-BecerraA, Iseki K (eds): Uric Acid in Chronic Kidney Disease. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2018, vol 192, pp 88-102)

фигура 3: Ефект на вътреклетъчната пикочна киселина върху синтезата на NO в съдовия ендотел[16]

Връзката на повишената пикочна киселина с хипергликемията е описана още в 19 век. За 15-годишен период от време и проследяване на 5012 участника без ЗД на възраст 18-30 години изходно и ИТМ <30 при 88% от участниците се доказва, че базалното ниво на пикочната киселина не се асоциира с промяна в нивата на серумния инсулин. Авторите заключават, че хиперурикемията е независим рисков фактор за инсулинова резистентност и ЗД тип 2[14]. Друго голямо проучване с 30 302 участника на възраст 40-70 год. с високо нормална ПК (<6.8 mg/dl/404 µmol/l) показва, че в диапазона 4-5 mg/dl (240-300 µmol/l) за пикочната киселина се асоциира с 61% по-висок риск за развитие на ЗД тип 2 при жени[15]. Патофизиологичното обяснение на тези резултати е, че интрацелуларната пикочна киселина стимулира АМФ дехидрогеназата и инхибира АМФ протеин киназа ензимната активност. Вътреклетъчната AMPK инхибира чернодробната глюконеогенеза, а АМФД стимулира глюконеогенезата.

Допълнително потискащото действие на повишената пикочна киселина върху ензимната активност на NO-синтазата води повишена инсулинова резистентност, както и вазоконстрикция и подтискане на поток медиираната вазодилатация.

фигура 4: Метаболизъм на липогенезата активирана от интрацелуларната пикочна киселина[16]

фигура 5: Интрацелуларен ефект на пикочната киселина като прооксидант[16]

Описаната хипотеза за връзката между фруктозата, пикочната киселина и развитието на метаболитен синдром и захарен диабет тип 2 има два основни недостатъка. Генетично епидемиологичните проучвания наречени Mendelian randomization studies намират, че генетичният полиморфизъм, който предсказва развитие на хиперурикемия и подагра, не може да се използва за прогнозиране развитие на захарен диабет тип 2[17]. Другият лимитиращ фактор е липсата на големи рандомизирани, плацебо контролирани и с висока доказателствена стойност проучвания за доказване на ползите от понижаване на нивата на пикочната киселина при предиабетни състояния и предотвратяване развитието на захарен диабет.

Вероятността да се развие арте­риална хипертония е по-висока при мъже и жени с хиперурикемия и също се повишава с напредване на възрастта[11]. В наскоро публикуван мета-анализ на 25 клинични проучвания с над 90 000 участника със средно и високо качество на доказателствата показва, че високите нива на пикочната киселина са сигнификантен предиктор за развитие на системна артериална хипертония[18]. In vivo изследванията при експерименти с плъхове доказват патогенезата на развитието на системна хипертония. При повишаване на пикочната киселина се индуцират епителните натриеви канали в дисталния нефрон (eNaC), което се последва от намалена бъбречна екскреция на натрий, задръжка на течности и развитие на предимно обемно обременяване с хипертония[19]. Друг важен детерминиращ фактор на серумната пикочна киселина е глюкозния транспортер ген за GLUT-9. Този транспортер и генът отговарящ за експресията му имат доказана причинна връзка с развитието на системна хипертония в проучвания при семейства[20].

фигура 6: Инициация и прогресия на туморо­бразуването в резултат на затлъстяване и повишена активност на XOR (M.G. Battelli et al. Redox Biology 21 (2019) 101070)

Неалкохолната стеатозна болест (NAFLD) е чернодробната изява на метаболитния синдром. Редица проучвания доказват важната роля, която има пикочната киселина в процеса на депозиране на масти в черния дроб. Пикочната киселина има стимулиращ ефект (up- regulation) върху фруктокиназата в човешките хепатоцити. Това води до постепенно повишаване на интрацелуларните концентрации на пикочна киселина от 4 до 12 mg/dl. Крайният резултат е настъпване на фруктозоиндуцирана чернодробна стеатоза. Двата ензима АМФД и АМФК са отговорни за процеса на развитието на мастно натрупване.

Подтиснатата активност на АМФК води до повишена мастна инфилтрация в хепатоцита, а неговата стимулация може да превентира мастното натрупване. АМФД има точно обратната роля в механизма на стеатозата, а неговата активация увеличава интрацелуларната синтеза на пикочна киселина. Повишените й нива водят до стрес на ендоплазматичния ретикулум в хепатоцитите, който в асоциация със SREBP (Sterol Regulatory Binding Protein) претърпява делене и ядрена транслокация, и стимулиране натрупването на триглицериди в хепатоцита[21].

Мастната тъкан също може да генерира пикочна киселина. В адипоцитите се експресира ХО, която катализира производството на интрацелуларна пикочна киселина. Докато екстрацелуларно пикочната киселина има силни антиоксидантни свойства, при повишаването й интрацелуларно крайните ефекти са прооксидантни, водещи до оксидативен стрес и митохондриална увреда[22].

Резултатите от проведените до момента изследвания в насока по­вишена пикочна киселина и СС риск и събития са противоречиви. Framingham heart study с 6763 пациенти не доказва сигнификантна асоциация между серумни нива на ПК и СС смъртност[23]. В друго проучване серумното ниво на ПК е доказан като независим предиктор за ИБС (Health Professional Follow-up Study) 50 000 мъже, проследени за 12 години[24]. Кришнан и съавтори потвърждават в тяхното проучване като независим рисков фактор връзката между пикочната киселина и развитието на остър миокарден инфаркт[25]. При проведен анализ на шведските регистри (с над 400 000 участници) се установява, че умерено повишените нива на пикочната киселина се асоциират с повишена честота на остър МИ, инсулт и застойна сърдечна недостатъчност в групата на средна възраст и без предхождащо СС заболяване[26]. Tscharre et al. доказват наличие на независима асоциация на нивата на пикочната киселина (>6.0 mg/dl за жени и >7.0 mg/dl за мъже) при дългосрочно проследяване за изява на основни СС събития (МАСЕ). Пациентите с повишена пикочна киселина са имали 1.6 пъти повишен релативен риск за СС смърт (p=0.005) и 1.5 пъти повишен риск за МИ (p=0.032)[27].

Връзката между МС и риска от туморни заболявания е обект на много изследвания през последните двадесет години. Множество доказателства изследват връзката на туморогенезата и по-високата честота на карциномите при МС в резултат на свръх активацията на хипоталамо- хипофизо-надбъбречната ос, водеща до хиперкортизолемия и подтиснат имунен отговор. Това води до фаворизиране на туморогенезата и хронично възпаление[28]. Основен фактор в патофизиологията на метаболитния синдром е мастната тъкан и най-вече висцералната такава. Нарушената физиология на производство на адипокини, цитокини и хормони като адипонектин, лептин, TNF-α, IL-6, полови хормони и инсулин създава условия благоприятстващи туморогенезата, и води до намалена преживяемост[29].

На този етап инхибиторите на ХОR са първа линия за медикаментозно лечение на хиперурикемията. Описват се редица потенциално положителни ефекти от приложението на тази група лекарствени продукти – метаболитни и сърдечно-съдови. Достъпните за лечение медикаменти в момента в България са алопуринол и фебуксостат, а в света до­пъл­нително – оксипуринол и топироксостат.

Алопуринолът е структурен аналог на хипоксантина и заедно с неговия основен метаболит оксипуринол са инхибитори на XOR. Алопуринол намалява серумните и уринните нива на пикочната киселина, което води до намаляване на риска от образуване на уратни преципитати в тъканите и или стимулира тяхното разтваряне. Началото на ефекта започва след 4-тия ден на приема, максимален ефект се постига на около втората седмица. Около 70-90% от приложения алопуринол се резорбира в гастроинтенстиналния тракт и максимална плазмена концентрация се постига между 30-та минута и 2-ри час. Препоръчителната начална доза е 100 mg/дневно, като в зависимост от ефекта може да се увеличи до максимална дневна доза 600 mg.

Ако общата доза надвишава 300 mg е необходима приема да бъде разделен на 2 до 4 пъти дневно в равни дози. Ако е необходимо дозиране на телесно тегло то тогава дозата варира 2-10 mg/kg дневно[30]. В последните години ефективността на алопуринол за редукция на СС риск е добре проучена в редица рандомизирани и ретроспективни клинични проучвания. В една база данни от тези проучвания, включваща 7135 пациенти, се докладва честота на СС събития – 74.0 (95% CI 61.9-86.1)/1000 пациенто-години в групата със 100 mg алопуринол, 69.7 (95%, CI 49.6-89.8) на 200 mg алопуринол и 47.6 (95% CI 38.4-56.9) при прием на 300 mg/дн алопуринол[31]. Dubreuil et al. докладват в голяма кохортна група проследени на лечение с алопуринол редукция на общата смъртност с 11% при пациенти с хиперурикемия и 19% редукция при тези с подагра[32].

Авторски колектив Higgins et al. са провели системно ревю и метаанализ на 40 проучвания, които доказват ролята на алопуринол в процеса на редукция на ендотелната дисфункция и допълнително намаляване на маркерите на оксидативния стрес, които се асоциират с коронарната сърдечна болест[33]. В един нов ретроспективен анализ на Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE studies) изследователите проучват 1-годишен период на изява на МАСЕ (големи СС събития), смърт или хоспитализация поради СС – причина при пациенти след остър миокарден инфаркт на лечение с АСЕ-инхибитори в комбинация с алопуринол. Установява се сигнификантно по-висок процент на пациентите в групата на XOR-инхибитори без МАСЕ отколкото в рамото само на АСЕ-инхибитор (HR 2.29; 1.06-4.91; p=0.034). Авторите заключават, че редуцирането на нивата на ПК при използването на XOR-инхибитори и главно алопуринол се асоциира с намаляване на СС риск и вероятно с подобрение на АН, но все пак са необходими допълнителни доказателства от рандомизирани клинични проучвания[34].

Алтернативна терапия е лечението с фебуксостат. Той е 2-aрилтиазолов дериват, който осъществява терапевтичния си ефект като понижава пикочната киселина в серума чрез селективно инхибиране на ХOR. Регистрационните проучвания с фебуксостат дават информация за ефикасността и безопасността на продукта – APEX: The Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, и FACT: The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial[35].

През 2017 г. бяха публикувани резултатите от проучването за безопасност CARES с фебуксостат, което показа повишен риск от СС смърт в групата с фебуксостат в сравнение с алопуринол[36]. При проследяването на над 6 000 пациенти изследователите докладват, че общата смъртност и СС смъртност в групата с фебуксостат е по-висока в сравнение с алопуринол (HR=1.22, 95%, CI 1.01-1.47 – обща смъртност; HR=1.34, 95% CI 1.03-1.73 – СС смъртност). След появата на тези резултати е проведен мета анализ на 35 други проучвания, в които не се установява сигнификантна разлика по отношение на СС събития при фебуксостат и алопуринол (RR 1.69, 95% CI 0.54-5.34, p=0.37)[37]. През 2018 г. на

Годишния конгрес на Европейското кардиологично дружество са представени резултатите от FREED study при над 1000 пациента с един или повече СС рискови фактора лекувани с фебуксостат (40 mg/дн или друг ХОR инхибитор/алопуринол 100 mg/дн). След 3 години проследяване се установява 25% редукция на релативния риск за композитния МАСЕ.

Допълнително се отбелязва превантиране на развитие или забавяне на прогресията на хронично бъбречно заболяване.

През 2018 г. авторски колектив начело с Claudio Borghi публикуваха експертен консенсус за лечение на пациенти с хиперурикемия и повишен СС риск[38]. Препоръките са структурирани като стъпаловиден подход отдолу нагоре в общо пет стъпки на лечение. Първичната цел на лечението е понижаване на нивата на серумната пикочна киселина – стъпка 1. Нивата на пикочната киселина, които трябва да бъдат постигнати са под 6 mg/dl (под 360 µmol/l). Препоръчителните серумни нива на пикочната киселина са базирани на гайдлайните на Американския колеж по ревматология, като за разлика от тях Британското ревматологично дружество препоръчва още по-ниски нива – под 5 mg/dl или под 300 µmol/l.

Втората стъпка включва преоценка на придружаващите заболявания при конкретния пациент и да се спрат медикаментите, които потенциално могат да повишат нивата на серумната пикочна киселина.

Изключително внимание авторите обръщат на обучението за заболяването, промяна в начина на живот и включване на физическа активност, и не на последно място да се оцени придържането към лечението на пациента – стъпка 3. Следващата стъпка 4 препоръчва начало на лечение с алопуринол в доза 100 mg/дневно, след което титриране до достигане на дневна доза от 300 до 600 mg. Последната стъпка 5 включва достигането на таргетните нива на серумната пикочна киселина. Авторите подчертават след достигане на целта да не се спира лечението и да се мониторира серумно ниво на пикочна киселина минимум два пъти в годината. При специфични случаи може на това ниво да се обсъди комбинирано лечение. Останалите налични лекарствени продукти, които се препоръчват са фебуксостат и лезинурад. За фебуксостат са натрупани голяма база данни за ефикасност и безопасност, но поради резултатите от CARES не се препоръчват за пациенти с висок СС риск. Лезинурад е орален инхибитор на URAT1 и OAT4 бъбречен транспортер, който увеличава бъбречната екскреция на пикочната киселина и намалява реабсорбцията му. Може да се комбинира с ХО инхибитор (алопуринол или фебуксостат) в доза 200 mg дневно.

В заключение двойнствената роля на пикочната киселина като прооксидант и антиоксидант е комплексна и затруднява оценката и значението като независим рисков фактор.

Допълнително възприемането на пикочната киселина като рисков фактор за метаболитни и СС събития е комплицирано поради влиянието на пикочната киселина върху бъбречната функция. Въпреки това резултатите от голяма група епидемиологични и рандомизирани клинични проучвания демонстрират, че пикочната киселина е силно асоциирана с повишен СС риск и предсказва СС смъртност и заболеваемост, и по-специално при хора с артериална хипертония и захарен диабет. Всички тези доказателства потвърждават необходимостта от изследване, проследяване и лечение на рисковите групи с хиперурикемия. 

книгопис:
На разположение в редакцията.