Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2022

Метаболитен синдром и COVID-19. Пандемиите на XXI век

виж като PDF
Текст A
д-р Виктория Цветкова, доц. д-р Катя Тодорова дм
Клиника по ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ ”Д-р Георги Странски”


Въведение
Метаболитният синдром (МС) е глобален и непрекъснато нарастващ обществено-здравен проблем в условията на развиващия се свят – урбанизация, заседнал начин на живот, прекомерен енергиен прием и увеличаващата се честота на затлъстяване сред населението[1].

Известно е, че МС увеличава 5-кратно риска от поява на захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) и два пъти риска от развитие на сърдечно-съдово заболяване (ССЗ) през следващите 5-10 години[2].

Освен това пациентите с МС са от 2 до 4 пъти по-уязвими от развитие на миокарден инфаркт (МИ) и от 3 до 4 пъти – от развитие на инсулт, като при тях съществува двукратно повишен риск от фатален край поради тези усложнения[3] в сравнение с пациенти без МС, независимо от предшестващата анамнеза за ССЗ[4].

Дефиниция
Mетаболитният синдром се дефинира като съвкупност от взаимно свързани физиологични, биохимични, клинични и метаболитни фактори, които директно увеличават риска от атеросклеротична кардио-васкуларна болест (ASCVD), ЗДТ2 и смъртност от всички причини[5-6].

Тази съвкупност от абнормни телесни измервания и резултати от лабораторни тестове включва атерогенна дислипидемия, хипертония, глюкозен интолеранс (разнопосочни отклонения във въглехидратната обмяна), провъзпалително и протромботично състояние[1].

Съществуват няколко дефиниции на МС, но най-често използваните критерии за диагноза в момента са предложените от Световната здравна организация (СЗО)[7], Европейската група за изучаване на инсулиновата резистентност (EGIR)[8], Националната образователна програма за холестерол III панел (NCEP/ATP III)[9], Американската асоциация на клиничните ендокринолози (AACE)[10] и Международната федерация по диабет (IDF)[11].

Въпреки че всяка една дефиниция притежава общи характеристики, има няколко параметри, по които се различават, което от своя страна води до трудности по отношение на приложимостта, универсалността и положителната предиктивна стойност на всички тези дефиниции (Табл. 1)[1].

Дефинициите на AACE, СЗО и EGIR са фокусирани основно върху инсулиновата резистентност, която се определя чрез орален глюкозен толерантен тест (ОГТТ) и хиперинсулинемична-еугликемична кламп техника (НЕС). Този труден интензивен метод се използва предимно за научно-изследователски цели.

За разлика от тях са разработени дефинициите на ATPIII, които използват измервания и лабораторни резултати, лесно достъпни за лекарите, по този начин улеснявайки тяхното клинично и епидемиологично приложение. Същевременно тези определения служат като гръбнак за формулиране на следващите класификации – диагностичните критерии на IDF[13].

Противоречивите дефиниции предизвикаха несигурност сред лекарите относно това как да се идентифицират пациенти с метаболитен синдром и несъответствия в данните от епидемиологичните изследвания, в зависимост от това какви критерии се използват[14].

През 2009 г. IDF, AHA, NHLBI, Световната кардиологична федерация (WHF), Международното общество по атеросклероза (IAS) и Международната асоциация за изследване на затлъстяването (IASO) публикуваха съвместно изявление с хармонизирана дефиниция на метаболитния синдром[2,14].

1Инсулинова чувствителност измерена при условия на еугликемия (хиперинсулинемична еугликемична кламп техника – НЕС) – глюкозно усвояване под най-ниския квартил, за фоновата популация, която се изследва.
2През 2003 г. Американската диабетна асоциация (ADA) промени критериите за диагнозата нарушен глюкозен толеранс (IFG) от >110 mg/dl (6.1 mmol/l) на >100 mg/dl (5.6 mmol/l)[12]
3Включва фамилна история за ЗД тип 2, Синдром на поликистозни яйчници, заседнал начин на живот, напреднала възраст, принадлежност към етнически групи, предразположени към развитието на ЗД тип 2.
*Съкращения: BMI: Body Mass Index – индекс на телесна маса (ИТМ); HDL-C: High Density Lipoprotein Cholesterol; НГГ: нарушена гликемия на гладно; НГТ: нарушен глюкозен толеранс; TГ: триглицериди; ЗДТ2: Захарен диабет тип 2; WC: обиколка на талия (cm).

Според това становище, съчетанието от всеки три от следните пет рискови фактора представлява диагноза на метаболитния синдром:

  • Увеличена обиколка на талията (WC) с различни специфични за населението/страната критерии*.
  • Повишени триглицериди (TG) от ≥1.7 mmol/L (150 mg/dL).
  • Намален HDL–холестерол <1.03 mmol/L (40 mg/dL) при мъжете и <1.29 mmol/L (50 mg/dL) при жените.
  • Повишено кръвно налягане със систолично кръвно налягане ≥130 mmHg или диастолично кръвно налягане ≥85 mmHg.
  • Повишена глюкоза на гладно ≥5.6 mmol/L (100 mg/dL), с включване на тези лица, използващи медикаменти за лечение на хипертриглицеридемия, намаляване на HDL, хипертония или хипергликемия.

* Базирано на популационно-специфич­ни или страна/етнически-специфични критерии.
IDF: гранични (cut off) стойности за мъже са ≥94 cm за населението на Европа, Близкия Изток, Субсархска Африка и ≥90 cm за населението на Азия, Централна и Южна Америка.
IDF: cut off стойности за жени ≥80 cm за всички популации.
NHLBI: препоръчва cut off стойности ≥102 cm за мъже (САЩ) и ≥88 cm за жени (САЩ).

През 2010 г. работна група към Българския институт „Метаболитен синдром” (БИМС) изготви национален консенсус за поведение при МС, в който на национално ниво са приети хармонизираните критерии на IDF[15,11]. Въпреки това основен проблем остава приложимостта на дефиницията за МС при различните етнически групи, особено когато се определят т.нар. гранични „cut off“ стойности на затлъстяването[1].

Това произтича от факта, че в последните години беше установено (сега е признато), че някои етнически групи, особено южноазиатските популации, имат по-голям обем висцерална мастна тъкан при една и съща обиколка на талията в сравнение с европейските популации[2,3,14,16]. При тях рискът от развитие на ЗДТ2 е налице при много по-ниски нива на затлъстяване в сравнение с европейците.

Това обяснява и факта, че различните популации, етноси и националности имат различно разпределение на нормите за телесно тегло и обиколка на талията. Като връзката между тези стойности и риска от ЗДТ2 или ССЗ се различава при отделните популации[1].

Дефиниране на затлъстяването при различните популации
Световната здравна организация посочва две гранични стойности на обиколка на талията (WC) при мъжете и жените, като по-ниската ( ≥94 cm при мъжете и ≥80 cm при жените) е свързана с повишен риск от метаболитни усложнения и по-високата (≥102 cm при мъжете и ≥88 cm при жените), която корелира с ИТМ около 30 kg/m2 при мъжете, е свързана с още по-голям риск. По-високите гранични стойности се използват от AHA/NHLBI, Health Canada и Европейските сърдечно-съдова общност (ESC) за идентифициране на висцералното затлъстяване съответно в популациите на САЩ, Канада и Европа[2].

Все още има несигурност относно акуратните гранични (“cut off“) стойности за диагностициране на висцералното затлъстяване при много етнически групи, поради липсата на достатъчно епидемиологични данни за обиколка на талията (WC) и метаболитен риск при много популации[2,5].

В процес на събиране са епидемиологични данни за различни популации, за да се създадат етнически специфични критерии за висцералното затлъстяване[14].

Метаболитен синдром и COVID-19 инфекцията
Коронавирусната пандемия, разпространяваща се с чудовищно бързи темпове, постави огромно „бреме“ над човечеството. В опита за справяне със заболяването, освен неимоверен труд в насока терапия и профилактика, много усилия бяха насочени и в посока разгадаване механизмите допринасящи за лошите/неблагоприятните резултати. На фона на съществуващата пандемия от метаболитен синдром в световен мащаб, бе повдигнат въпросът как двете пандемии влияят една на друга.

Известно е, че до 50% от хората, които са се инфектирали с COVID-19, са имали предшестващи кардио-метаболитни заболявания[17]. Пациентите със съществуващи метаболитни нарушения са изложени на повишен риск от развитие на тежки COVID-19 инфекции, но също така самата инфекция може да влоши тези състояния.

Към днешна дата има десетки публикации и данни, потвърждаващи значимостта на МС и неговите отделни компоненти, за протичането и изхода от заболяването при инфекцията със SARS-CoV-2.

Още повече, МС се очертава като значителен рисков фактор, асоцииран с по-лоши резултати при лицата със съпътстваща COVID-19 инфекция.

Пациентите с МС имат повишена вероятност от хоспитализация (77%), прием в интензивно звено (56%) и смърт (81%). Всеки един от компонентите му е асоцииран с повишен риск за по-тежко протичане, усложнения в хода на инфекцията и неблагоприятен изход[18].

Подлежащите патофизиологични механизми не са напълно изяснени. Критично е взаимодействието между SARS-CoV-2 и рецептора на ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE2), опосредстващо навлизането на вируса в клетката гостоприемник[19]. ACE2 се експресира в панкреаса (екзо- и ендокринната част), съдовите ендотелни и гладкомускулни клетки, мастната тъкан, пневмоцити тип 2, тънкочревен епител и др. Взаимодействието SARS-CoV-2-ACE2 в тези тъкани, заедно с други фактори, управлява спектъра и тежестта на клиничните прояви при пациенти с COVID-19 и метаболитен синдром. Освен това, провъзпалителната среда, наблюдавана при пациентите с метаболитен синдром, може да допринесе за COVID-19 медиираната имунна дисрегулация на гостоприемника, включително субоптимални имунни отговори, хи­пер­възпаление, микроваскуларна дисфункция и тромбоза[20].

Компонентите на метаболитния синдром и COVID-19
Захарен диабет и COVID-19
Диабетът е идентифициран като вторият най-чест коморбидитет сред пациентите с COVID-19, след АХ[21]. Добре известно е, че пациентите със ЗД са по-податливи към вирусни инфекции, включително и към инфектиране със SARS-CoV-2 (OR 1.41; 95%, CI 1.33-1.48)[22-23]. При тях съществува повишена вероятност от хоспитализация, лечение в реанимационно звено и интензивни грижи, както и нужда от механична вентилация (OR 3.03; 95% CI 2.17-4.22; P<0.0001), особено изразена сред непреживелите пациенти[24].

Освен това, през последните 2 години се натрупаха множество доказателства, че диабетът сигнификантно повишава риска от тежък COVID-19, (OR 3.39; 95% CI 2.14-5.37; P<0.0001), усложнения и болнична смъртност (OR 2.44; 95% CI 1.93-3.09; P<0.0001)[25].

Диабетиците са по-склонни да развият усложнения като остър респираторен дистрес синдром (ARDS) (OR 2.55; 95% CI 1.74-3.75; P<0.0001), остро бъбречно увреждане и септичен шок. При тях доказано съществува повишен риск от смърт (~2.0-4.0 пъти), като данните от различните мета-анализи варират[26-28]. Съобщава се също за повишена 28-дневна смъртност от всички причини при пациенти с COVID-19 и съпътстващ ЗД (HR 1.70; 95% CI 1.29-2.24)[27].

Още повече, в последствие се доказа, че хипергликемията модулира този риск и тя също е асоциирана с повишена честота на хоспитализации, усложнения и нужда от механична вентилация. Тя е идентифицирана и като независим рисков фактор за смърт, като този риск нараства успоредно с нивата на гликемията. Пациентите с хипергликемия демонстрират повече рискови фактори, асоциирани с тежко протичаща COVID-19 инфекция, като висок индекс на телесна маса (ИТМ), дислипидемия и хипертония, и по-високи биомаркери за възпаление в сравнение с нормогликемични лица[29]. Нещо повече, хипергликемията при постъпване в болнично заведение, е самостоятелен рисков фактор за тежко протичане на инфекцията с COVID-19 и смъртност. С всеки 1 mmol/l повишение на изходната кръвната глюкоза (при постъпване), този риск се увеличава с 10%. Като най-силните зависимости са наблюдавани при нива на кръвната захар при постъпване >11 mmol/l[30].

Друг важен елемент е гликемичният контрол преди и по време на хоспитализация. Данните сочат, че неконтролираният захарен диабет е независимо свързан с повишен риск от смърт (HR 2.36; 95% CI 2.18-2.56)[31]. Поддържането на добър гликемичен контрол по време на хоспитализация, с неголеми вариации в нивата на гликемия (24-часова гликемична вариабилност 3.9-10.0 mmol/L) също се асоциира с понижен риск от смърт, в сравнение с лицата имащи лош контрол (дневна вариабилност над 10.0 mmol/L)[27].

Сред останалите фактори, поставящи пациентите с известен ЗД, в повишен риск от смърт, е установена значима връзка между мъжкия пол (SRR 1.28 [1.02, 1.61], n=10 проучвания), напреднала възраст (>65 години: SRR 3.49 [1.82, 6.69], n=6 проучвания), предшестващи коморбидности (ССЗ: SRR 1.56 [1.09, 2.24], n=8 проучвания; ХБЗ: SRR 1.93 [1.28, 2.90], n=6; ХОББ: SRR 1.40 [1.21, 1.62], n=5 ), провежданата антидиабетна терапия (инсулинолечение: SRR 1.75 [1.01, 3.03], n=5; метформин: SRR 0.50 [0.28, 0.90], n=4)[30].

Друг интересен факт е, че индивидите с новоизявил се ЗД по време на хоспитализацията имат повишена смъртност (HR: 9.42; 95%CI: 2.18-40.7) в сравнение с тези с хипергликемия (HR:3.29; 95% CI 0.65-16.6) или вече известен ЗД (HR: 4.63; 95% CI 1.02-21.0)[32].

Всички тези данни потвърждават, че ЗД увеличава риска от смърт и усложнения при COVID-19, и поддържането на добър гликемичен контрол е ключово за успешното справяне с инфекцията.

Повишената податливост на усложнения при пациенти с диабет и COVID-19 е комплексна и ненапълно известна, като множество механизми могат да бъдат въвлечени[20]. Съществуват различни хипотези. Някои автори предполагат, че повишено клетъчно свързване и инфектиране със SARS-CoV-2 е възможно, поради засилената експресия на ACE2 рецептора в белите дробове, бъбреците, сърцето, панкреаса и други органи, аналогично на наблюденията при модели на гризачи със ЗД[33-34] В последствие това е доказано и при хора[35].

Друг предложен механизъм е улесненото вирусно навлизане в клетките, медиирано от фурин. Повишени нива на фурин са установени при пациенти със ЗД[36]. Фурин (Furin) е клетъчна протеаза, експресирана повсеместно в апарата на Голджи на всички еукариотни клетки (обичайно в ниски нива) и има подчертана роля в патогенезата на много вируси[37].

При SARS-CoV-2, фурин също осъществява протеолитично разцепване на двата домейна (S1 и S2) на вирусния спайк (S) протеин. Известно е, че S1 домейнът е отговорен за свързването към АСЕ-2 рецептора на таргетната клетка, докато S2 домейнът медиира процеса на мембранно сливане. При SARS-CoV-2 протеолитичното разцепване на границата между S1/S2-домейна води до отворени конформационни промени в S-протеина, което е необходимо за свързването му с рецептора за вирусна инвазия – АСЕ-2[38]. Интересен факт е, че в сравнение с всички известни коронавируси (SARSr-CoVs), SARS-CoV-2 притежава уникално място за разцепване на фурин (Furin Cleavage Site – FCS) локализирано между S1/S2 домейните. Като се предполага, че именно FCS може да е отговорно за значително по-високата трансмисивност на SARS-CoV-2 в сравнение с останалите коронавируси[39-40]. Още повече, има данни, че фурин предварително активирайки шиповия S-протеин, позволява на SARS-CoV-2 да инфектира таргетните клетки, дори и с ниска експресия на TMPRSS2 и/или лизозомни катепсини[41]. За последните е известно, че улесняват вирусната инвазия в клетката[42].

Хроничното състояние на нискостепенно възпаление и повишеното образуване на гликозилирани крайни продукти и оксидативният стрес, също могат да допринесат за повишената чувствителност към вируса, на индивиди с диабет[43].

Една друга хипотеза е свързана с дисрегулацията в имунния отговор и микроваскуларната дисфункция, налични при пациентите със ЗД. При тях са описани промени в хуморалния и клетъчния имунен отговор – инхибирани са хемотаксиса на неутрофилите, фагоцитозата и вътреклетъчното убиване на микробите, преобладават М1-проинфламаторните макрофаги, забавено е активирането на Th1 клетъчно-медиирания и хуморалния (В-лимфоцитния) имунен отговор и често е наблюдаван „късен“ хиперинфламаторен отговор[44]. Тези открития са в съответствие с имунните и цитокиновите промени, наблюдавани при COVID-19, характеризиращи се с по-нисък периферен брой на CD4+ и CD8+ Т-клетки, по-висок дял на провъзпалителни Th17 CD4+ Т-клетки, както и повишени нива на някои цитокини[45-47].

Предполага се, че пациентите със ЗД имат притъпени антивирусни интерферон (IFN)-медиирани отговори и това, в комбинация със забавеното Th1-активиране, може да допринесе за повишения възпалителен отговор. Микроваскуларната ендотелна дисфункция е честа проява при пациенти с метаболитен синдром и ЗД. Хипофибринолизата, повишените нива на инхибитора на плазминогенния активатор-1 (PAI-1) и комплемента и повишената тромбоцитна агрегация благоприятстват образуването на микротромби[20].

В обобщение, доказано е, че пациентите със ЗД имат повишена рецепторна експресия (АСЕ-2) и вирусно навлизане, нарушен имунен отговор, намалена фагоцитна активност, намалено вирусно елиминиране, дисрегулирани възпалителни цитокини и по-висока чувствителност към хиперинфламаторни състояния[48]. Всичко това, обяснява и по-лошите резултати в тази група пациенти.

Последни данни съобщават за повишен риск от възникване на новооткрит Захарен диабет и иницииране на антихипергликемична терапия (HR–1.46; 95% Cl 1.43-1.50/на 1000 ли­ца) една година след прекарана COVID-19 инфекция. Авторите дори установяват корелация с показатели като възраст, пол и ИТМ и социално-икономическите фактори[49].

Затлъстяване и COVID-19
Първите проучвания от Китай и Италия, предоставят оскъдни данни за честотата и връзката между затлъстяването и SARS-CoV-2 инфекцията. В последствие се установява значителна асоциация между наднорменото телесно тегло/затлъстяването и заболяемостта и протичането на COVID-19 инфекцията[20,50].

Немалко притеснения произтичат и от данните за високата и трайно нарастваща честота на затлъстяването сред населението – обхващащо 18.34±9.64% от възрастните лица (>18 г.) в световен мащаб[65], в САЩ – между 36-42% и 10-30% в Европа[21]. С наднормено тегло са 47.31±15.99% от възрастните лица в света[51].

Натрупаните досега данни сочат, че затлъстяването е значим, независим рисков фактор, асоцииран с по-лоша прогноза по отношение инфекцията със SARS-CoV-2.

Както пациентите с наднормено тегло (OR 1.84; 95% CI 1-3.43, P=0.05), така и тези със затлъстяване (OR 3.40; 95% CI 1.40-2.86, P=0.007) имат повишен риск от развитие на тежка пневмония[52].

Освен това, затлъстелите индивиди имат повишен риск от хоспитализация, (aOR 2.2; 95% CI 1.66-1.93)[53], като той значимо се повишава при тези с тежко-степенното затлъстяване (ИТМ>40 kg/m2). (OR 6.2; 95% CI 4.2-9.3)[54]. Повишеният ИТМ>35 kg/m2 е свързан с независим риск от механична вентилация (OR 7.4; 95% CI 1.6-33.1)[55] и прием в реанимационно отделение (OR 3.6; 95%, CI 2.5-5.3; P<0.0001)[56]. Като цяло пациентите със затлъстяване има по-тежко про­тичане и удължен болничен престой, които позитивно корелират с ИТМ (BMI)[57]. И не на последно място, затлъстяването е идентифицирано като независим сигнификантен рисков фактор за смърт с нарастващ градиент на BMI (HR 1.27 при BMI 30-34.9 kg/m2; HR 1.56 при BMI 35-39.9 kg/m2; и HR 2.27 при BMI >40 kg/m2)[58-59].

Всички тези проучвания подчертават значимостта на затлъстяването и в частност BMI при определяне прогнозата от заболяването.

Някои автори твърдят, че пациентите с наднормено тегло и затлъстяване са по-податливи към инфектиране със SARS-CoV-2[50]. Повишената експресия на ACE2 при тях, се счита за възможен подлежащ механизъм.

Предложени са различни хипотези, които да обяснят неблагоприятната прогноза при пациенти със затлъстяване и COVID-19.

Добре известно е, че затлъстяването се определя като хронично нискостепенно възпалително състояние, водещо до промени във вродения и адаптивния имунитет. Пациентите със затлъстяване имат по-висока концентрация на циркулиращи провъзпалителни цитокини като тумор некротичен фактор – алфа (TNF-α), моноцитен хемоатрактантен протеин – 1 (MCP-1) и интерлевкин-6 (IL-6), произвеждани основно от висцералната и подкожната мастна тъкан, което води до дисрегулация на възпалителния отговор[60]. В мастна тъкан, освен адипоцити, се откриват и имунни клетки – основно макрофаги (нормално до 10% от клетъчния състав).

Техният брой сигнификантно се увеличава при затлъстяване (до 40%), като също се наблюдава и т.нар. „фенотипно превключване“ между антиинфламаторните (М2-) и проинфламаторните (М1-) макрофаги, водещо до доминиране на проинфлаторния М1-фенотип, с всички произтичащи от това последици[61]. Наблюдаваните промени в метаболитния профил на Т-клетките при лица със затлъстяване, също могат да нарушат адаптивния имунен отговор[62].

Не на последно място, инсулиновата резистентност (ИР), съпътстваща затлъстяването е една от основните патофизиологични вериги на МС. Тя се характеризира с множество патофизиологични и биохимични промени, включително ендотелна дисфункция и протромботично състояние (повишени нива на инхибитори на фибринолизата, PAI-1 и фактор на Von Willebrand (VWF) и др.)[63]. От друга страна, възпалението, само по себе си, може да промени адипоцитния метаболизъм и секрецията на адипокини, цитокини и свободни мастни киселини (СМК), имащо за резултат задълбочаване на ИР[64].

Съществуващата ендотелна дис­функция, наблюдавана в ранен стадий на атеросклероза при пациенти с метаболитен синдром, може да играе решаваща роля за развитието на тежък COVID-19[50]. Varga и колектив установяват наличието на вирусни елементи в ендотелните клетки и натрупване на възпалителни клетки, с доказателства за ендотелна и възпалителна клетъчна смърт. Те предполагат, че COVID-19 ендотелитът може да обясни системната нарушена микроциркулаторна функция в различни съдови русла и съответните клинични последици при пациентите[65].

По време на инфекция взаимодей­ствието между ендотела, тромбоцитите, клетките на вродения имунитет и коагулационните фактори води до тромботично състояние или процес, наречен „имунна тромбоза”[66]. Това хиперкоагулационно състояние се характеризира с излишно образуване на фибрин, намалена фибринолиза, ендотелна дисфункция и повишена съдова пропускливост[65,67-68] лабораторен израз на което са повишените нива на D-димер, фибрин-деградационни продукти и наличието на обширни микроваскуларни тромби.

Освен това, имайки предвид изначално съществуващите прокоагулантно състояние, ендотелна дисфункция и повишени нива на възпалителни цитокини при обезитет, и повишената честота на протромботични събития при тежък COVID-19, това може да бъде един от медиаторите на по-висока заболеваемост[50].

Пациентите със затлъстяване често имат и компрометирана дихателна функция, характеризираща се с намален обем на белите дробове, намалена сила на диафрагмата, повишено съпротивление на дихателните пътища и нарушен газообмен[69]. Известно е, че мастната тъкан е резервоар за някои вируси, напр. грип тип А и продължителността на отделянето на вируса е по-дълга при затлъстели лица[70-71].

Освен това, експресията на ACE2 в мастната тъкан е по-висока от тази в белодробната тъкан, и е значително повишена при затлъстяване. Този споделен вирусен тропизъм към двете тъкани може да благоприятства продължителното отделяне на SARS-CoV-2 при затлъстели лица[72].

Счита се, че повишения обем висцерална мастна тъкан и променения и секреторен профил имат първостепенна роля, както в патогенезата на МС, така и при развитието на тежък COVID-19. Повишената секреция на провъзпалителните цитокини – като интерлевкини (ILs), TNF-α, ангиотензиноген (AGT), лептин, СМК (FFA) и PAI-1 и намалена секреция на адипонектин, са едни от предполагаемите въвлечени механизми[50].

Мета анализи сочат, че нивата на IL-6 и IL-10 са силни дискриминанти за тежък COVID-19[50]. Още повече, предполага се значителна връзка между нивата на IL-6 и тежко протичащата инфекция, като при починали пациенти са наблюдавани по-високи нива. При пациентите с тежък COVID-19 са установени още значително увеличение на IL-2, IL-4, IL-8, TNF-α и интерферон-гама (INF-γ) в сравнение с нетежката група[73]. По отношение на ангиотензиноген, лептин и адипонектин – не са известни проучвания установяващи значими асоциации между нивата им и тежестта на COVID-19[50].

Артериална хипертония и COVID-19
АХ е докладвана като най-честата коморбидност сред заразените със SARS-CoV-2 лица[21]. Наред със сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ), които заемат трето място по честота[21], се явяват рискови фактори за тежки усложнения и смърт по време на COVID-19 инфекцията. Някои проучвания, дори посочват, че пациентите с АХ са по-податливи към инфектиране със SARS-CoV-2 (OR 2.53; 95% Cl 2.40-2.68)[22].

АХ, сърдечна недостатъчност и аритмия са само някои от заболяванията, които могат да генерират усложнения в хода на инфекция със SARS-CoV-2[20]. Освен утежняващ фактор за развитието и протичане на COVID-19, сърдечно-съдови усложнения могат да бъдат също и резултат от инфекцията[21].

Въпреки, че степента на риска варира в различните проучвания, АХ доказано повишава вероятността от тежко протичане и смърт (1.5-2.5 пъти), като той нараства с възраст­та[74].

Освен това АХ е асоциирана и с повишен риск от прогресия на заболяването, развитие на ARDS и нужда от интензивно лечение[75]. В друго ретроспективно проучване, е установено, че поддържането на високи стойности на средно систолично артериално налягане (САН), както и големите вариации между САН/ДАН (диастолично артериално налягане) по време на хоспитализацията са независимо свързани с повишена болнична смъртност, прием в реанимационно звено и сърдечна недостатъчност. Изхождайки от това, поддържането на стабилно и по-ниско АН е предиктор за по-добра прогноза и се препоръчва[76].

Що се отнася до пациентите със ССЗ, мета-анализи сочат, че те са изложени на приблизително 5-пъти по-висок риск от тежко протичане (OR 4.58; p <0.001) и смърт (OR 4.69; p=0.32)[28]. Като се има предвид, че в момента ССЗ са водеща причина за смърт в световен мащаб, както и че МС е фактор, допринасящ за развитието им, данните са тревожни и донякъде обясняват наблюдаваната висока смъртност в някои страни[21].

Системната хипертония е свързана с активирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS). Съдовите ефекти на Ангиотензин II (Ang II) се медиират от неговите рецептори – Ang II тип 1 (AT1R) и тип 2 (AT2R) рецептор. AT1R медиира вазоконстриктивните, хипертензивни, пролиферативни и възпалителни ефекти на Ang II, докато активирането на AT2R противодейства на тези ефекти. Съотношение на AT1R и AT2R в ендотела определя и крайните съдови ефекти на Ang II[77]. От друга страна, балансът между ACE/ACE2 активността в белите дробове определя и крайния ефект от активирането на РААС[78].

Освен рецептор за вирусна инвазия в клетките, АСЕ-2 физиологично функционира като мембранно-свързана карбоксипептидаза, разположена върху пневмоцити тип 2 на белия дроб (основно), както и в съдовите ендотелни и гладкомускулни клетки в някои органи. АСЕ2 катализира превръщането на Ангиотензин II в Ангиотензин (1-7). Ангиотензин (1-7) медиира антипролиферативните, вазодилататорни и кардиопротективни ефекти, чрез своя Mas-рецептор. Нарушеното равновесие между двата основни пътя на РААС – намалена регулация (down регулация) на пътя ACE2/Ангиотензин (1-7) и повишената (up регулация) на пътя ACE/Ang II може да допринесе за повишения риск от усложнения и смърт[79].

Активирането на РААС и доминирането на АСЕ/Ang II пътя благоприятства провъзпалително и прокоагулантно състояние, което може да предразположи към индуцирана от SARS-CoV-2 мултиорганна недостатъчност. Известно е също, че ACE, Ang II и алдостеронът модулират вродения имунитет[20].

Като друг възможен механизъм за лезиите, се посочва високата концентрация на ACE2 в сърдечната тъкан, което прави сърцето благоприятно място за вирусна колонизация. Като силно активна тъкан, с големи енергийни нужди, хипоксията стимулирана от COVID-19, може да причини увреждане на миокарда, с тежки последици за заразения пациент[80].

Точната роля на РААС в патогенезата на COVID-19 е обект на интензивно изследване и изучаване. Счита се, че тя е един от ключовите пътища, които изискват задълбочени изследвания при пациентите с COVID-19, особено предвид първоначалните противоречиви мнения относно употребата на АСЕ-инхибитори (ACEI) и ангиотензин-рецепторните блокери (ARB)[81]. Понастоящем е доказано и прието, че употребата на АСЕI/ARB не е свързана с повишена смъртност или риск от усложнения, и продължаване на приема им, при конкретните пациенти се препоръчва[82].

Освен това, повишената симпатикова (SNS) и намалената парасимпатикова активност (PNS) при АХ, покачват кръвното налягане и насърчават активирането на вродения имунитет чрез Toll-like рецептори (TLRs), които могат да предизвикат оксидативен стрес и възпаление. Тези събития също могат да стимулират прогресията на заболяването и водят до органно увреждане[83].

Дислипидемия и COVID-19
Дислипидемията, като компонент на МС, също има отношение към протичането и изхода от заболяването. Мета-анализи показват, че тя се асоциира както с тежестта на COVID-19 инфекцията (OR = 1.27; 95% CI 1.11-1.44, P=0.038), така и с два пъти по-висока смъртност (OR=2.13; 95% CI 1.84-2.47, P=0.001), в сравнение с пациентите без дислипидемия[84]. Още повече хиперлипидемията се свързва повишен риск от инфектиране с COVID-19 (OR 1.70; 95% Cl 1.56-1.74)[22] като отделни показатели на липидния профил – липопротеинът с висока плътност (HDL) и аполипопротеин А са свързани с понижен риск от инфекция[85]. При изследване метаболитните ефекти на инфекцията със SARS-CoV-2 са установени повишени нива на всички мастни киселини, с изключение на нонанова киселина[86]. Установено е, че наличието на атерогенна дислипидемия по време на инфекцията е силно и независимо свързана с по-лоша прогноза при COVID-19. Ниските нива на HDL-холестерол и високите концентрации на триглицериди, измерени преди или по време на хоспитализация, са силни предиктори за тежък ход на заболяването[87].

Някои автори дори предлагат използване на съотношението ТГ/HDL-холестерол (Tg/HDL-c ratio) като прогностичен фактор за тежко протичане на инфекцията, нуждата от кислород и механична вентилация. Те установяват, че съотношение Tg/HDL-c ≥7.45 е силен предиктор по отношение нуждата от механична вентилация (OR 11.815, 95% CI 1.832-76.186, p<0.01)[88].

Заключение
От самото началото на коронавирусната пандемия основните усилия бяха насочени към унищожаването на причинителя – SARS-CoV-2, изхождайки от общото схващане, че заболяването е резултат от вирусната инвазия. В последствие фокусът беше изместен върху „обкръжаващата вируса среда“ и се натрупаха много данни, че съпътстващите заболявания и имунния статус на гостоприемника са тясно свързани с протичането и изхода от заболяването, аналогично на други вируси.
Най-честите коморбидности регистрирани при пациентите с доказана коронавирусна инфекция се оказаха АХ, ЗД, ССЗ, всеки от които тясно свързан с Метаболитния синдром.
Установено беше, че метаболитният синдром и неговите компоненти допринасят за по-тежко протичане и по-лоши резултати при пациенти с COVID-19 инфекция. Повишената експресия на ACE2, съществуващата ендотелна дисфункция и прокоагулантното състояние, адипоцитната дисфункция и имунна дисрегулация при метаболитен синдром, могат да играят решаваща роля за развитието на тежък COVID-19. Още повече, натрупани бяха данни, че тази връзка често е двупосочна. Предвид широкото разпространение на метаболитния синдром, съпровождащите го рискове и тревожните данни, е видна необходимостта от ранното идентифициране и лечение на пациентите с метаболитен синдром, за да бъдат избегнати усложненията. 

книгопис:
На разположение в редакцията.